Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 1997.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

 

Substansene i denne gruppen plantevernmidler er organofosfater (benevnes også alkylfosfater, organiske fosformidler, organofosforinsekticider, fosforinsekticider) eller karbamater (karbamatinsekticider).

Gå direkte til:

• Eksponeringsmåter
• Virkningsmåte og toksisitet
• Symptomer og kliniske tegn
• Behandling
• Referanser

Eksponeringsmåter

Substansene absorberes hurtig og nær fullstendig etter peroralt inntak (1,2). Etter inhalasjon er absorpsjonen variabel, avhengig av substans og formulering. Absorpsjonen er størst etter innånding av støv eller aerosoler (1-7). Substansene absorberes perkutant i tildels betydelig grad. Ved sprøyting uten verneutstyr er det vist at inhalasjonseksponeringen er liten sammenlignet med den dermale eksponering. Det er rapportert flere alvorlige forgiftninger og dødsfall etter dermal eksponering for kolinesterasehemmere (1-3,8).

Virkningsmåte og toksisitet

Acetylkolin er transmittorsubstans pre- og postganglionært i det parasympatiske nervesystem, preganglionært i det sympatiske nervesystem, ved den motoriske endeplate i det somatiske nervesystem og i noen synapser i sentralnervesystemet (blant annet i respirasjonssenteret). Synapsene har reseptorer av muskarin- og nikotintype; muskarine postganglionært i det parasympatiske nervesystem, nikotine i alle autonome ganglier, ved den motoriske endeplate og i sentralnervesystemet. Denne inndelingen er viktig for å forstå behandlingsprinsippene. Atropin motvirker bare kolinesterasehemmernes muskarinerge effekter, mens reaktivator (pralidoksim eller obidoksim) vil øke enzymnivået i alle synapser og motvirke både de muskarinerge og nikotinerge effekter.

Kolinesterasehemmere utøver sin virkning ved å binde seg til og intaktivere enzymet acetylkolinesterase. Etter at en impuls er overført til reseptor, skal normalt acetylkolinesterase nedbryte acetylkolin til kolin og eddiksyre. Når acetylkolinesterase er hemmet, vil acetylkolin akkumuleres ved alle kolinerge nerveterminaler og gi kontinuerlig stimulering.

Karbamatenes binding til acetylkolinesterase er labil og reversibel. Hemmingen blir av kort varighet og enzymet reaktiveres.

Organofosfatene binder seg mer stabilt til acetylkolinesterase og den spontane reaktivering skjer langsomt. Samtidig inntrer en endring i det fosforylerte acetylkolinesterasekompleks, en prosess kalt «elding» («aging»), som ytterligere forsinker reaktiveringen. Det kan ta uker før enzymnivået er normalisert. Nyproduksjon av enzym bidrar også til dette (3,8-12).

Flere typer humane kolinesteraser hemmes av kolinesterasehemmere. De viktigste er acetylkolinesterase i nervevev og erytrocytter og pseudokolinesterase i blant annet plasma og lever. De kliniske effekter vil hovedsakelig skyldes hemming av acetylkolinesterase. Noen av organofosfatene vil også hemme enzymet neuropathy target esterase (NTE) (8,9).

Ved akutte eksponeringer vil det være sammenheng mellom symptomenes alvorlighetsgrad og acetylkolinesterasehemmingen:

• Lett forgiftning: 60 % hemming
• Moderat forgiftning: 60-85 % hemming
• Alvorlig forgiftning: 85-100 % hemming

Symptomer og kliniske tegn

Tidsforløp

Etter akutt eksponering vil symptomer komme etter 30 minutter til 10-12 timer, avhengig av mengde, eksponeringsmåte og substans. Vanlig etter en viss eksponering peroralt er at symptomene debuterer etter ½-1 time, når maksimum etter 7-8 timer og kan vare i døgn/uker. For lipidløselige organofosfater kan alvorlige symptomer komme etter 2-3 døgn (7).

Symptombilde (13):

• Muskarinerge effekter
  Spyttflod, tåreflod, svetting, urininkontinens, bronkialsekresjon, bronkialkonstriksjon, kvalme, brekninger, diaré, bradykardi, miose, pankreatitt (14).
• Nikotinerge effekter
  Fascikulasjoner i fine muskler, muskeltretthet, paralyse (inkludert respirasjonsmuskulatur), takykardi, hypertensjon, mydriasis.
• Sentralnervøse effekter
  Uro, angst, forvirring, hodepine, ataksi, Cheyne-Stokes respirasjon, koma, kramper.

Gradering av forgiftninger i relasjon til symptomer:

• Lett forgiftning:
  Hodepine, svimmelhet, slapphet, uro, tremor (spesielt i tunge og øyelokk), miose, synsforstyrrelser.
• Moderat forgiftning:
  Kvalme, spyttflod, brekninger, svetting, langsom puls, muskelrykninger.
• Alvorlig forgifting:
  Diaré, pupiller som ikke reagerer, svær bronkialsekresjon, åndenød, lungeødem, ataksi, kramper, koma, sentralt betinget hemming av respirasjon og sirkulasjon, hjerteblokk.

Preparater som er flytende vil ofte inneholde organisk løsningsmiddel og overflateaktivt stoff i tillegg til aktiv substans. Formuleringsstoffene vil kunne forårsake tidlige brekninger etter inntak av ufortynnet produkt og sentralnervøs påvirkning.

Intermediate Syndrome (intermediærsyndrom/mellomfasesyndrom)

I de senere år er det ved alvorlige organofosfatforgiftninger rapportert en del tilfeller av svakhet/paralyse i respirasjonsmuskulatur og muskler i ekstremiteter og nakke som er oppstått etter den akutte fasen. Paralysen har startet 1-4 dager etter eksponering og vart i opptil 18 døgn. Tilstanden kan skyldes forstyrrelser i neuromuskulær transmisjon (nedregulering av acetylkolinreseptorer) under den langvarige kolinesterasehemming ved alvorlige organofosfatforgiftninger (15-17).

Organophosphorous Induced Delayed Neuropathy (OPIDN)

Dette er en neurodegenerativ seneffekt ved akutt eksponering for noen organofosfater. 1-3 uker etter eksponering oppstår kribling/prikking, svakhet og parestesier i ben og eventuelt armer ved høye doser. Det ses degenerative forandringer i akson og myelin i de sensoriske og motoriske baner i ryggmargen og i store nervefibre i det perifere nervesystem. Tilstanden er relatert til hemming av enzymet neuropathy target esterase (NTE). Ingen av de organofosfater som brukes som plantevernmidler i Norge er rapportert å ha vært årsak til OPIDN hos menneske (8,9).

Behandling (8, 18, 19)

Førstehjelp

• Frisk luft, eventuelt oksygen.
• Ro og hvile.
• Eventuelt kunstig åndedrett med maske med enveisventil. NB! Dersom stoffet er tilført peroralt eller ansiktshuden er eksponert og munn-til-munn-metoden er utført, bør hjelperen observeres på sykehus i ½ døgn. Tørk alltid godt rundt munnen før kunstig åndedrett gis.
• Kontaminerte klær fjernes. Bør pakkes godt inn og senere tilintetgjøres.
• Eksponert hud vaskes godt med såpe og vann.
• Ved sprut i øyne skylles øyne i 10-15 minutter.
• Til sykehus.

Medisinsk behandling

Prinsippene for den medikamentelle behandling av forgiftninger med kolinesterasehemmere er å gi atropin, reaktivator (ved forgiftning med organofosfater) og symptomatisk og understøttende behandling for øvrig.

Atropin

Atropin er et antikolinergikum som virker som antagonist mot de muskarine effekter av acetylkolinesterasehemmere. Gis ved forgiftninger både med karbamater og organofosfater.

• Øyeblikkelig langsom intravenøs injeksjon av atropin. Dosering: Voksne 2 mg, barn 0,05 mg/kg (50 mikrogram/kg). Hvis man ikke får tilstrekkelig effekt kan dosen gjentas etter 5 minutter og siden hvert 10.-15. minutt inntil full atropinisering. Atropin kan ved vanskelig intravenøs tilgang gis subkutant.
• Hyppighet og dose avpasses etter bronkialsekresjonen (lungene skal være «tørre», ingen «ralle/knatrelyder»).
• Det er meget viktig å dosere atropin tilstrekkelig. Høye doser over døgn/uker kan bli nødvendig.
• Atropin må seponeres gradvis, spesielt dersom det er brukt i noen døgn.
• Ved alvorlig forgiftning vil det i mange tilfeller utvikles lungebetennelse. Det vil da være vanskelig å styre atropindoseringen etter bronkialsekresjonen. Pupillstørrelse (miose) og hjertefrekvens (bradykardi) kan være aktuelle parametere. Kliniker med erfaring bør rådspørres i en slik situasjon.

Pass på fri luftvei, kunstig respirasjon og oksygenterapi. Det vil være fare for ventrikkelflimmer hvis atropin gis til pasient som er cyanotisk (20).

Reaktivator (obidoksim eller pralidoksim)

Reaktivator løser den mer stabile bindingen mellom enzym og enzymhemmer. Brukes ved forgiftning med organofosfater. Reaktivatorbehandling igangsettes 5 minutter etter første atropindose. Dersom reaktivatorbehandling ikke kan startes straks bør den igangsettes så snart som mulig, selv om det er gått timer/dager etter eksponeringen. Det er viktig at reaktivator gis i tilstrekkelig dosering.

• Obidoksim (Toxogonin «Merck»): Ved alvorlig forgiftning gi til voksne 250 mg, til barn 4 mg/kg, intravenøst over minst 5 minutter hver 6.-8. time i inntil 1 uke, eventuelt lenger dersom behandlingen har klinisk effekt. Kan eventuelt gis som kontinuerlig intravenøs infusjon 750-1000 mg/døgn etter at en første dose på 250 mg er gitt som angitt ovenfor (dosering til voksne). Leverstatus følges. Det er rapportert leverpåvirkning ved obidoksimterapi over flere døgn (21).
• Pralidoksim (Contrathion «S.E.R.B Lab Pharm») er en alternativ reaktivator. Ved alvorlig forgiftning gi 30 mg/kg intravenøst over minst 4 minutter hver 4. time i inntil 1 uke, eventuelt lenger dersom behandlingen har klinisk effekt. Kan eventuelt gis som kontinuerlig intravenøs infusjon 10-15 gram/døgn etter at første dose på 2 gram er gitt som angitt ovenfor (dosering til voksne). Leverstatus følges. Det er mulig at pralidoksim egner seg bedre til langvarig behandling på grunn av bivirkninger av obidoksim (21,22).

Nytten av reaktivator ved behandling av forgiftning med karbamater ser ut til å være meget liten. Noen mener reaktivator er direkte kontraindisert fordi forgiftningen kan forverres, noe som er vist i forsøk med karbarylforgiftning hos hunder (23). Ved forgiftning med karbaryl bør reaktivator derfor ikke brukes. Ved forgiftning med andre karbamater bør en også først og fremst gi atropin og behandle symptomatisk. Reaktivator kan eventuelt være indisert ved uttalt respirasjonshemming og bør da brukes med forsiktighet.

Øvrig medisinsk behandling

• Ventrikkelskylling med 5 % natriumhydrogen karbonatoppløsning til skyllevannet blir luktfritt (substansene er sterkt illeluktende) og kull.
• Kontaminerte klær fjernes snarest og huden vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning.
• Ved kramper, angst o.l. gis diazepam. De store doser atropin som er nødvendige kan gi uro og hallusinasjoner i tillegg til substansenes sentralnervøse effekter.
• Symptomatisk behandling forøvrig.
• Intermediate Syndrome (kun aktuelt ved organofosfater): I tillegg til atropin og reaktivator behandles symptomatisk og understøttende (respirator).
• Organophoshorous Induced Delayed Neuropathy (OPIDN) (kun aktuelt ved organofosfater): Tilstanden kan ikke behandles.
• Overvåkning: Ved alvorlige forgiftninger med organofosfater vil kolinesterasehemmingen kunne vare i flere uker og det er viktig med overvåkning/observasjon tilstrekkelig lenge.

Antidoter

• Atropin injeksjonsvæske (Atropin «Nycomed Pharma»)
• Obidoksim injeksjonsvæske (Toxogonin «Merck»)
• Pralidoksim injeksjonssubstans (Contrathion «S.E.R.B Lab Pharm») 
• Atropin + obidoksim injeksjonsvæsker (Antidotum Phosphostigmini)

Referanser

1. IPCS, International Programme on Chemical Safety. Environmental Health Criteria 63. Organophosphorous Insecticides: A general Introduction. Geneva: WHO, 1986.
2. IPCS, International Programme on Chemical Safety. Environmental Health Criteria 64. Carbamate Pesticides: A general Introduction. Geneva: WHO, 1986.
3. Hayes WJ, Laws ER. Handbook of Pesticide Toxicology. Vol. 1-3. San Diego: Academic Press, 1991.
4. IPCS, International Programme on Chemical Safety. Environmental Health Criteria 79. Dichlorvos. Geneva: WHO, 1989.
5. IPCS, International Programme on Chemical Safety. Environmental Health Criteria 90. Dimethoate. Geneva: WHO, 1989.
6. IPCS, International Programme on Chemical Safety. Environmental Health Criteria 121. Aldicarb. Geneva: WHO, 1991.
7. IPCS, International Programme on Chemical Safety. Environmental Health Criteria 133. Fenithrotione. Geneva: WHO, 1992.
8. Ballantyne B, Marrs TC. Clinical and Experimental Toxicology of Organophosphates and Carbamates. Oxford: Butterworth - Heinemann, 1992.
9. Klaassen CD, Amdur MO, Doull J. Casarett and Doull`s Toxicology. The Basic Science of Poisons. 5th Edition. New York: McGraw-Hill, 1996.
10. Jeyaratnam J, Maroni M. Organophosphorous compounds. Toxicology 1994; 91: 15-27.
11. Machemer LH, Pickel M. Carbamate insecticides. Toxicology 1994; 91: 29-36.
12. Sultatos LG. Mammalian toxicology of organophosphorous pesticides. J Toxicol Environ Health 1994; 43:271-89.
13. Lie B, Jacobsen D, Strømme JH, Breder O, Rygnestad T, Wickstrøm E. Organofosfatforgiftning. Tidsskr Nor Lægeforen 1990; 110: 3006-8.
14. Hsiao CT, Yang CC, Deng JF, Bullard MJ, Liaw SJ. Acute pancreatitis following organophosphate intoxication. J Toxicol Clin Toxicol 1996; 34: 343-7.
15. Senanayake N, Karalliedde L. Neurotoxic effect of organophosphorous insecticides. An intermediate syndrome. N Engl J Med 1987; 316: 761-3.
16. De Bleecker JL. The intermediate syndrome in organophosphate poisoning: An overview of experimental and clinical observations. J Toxicol Clin Toxicol 1996; 33: 683-6.
17. Sedgwick EM, Senanayake N. Pathophysiology of the intermediate syndrome of organophosphorus poisoning. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 201-2.
18. International Programme for the Promotion of Chemical Safety, WHO, Geneva, Technical University, Munich, University of Munich, FAF Medical Academy, Munich (organizers). Workshop on Organophosphate (OP) Poisoning in Munich 4-5 September 1995. Hum Exp Toxicol 1996; 15: 71-80.
19. Ellenhorn MJ, Schonwald S, Ordog G, Wasserberger J. Ellenhorn`s Medical Toxicology. Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. 2nd Edition. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997.
20. Matthew H, Lawson AAH. Treatment of Common Acute Poisonings. 4th Edition. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1979.
21. de Kort WLAM, Kiestra SH, Sangster B. The use of atropine and oximes in organophosphate intoxications: A modified approach. J Toxicol Clin Toxicol 1988; 26: 199-208.
22. Dawson RM. Review of oximes available for treatment of nerve agent poisoning. J Appl Toxicol 1994; 14: 317-31.
23. Sterri SH, Rognerud B, Fiskum SE, Lyngaas S. Effect of Toxogonin and P2S on the toxicity of carbamates and organophosphorus compounds. Acta Pharmacol Toxicol 1979; 45: 9-15.

Relevante søkeord:
Intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon