Fra Giftinformasjonen. Oppdatert 2009 (utarbeidet 2003).

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Flumazenil (Flumazenil^® og Anexate^® injeksjonsvæske 0,1 mg/ml, ampuller á 5 ml) er en benzodiazepinantagonist som kan brukes for å oppheve uønskede effekter av benzodiazepiner. Flumazenil har også effekt ved forgiftninger med benzodiazepinliknende midler, som for eksempel zopiklon og zolpidem (24).

Forbindelsen bindes spesifikt og reversibelt til de sentrale benzodiazepinreseptorene hvorfra benzodiazepinene forskyves. Det ser ikke ut til at flumazenil har agonistiske effekter som er klinisk relevante. Flumazenil metaboliseres fullstendig i leveren til inaktive metabolitter. Halveringstiden er kort, ca. ½-1 time (1).

Forgiftninger med benzodiazepiner har som regel et mildt forløp som preges av "fredelig koma". Respirasjonsdepresjon og ev. hypotensjon sees av og til, især ved blandingsforgiftninger, for eksempel med etanol, eller ved inntak av de mest potente benzodiazepinene som flunitrazepam (Flunipam^®), triazolam og flurazepam (de to sistnevnte: ingen registrerte legemidler i Norge).

Flumazenil vil sjelden være indisert ved benzodiazepinforgiftning og det skal ikke brukes som et rutinepreparat, men kan forsøkes etter retningslinjer gitt nedenfor (22).

Indikasjoner

• Benzodiazepin-, zopiklon- eller zolpidemforgiftninger med koma og andre alvorlige symptomer som respirasjonsdepresjon/respirasjonsstans der flumazenil gis for å unngå intubering og respiratorbehandling. Hypotensjon og bradykardi er også rapportert ved benzodiazepinforgiftninger, men er ikke vanlig. Kraftige kardiovaskulære effekter kan tyde på at hjertetoksiske stoffer er inntatt, og stor forsiktighet skal da vises ved bruk av flumazenil. Se forsiktighetsregler (2-9,28).
• Flumazenil kan brukes i diagnostisk øyemed, ved mistanke om forgiftning med benzodiazepiner. Forsiktighet må utvises, især hvis man også prøver farmakologisk diagnostikk med naloxon, pga. risiko for abstinensreakjsoner (kramper) (29). Se forsiktighetsregler.
• Forsøksvis ved paradoksale reaksjoner (for eksempel eksitasjon) etter bruk/inntak av benzodiazepiner.

Forsiktighetsregler

• Blandingsforgiftninger/epileptikere: Flumazenil bør ikke gis til personer med lav krampeterskel, enten dette gjelder inntak av stoffer/legemidler som senker krampeterskelen, for eksempel trisykliske antidepressiva, eller epileptikere behandlet med benzodiazepiner.
• Brukere/misbrukere av benzodiazepiner: Det er også fare for å utløse kramper (abstinensreaksjon) dersom flumazenil gis til kroniske brukere og misbrukere av benzodiazepiner (10-12).
• Hjertetoksiske stoffer, for eksempel klorokin og kokain: Benzodiazepiner gir en kardioprotektiv effekt mot en del hjertetoksiske stoffer, blant annet kokain og klorokin. Ved administrasjon av flumazenil vil den kardioprotektive effekten opphøre. I flere tilfeller har dette utløst arytmier, derfor bør ikke flumazenil brukes ved blandingsforgiftninger med klorokin eller kokain (22).
• Pasienter med akutt hodetraume: Flumazenil skal ikke brukes hos pasienter med akutt hodetraume, da dette disponerer for kramper. Flumazenil brukt hos benzodiazepinforgiftede pasienter med hodetraume har gitt økt intrakranielt trykk og redusert cerebral perfusjon (23).
• Baklofen: Det er publisert et tilfelle der administrasjon av flumazenil til en pasient med blandingsforgiftning med benzodiazepiner og baklofen utløste kramper (13).

Dosering

Voksne:

0,2-0,3 mg flumazenil gis intravenøst i løpet av 15 sekunder. Dosen kan gjentas (0,2-0,5 mg) med 1 minutts mellomrom inntil ønsket effekt oppnås. Maksimal dose til voksne er 2-5 mg. Dersom ønsket effekt ikke inntrer etter injeksjon av 2-3 mg, er det overveiende sannsynlig at den akutte forgiftningen ikke domineres av benzodiazepiner. Noen pasienter med delvis effekt etter injeksjon av 2-3 mg kan trenge opptil 5 mg for å oppnå full effekt (12,20,21,25-27).

Barn:

10 µg/kg kroppsvekt (inntil 0,2 mg) flumazenil gis intravenøst i løpet av 15 sekunder. Dosen kan gjentas med 1 minutts mellomrom, 4 ganger. Maksimal dose 50 µg/kg kroppsvekt (inntil 1 mg) (25-27).

En eventuell effekt av flumazenil vil inntre raskt (minutter). Først oppheves respirasjonsdepresjonen, deretter bevisstløshet, muskelrelaksasjon, antikonvulsiv effekt og til slutt anxiolyse.

Resedasjon

På grunn av sin korte halveringstid i forhold til de fleste benzodiazepiner, kan nye injeksjoner bli nødvendig etter 1-4 timer. Samme retningslinjer som ovenfor gjelder. Flumazenil kan gis som kontinuerlig infusjon (0,1-0,5 mg/time, eventuelt opptil 1 mg/time), men Giftinformasjonen har god erfaring med gjentatte injeksjoner.

Injeksjonsvæsken kan blandes med NaCl 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml i forholdet 20-50 ml Anexate^®/Flumazenil^® (4-10 ampuller, 2-5 mg flumazenil) til 500-1000 ml infusjonsvæske.

Bivirkninger

Flumazenil er lite toksisk og doser opptil 100 mg i.v. har vært gitt til friske frivillige uten andre bivirkninger enn lett flushing (1).

Hos pasienter med benzodiazepinforgiftning er det rapportert om lett flushing, uvelhet, brekninger, angst, uro, mild takykardi, agitasjon og kramper ved bruk av flumazenil. En del fenomener antas å være uttrykk for en abstinensreaksjon hos misbrukere av benzodiazepiner. Fare for slike sjeldne abstinensfenomener kan trolig reduseres ved å gi flumazenil langsomt som beskrevet ovenfor.

Eventuelle kramper kan reverseres med diazepam. Kramper kan skyldes at flumazenil opphever den antikonvulsive effekten av benzodiazepinene og kramper derfor fremkalles av andre inntatte agens, for eksempel antidepressiva og teofyllin.

Noen få dødsfall er sett, men det er usikkert om disse skyldes flumazenil, da dette var blandingsforgiftninger (15-18).

Referanser

1. Brogden RN, Goa KL. Flumazenil: A preliminary review of its benzodiazepine antagonist properties, intrinsic activity and therapeutic use. Drugs 1988; 35: 448-67.
2. Geller E, Crome P, Schaller MD, Marchant B, Ectors M, Scollo-Lavizzari G. Risks and benefits of therapy with flumazenil (Anexate^®) in mixed drug intoxication. Eur Neurol
   1991; 31: 241-50.
3. Gueye PN, Hoffman JR, Taboulet P, Vicaut E, Baud FJ. Empiric use of flumazenil in comatose patients: Limited applicability of criteria to define low risk. Annals of Emergency Medicine 1996; 27: 730-5.
4. Chern T, Hu S, Lee C, Deng J. The role of flumazenil in the management of patients with acute alteration of mental status in the emergency department. Human & Experimental Toxicology 1994; 13: 45-50.
5. Prischl F, Donner A, Grimm G, Smetana R, Hruby K. Value of flumazenil in benzodiazepine self-poisoning. Medical Toxicology 1988; 3: 334-9.
6. Höjer J. Flumazenil - värdefullt diagnostikum vid koma men endast på klar indikation. Läkartidningen 1992; 89: 549.
7. FASS 2002. Elanders Tryckeri AB, 2002. Kungsbacka: Linfo. Läkemedelsinformation AB.
8. Felleskatalogen 2001. Oslo; 2001.
9. Norsk legemiddelhåndbok 2001 for helsepersonell. Oslo; 2001.
10. Spivey WH. Flumazenil and seizures: Analysis of 43 cases. Clinical Therapeutics
    1992; 14: 2: 292-305.
11. Marchant B, Wray R, Leach A, Nama M. Flumazenil causing convulsions and ventricular tachycardia. British Medical Journal 1989; 299: 860.
12. Spivey W, Roberts JR, Derlet RW. A clinical trial of escalating doses of flumazenil for reversal of suspected benzodiazepine overdose in the emergency department. Annals of Emergency Medicine 1993; 22, 12: 1813-20.
13. Chern TL, Kwan A. Flumazenil-induced seizure accompanying benzodiazepine and baclofen intoxication. American Journal of Emergency Medicine 1996; 14: 231-2.
14. Höjer J, Baehrendtz S, Magnusson A, Gustafsson LL. A placebo-controlled trial of flumazenil given by continuous infusion in severe benzodiazepine overdosage. Acta Anaesthesiol Scand 1991; 35: 584-90.
15. Katz Y, Boulos M, Singer P, Rosenberg B. Cardiac arrest associated with flumazenil. British Medical Journal 1992; 304: 1415.
16. Birch BRP. Cardiac arrest associated with flumazenil. British Medical Journal
    1992; 305: 180-1.
17. Haverkos GP, DiSalvo RP, Imhoff TE. Fatal seizures after flumazenil administration in a patient with mixed overdose. The Annals of Pharmacotherapy 1994; 28: 1347-8.
18. Burr W, Sandham P, Judd A. Death after flumazenil. British Medical Journal
    1989; 298: 1713.
19. Jacobsen D, Kjeldsen SE, Wickstrøm E. Akutte forgiftninger. Oslo: Universitetsforlaget, 1989.
20. Den svenske giftinformasjonssentralen. Personlig meddelelse. Stockholm, 1996.
21. Leikin JB, Paloucek FP. Poisoning & Toxicology handbook. (2. utgave 1996-97.) Hudson: Lexi-Comp Inc. 1995.
22. Mathieu-Nolf et al. Flumazenil use in an emergency department: A survey. Clin Toxicol. 2001; 39:15-20.
23. Weinbroum A A, et al. A risk-benefit assassment of flumazenil in the management of benzodiazepine overdose: Drug Safety 1997; 17:181-96.
24. Haga C. Forgiftninger med benzodiazepinliknende legemidler: Tidsskr Nor Lægeforen. 2003: 123, 4: 473-4.
25. Felleskatalogen 2008, Preparatomtale Anexate^®.
26. Klasco RK (Ed): DRUGDEX^® System. Thomson Healthcare, Greenwood Village, Colorado (Edition expires 3/2008).
27. Aviram EE et al. Flumazenil use in children. Paediatric and Perinatal Drug Therapy
    2003; 5: 202-9.
28. Seger DL. Flumazenil - treatment or toxin. Clinical Toxicology 2004; 42: 209-16.
29. Heyerdahl F, Bjornas M, Hovda KE, Skog K, Opdahl A, Wium C, Ekeberg O, Jacobsen D. Acute poisonings treated in hospitals in Oslo: A one-year prospective study (II): Clinical outcome. Clinical Toxicology 2008; 46: 42-9

Relevante søkeord:

Benzodiazepinantogonist, flumazenil, V03AB25, V03A B25, Anexate, benzodiazepiner, bensodiazepiner, BZD, benzodiazepinderivater, antidoter, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.