Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2007.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

ACE-hemmere blir brukt i behandlingen av hypertensjon, hjertesvikt og ved diabetisk nefropati. ACE-hemmere finnes både som enkeltpreparater og i kombinasjonspreparater med tiazider (1).

Gå direkte til:

• Virkningsmekanisme
• Kinetikk
• Toksisitet
• Symptomer og kliniske tegn
• Observasjon og behandling
• Referanser

Tabell 1: Virkestoff og preparater registrert på det norske markedet per oktober 2007 (2).

Virkestoff	Preparatnavn	Preparatstyrker	Definert døgndose (DDD)
Enalapril	Renitec®, Enalapril®	2,5mg, 5mg, 10mg og 20mg	10 mg
Kaptopril	Capoten®, Captopril®	12,5mg, 25mg og 50mg	50 mg
Lisinopril	Zestril®, Vivatec®, Lisinopril®	2,5mg, 5mg, 10mg og 20mg	10 mg
Ramipril	Triatec®, Triatec Start®, Ramipril®	1,25mg, 2,5mg, 5mg og 10mg	2,5 mg
Trandolapril	Gopten®	0,5mg og 2mg	2 mg

Virkningsmekanisme

ACE-hemmere hemmer angiotensin-konverterende enzym (ACE) som omdanner angiotensin I til angiotensin II. Hovedeffekten av ACE-hemmere utøves ved en reduksjon av mengden angiotensin II, som blant annet er en potent vasokonstriktor (1).

Redusert nivå av angiotensin II vil også redusere sympatikusaktivitet og frisetting av aldosteron fra binyrene. Sammen bidrar dette til dilatasjon av arterier og vener, økt utskillelse av natrium og vann, og nedsatt utskillelse av kalium og magnesium. Nyregjennomblødningen vil også øke (1).

ACE-hemmere vil også redusere nedbrytningen av bradykinin som katalyseres av samme enzym. Denne økningen i bradykinin, sammen med blant annet økt prostaglandinsyntese, kan også bidra til effektene av ACE-hemmere (1).

Kinetikk

Substansene har ulik kinetikk. De fleste ACE-hemmerne er prodrugs (forstadier) som blir omdannet til aktive forbindelser etter førstepassasjemetabolisme i leveren. Biotilgjengeligheten og halveringstiden varierer for de ulike virkestoffene (1).

Tabell 2: Biotilgjengelighet og halveringstid for ulike ACE-hemmere.

Virkestoff	Biotilgjengelighet	Halveringstid
Enalapril	40 %	11 timer
Kaptopril	60 %	4 timer
Lisinopril	5-45 %	12 timer
Ramipril	40 %	13-17 timer
Trandolapril	7-18 %	16-24 timer

Toksisitet

ACE-hemmere har relativt lav akutt toksistet (4-7). Det er tilnærmet lineær sammenheng mellom dose og blodtrykksreduksjon innenfor det terapeutiske området (8). Denne doserespons-relasjonen er antatt å flate ut slik at doser utover det terapeutiske området ikke forventes å gi ytterligere kraftig blodtrykksreduksjon. Massive overdoser kan likevel gi behandlingstrengende hypotensjon (9-15).

Det er få rapporter om dødsfall som følge av akutt overdosering med ACE-hemmere (16-18).

Toksiske doser

Voksne

Det kliniske erfaringsgrunnlaget er for lite til å kunne angi hvor den toksiske grensen er for inntak hos voksne.

Barn

Inntak av terapeutiske voksendoser til barn vil vanligvis ikke medføre forgiftningsfare (5,19-22). Ved små inntak hos barn (< 2 definerte døgndoser (DDD), se tabell 1) kan derfor observasjon utenfor sykehus vurderes.

Risikogrupper

Alvorlighetsgraden ved overdoser er mer avhengig av pasientens kardiovaskulære status enn av inntatt mengde. Hjertefriske pasienter tolererer større doser enn hjertesyke.

Inntak av første terapeutiske dose kan gi hypotensjon hos disponerte. Dette er særlig uttalt hos pasienter med hyponatremi, aorta- eller mitralstenose (4,13,23-25).

Symptomer og kliniske tegn

Hovedeffekten ved overdosering med ACE-hemmere er hypotensjon som følge av perifer vasodilatasjon. Symptomer inntrer noen timer etter inntaket, og maksimal blodtrykksenkende effekt oppstår vanligvis innen 6 timer etter inntaket (2,15,26).

• Hjerte/kar
  Hypotensjon er kardinalfenomenet ved overdosering. Andre effekter som bradykardi og takykardi er også beskrevet (2-4,7,9,10,12,20-22,25).
• Sentralnervesystemet
  Sentralnervøse effekter (trøtthet, svimmelhet og redusert bevissthet) som følge av hypotensjon forekommer (4,25,27,28).
• Elektrolyttforstyrrelser
  Den vanligste elektrolyttforstyrrelsen er hyperkalemi. Andre forandringer kan være hyponatremi og metabolsk acidose (4,5).
• Nyrer
  Reversibel nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt er beskrevet (31-34).

Observasjon og behandling

Toksisk grense til voksne er ukjent. Grad av observasjon må derfor vurderes i hvert enkelt tilfelle. Hjertesyke pasienter er i en risikogruppe og er spesielt utsatt for å få behandlingskrevende symptomer.

For hjertefriske barn som har inntatt > 2 definerte døgndoser (DDD, se tabell 1) anbefales observasjon på sykehus (5,19-22). For barn som har inntatt mindre mengder kan observasjon utenfor sykehus vurderes. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Observasjon og behandling på sykehus

1. Kull og ventrikkelskylling etter vanlige retningslinjer (35).

2. Observasjon med tanke på (4,14):

• Blodtrykk
• Puls
• Elektrolyttforstyrrelser (s-kalium, s-natrium)
• Nyrefunksjon (s-kreatinin)
• Metabolsk acidose (syre/base-status)

3. Observasjonstid (se også eget avsnitt)

• Minimum 6 timer for asymptomatiske pasienter
• Minimum 24 timer for symptomatiske pasienter

4. Behandling av symptomatiske pasienter (se også eget avsnitt)

• Væske
• Noradrenalin

Observasjonstid

Observasjonstiden vil blant annet være avhengig av pasientens kliniske tilstand og halveringstiden for medikamentet. For pasienter som har hatt behandlingstrengende hypotensjon anbefales observasjon i minst 24 timer etter inntak. Nye hypotensive episoder har oppstått inntil 36 timer etter inntak hos symptomatiske pasienter, så lengre observasjonstid kan være aktuelt (4,26).

For pasienter med lette symptomer kan kortere observasjonstid vurderes, ettersom maksimal blodtrykksenkende effekt vanligvis vil oppstå innen 6 timer etter inntak. For asymptomatiske pasienter anbefales observasjon i minimum 6 timer etter inntak (26,36).

Behandling av symptomatiske pasienter

Til hypotensive pasienter anbefales tilførsel av væske i.v. inntil tilfredsstillende fyllingstrykk i hjertet og et adekvat sentralt venetrykk er etablert (31). I alvorligere tilfeller kan det være aktuelt med administrasjon av vasopressorer (5,11,27,37,38). 

Noradrenalin er førstevalget ved blodtrykksfall og doseres etter pasientens kardiale status. Dosering for noradrenalin er fra 0,05 µgram/kg/min i stigende doser inntil effekt. Maksimaldosen er vanligvis 0,5 µgram/kg/min (38), men må doseres etter klinisk respons. Dersom stor intravenøs væsketilførsel er kontraindisert (for eksempel hos pasienter med hjerte- og/eller nyresvikt), kan det være aktuelt å administrere en vasopressor tidlig (30).

Ved utilstrekkelig behandlingseffekt etter tilførsel av væske i.v. og pressorstoffer kan andre medikamenter være aktuelle (11,25,39,40). Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon. 

Eliminasjonsmetoder

Dialyse av ACE-hemmere anbefales vanligvis ikke (4,5). Blodtrykksfall vil også utgjøre en risikofaktor ved dialysebehandling. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Analyser

Det er ikke beskrevet korrelasjon mellom serumkonsentrasjon og alvorlighetsgrad av overdosering med ACE-hemmere (4). Analyse med hensyn på virkestoff har derfor begrenset nytteverdi.

Labanalyser kan være aktuelt hos symptomatiske pasienter for å avdekke forandringer i elektrolytter (s-kalium, s-natrium, syre/base status) og nyrefunksjon (4,5,37).

Referanser

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2004.
2. Felleskatalogen 2007.
3. The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD Index 2007. http://www.whocc.no/atcddd
4. Lip G, Ferner RE. Poisoning with anti-hypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors. Journal of Human Hypertension 1995; 9:711-5.
5. Caravati E, McMuigan M, Whyte I, Dawson A, Seifert S, Schonwald S, et al. Dart, R, editor. Medical toxicology. 3 ed. Philadelphia, PA:Lippincott Williams and Wilkins; 2004.
6. Haddad LM, Shannon MW, Winchester JF. Clinical Management of Poisoning And Drug Overdose. 3ed. Philadelphia, Saunders; 1998.
7. Johnston GD, Smith AMJ. Management of overdose due to antihypertensive agents. Adverse Drug React. Acute Poisoning Rev. 1990; 9:2:75-89.
8. Lees KR. The dose-response relationship with angiotensin converting enzyme inhibitors: effects on blood pressure and biochemical parameters, J hypertens Suppl. 1992; 10(5): 3-11.
9. Dawson AH, Harvey D, Smith AJ, Taylor M, Whyte IM, Johnson CI, Cubela RB, Roberts MJ. Lisinopril overdose. The Lancet 1990; 335:487-8.
10. Cobaugh DJ, Everson GW, Normann SA, Borys DJ, Lopez GP, Dean BS, Krenzelok EP. Angiotensin converting enzyme inhibitor overdoses: a multicenter study.  Vet Hum Toxicol 1990; 32:352.
11. Jackson T. Enalapril overdose treated with angiotensin infusion. The Lancet 1993; 341:703.
12. Lau CP. Attempted suicide with enalapril. The New England Journal of Medicine 1986; 315:197.
13. Newby D, Lee MR, Gray AJ, Boon NA. Enalapril overdose and the corrective effect of intravenous angiotensin II. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:103-4.
14. Waeber B, Nussberger J, Brunner HR. Self poisoning with enalapril. British Medical Journal 1983; 288:287-8.
15. Christie GA, Lucas C, Bateman DN, Waring WS. Redefining the ACE-inhibitor dose-response relationship: substantial blood pressure lowering after massive doses. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 989-93.
16. Park H, Purnell GV, Mirchandani HG. Suicide by captopril overdose. Clinical Toxicology 1990; 28:379-82.
17. Varughese A, Taylor AA, Nelson EB. Consequences of angiotensin-converting enzyme inhibitor overdose. American Journal of Hypertension 1989; 2:355-7.
18. Flomenbaum N, Goldfrank L, editors. Goldfrank's toxicologic emergencies, 8 ed, New Yourk: McGraw-Hill; 2006.
19. Hogue-Murray K, Horowitz R, Dart RC. Outcome of ACE-inhibitor ingestion in children under the age of six years. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33:509-10.
20. Spiller HA, Udicious TM, Muir S. Angiotensin converting enzyme ingestion in children. J Toxicol Clin Toxicol 1989; 27:345-53.
21. Balit CR, Gilmore S, Isbister GK. Paediatric ingestions of angiotensin converting enzymes inhibitors and angiotens II blockers, abstract, EAPCCT, Praha, 2006.
22. Forrester MB. Pediatric lisinopril ingestions reported to Texas poison control centers. Human & Experimental Toxicology 2007; 26: 83-9.
23. Lechleitner P, Dzien A, Haring C, Glossmann H. Uneventful self poisoning with a very high dose of captopril. Toxicology 1990; 64:325-9.
24. Smith WM, Davies RO, Gabriel MA et al. Tolerance and safety of enalapril. Br J Clin Pharmacol 1984; 18:249-53.
25. Millar JA, Sturani A, Rubin PC, Lawrie C, Reid JL. Attenuation of the antihypertensive effect of captopril by the opioid receptor antagonist naloxone. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 1983; 10:253-9.
26. Lucas C, Christie GA, Waring WS. Rapid onset of haemodynamic effects after angiotensin converting enzyme-inhibitor overdose: implications for initial patient triage. Emergency Medicine Journal 2006; 23: 854-7.
27. Augenstein WL, Kulig KW, Rumack BH. Captopril overdose resulting in hypotension. JAMA 1988; 259:3302-5.
28. Barr CS, Payne R, Newton RW. Profound prolonged hypotension following captopril overdose. Postgrad Med J 1991; 67:953-4.
29. Graham SR, Day RO, Hardy M. Captopril overdose. The Medical Journal of Australia 1989; 151:111.
30. Varon J, Duncan SR. Naloxone reversal of hypotension due to captopril overdose. Annals of Emergency Medicine 1991; 20:1125-7.
31. DiBianco R. Adverse drug reactions with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Medical Toxicology 1986; 1:122-41.
32. Suchard J, Bearie B. Quinapril overdose-induced renal failure. NACCT abstracts 500-1, 2001.
33. Andrivet P, Simonet T, Rieu P, Strilliou P, Canh VD. Adverse effect of lisinopril. The Lancet, 1989; 1: 434-5.
34. Verbeelen DL, De Boel S. Reversible acute on chronic renal failure during captopril treatment. British Medical Journal. 1984; 289: 20-1.
35. Rygnestad T, Nordmo E, Jacobsen D. Ventrikkeltømming og aktivt kull ved akutte forgiftninger. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 17:2010-1.
36. Materson BJ. Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. Comprehensive therapy, 1983; 9(10):14-20.
37. Olson K, Anderson I, Benowitz N, Blanc P, Clark R, Kearney T et al., editors. Poisoning & Drug Overdose. 4 ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill; 2004.
38. Höjer, J. Cirkulationssvikt vid akut förgiftning - nya behandlingsråd. Läkartidningen 2002; 99(4):276-82.
39. Ajayi AA, Campbell BC, Rubin PC, Reid JL. Effect of naloxone on the actions of captopril. Clin Pharmcol Ther 1985; 38:560-5.
40. Trilli L, Johnson KA. Lisinopril overdose and management with intravenous angiotensin II. The Annals of Pharmacotherapy 1994; 28:1165-8.

Relevante søkeord:

ACE-hemmere, ACE hemmere, ACE-inhibitorer, enalapril, C09AA02, C09A A02, Renitec, Enalapril, kaptopril, C09AA01, C09A A01, Capoten, Captopril, lisinopril, C09AA03, C09A A03, Zestril, Vivatec, Lisinopril, ramipril, C09AA05, C09A A05, Triatec, Triatec Start, Ramipril, trandolapril, C09AA10, C09A A10, Gopten, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.