Fra Giftinformasjonen. Sist vurdert 2007 (utarbeidet 2003).

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

For virkestoff og preparater som ikke er inkludert i behandlingsanbefalingen: Kontakt Giftinformasjonen.

Gå direkte til:

• Fenemal (Fenobarbital)
• Fenytoin
• Karbamazepin
• Valprionsyre
• Referanser

Tabell 1: Virkestoff som er omtalt i behandlingsanbefalingen og preparater på det norske markedet i 2007

Virkestoff	Preparat
Fenemal/fenobarbital	Fenemal ® Fenemal NAF ® Fenobarbitalnatrium ®
Fenytoin	Epinat ® Fenytoin NAF ®
Karbamazepin	Karbamazepin ® Tegretol ® Tegretol Retard ® Trimonil Retard ®
Valproinsyre	Deprakine ® Orfiril ® Orfiril long ® Orfiril Retard ®

Antiepileptika er en sammensatt gruppe legemidler. Hovedindikasjonen er forskjellige former for epilepsi, men enkelte antiepileptika brukes også ved for eksempel smertetilstander, abstinenser og bipolare lidelser.

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanismen for de ulike antiepileptika er ikke fullstendig klarlagt. Hovedmekanismene er (1-4):

1. Stimulering av GABA-mediert synaptisk inhibisjon (fenemal), enten ved en aktivering av GABA-reseptorer eller ved en hemming av GABA transferase.
2. Hemming av spenningsavhengige natriumkanaler, som gir en reduksjon av elektrisk eksitabilitet i cellemembranen (fenytoin, karbamazepin, valproinsyre).
3. Hemming av kalsiumkanaler av T-typen i cellemembranen (fenytoin).

Interaksjoner

Kombinasjonsbehandling er vanlig ved epilepsibehandling på grunn av at ulike antiepileptika forsterker effekten av hverandre (farmakodynamisk synergisme). Man bør være oppmerksom på muligheten for blandingsforgiftninger (1).

Farmakokinetiske interaksjoner:

• De fleste antiepileptika (bortsett fra valproinsyre og enkelte nyere antiepileptika) har enzyminduserende egenskaper. I de fleste tilfeller vil dette føre til en økt omdannelse av en rekke andre medikamenter som metaboliseres i leveren. Effekten er av størst klinisk betydning ved behandling med fenytoin, karbamazepin og fenobarbital (5). I enkelte tilfeller ses en selvinduksjon. For eksempel reduseres halveringstiden for karbamazepin ved kronisk behandling i forhold til ved enkeltdosering.
• Fenemal og fenytoin øker vanligvis hverandres metabolisme. I sjeldne tilfeller kan leverens metabolismekapasitet bli mettet, slik at de i stedet reduserer hverandres metabolisme (4).
• Interaksjon med medikamenter som hemmer leverens mikrosomale enzymer (for eksempel cimetidin, erythromycin, isoniazid, ketokonazol, disulfiram) kan øke plasmakonsentrasjonen av karbamazepin, valproinsyre og fenytoin. Slike interaksjoner kan være årsak til forgiftningssymptomer (1).
• Valproinsyre virker dels hemmende på mikrosomale leverenzymer, dels har substansen en kraftig effekt på proteinbindingen av en rekke legemidler (4). Valproinsyre kan øke plasmakonsentrasjonen av fenemal, fenytoin, karbamazepin,  klonazepam, etosuksimid og lamotrigin (3). Omvendt kan fenemal, fenytoin og karbamazepin øke metabolismen av valproinsyre (3).

Fenemal (Fenobarbital)

Fenemal er et barbiturat med lang virketid, som brukes profylaktisk ved ulike epilepsiformer. På grunn av den kraftige sedative og hypnotiske effekten er fenemal i stor grad erstattet av andre antiepileptika, særlig ved behandling av epilepsi hos barn. Imidlertid har fenemal fortsatt en indikasjon ved kombinasjonsterapi ved alvorlige refraktære epilepsiformer.

Kinetikk (6)

• Absorpsjon
  Absorberes nesten fullstendig fra gastrointestinaltraktus. Absorpsjonen er langsom.
• Maksimal serumkonsentrasjon
  Etter ca. 4 timer.
• Distribusjonsvolum
  Ca. 0,5 l/kg. Den relative fettløseligheten er langt lavere for fenemal enn for hurtigvirkende barbiturater, og distribusjon til sentralnervesystemet derfor langsommere.
• Halveringstid
  Ca. 120 timer (2-6 døgn), men kan være forlenget ved toksiske konsentrasjoner.
• Metabolisme og eliminasjon
  Fenemal blir bare i liten grad metabolisert i leveren, til forskjell fra barbiturater med kort virketid. Proteinbindingen er relativt lav (40-60 %), derfor skilles fenemal i stor grad i ut urinen. Urinutskillelsen er pH-avhengig og øker ved alkalinisering av urinen (pH > 8).

Toksisitet (6)

Barn

• Potensielt toksisk: 10 mg/kg.

Voksne

• Toksisk dose er vanligvis rundt 1 gram.
• Potensielt letal dose angis til 5-10 gram.

Fenemal gir toleranseutvikling og stor grad av tilvenning ved lengre tids bruk.

Tabell 2: Serumkonsentrasjonen av fenemal og korrelasjon med alvorlighetsgraden av en forgiftning

Serumkonsentrasjon	Alvorlighetsgrad
65-130 µmol/l	Terapeutisk serumkonsentrasjon
> 200 µmol/l	Lette forgiftningssymptomer
> 400 µmol/l	Moderat forgiftning
> 500 µmol/l	Alvorlig forgiftning

Symptomer/kliniske tegn (4,6)

• Sentralnervesystemet (CNS)
  Symptomer fra CNS dominerer ved forgiftning. Eksitasjonssymptomer (hyperaktivitet, økt irritabilitet) kan forekomme tidlig i forløpet, særlig hos barn. Etter hvert domineres bildet av tiltakende CNS-depresjon. Pasienten er ofte komatøs, særlig ved serumkonsentrasjoner > 500 mikromol/l.
• Respirasjon
  Respirasjonsdepresjon ses ved alvorlige forgiftninger. Bronkopneumoni er ikke uvanlig ved langvarig forgiftning.
• Hjerte og sirkulasjon
  Sirkulasjonssvikt og hypotensjon inntrer ved alvorlig forgiftning. Det kan også oppstå skade på kapillærveggen med tendens til perifere ødemer og lungeødem.
• Hypotermi
  Uttalt hypotermi med kroppstemperatur ned mot 32°C ses ofte ved alvorlig forgiftning.
• Hud
  Bulløst eksantem, særlig på hudområder som har vært utsatt for ytre trykk, er rapportert å opptre i 6 % av alle fenemalforgiftninger. Det dreier seg ikke om trykkskader, men en medikamentspesifikk effekt.
• Mage og tarm
  Motiliteten nedsettes ofte.
• Urinveier
  Av og til ses urinretensjon som nødvendiggjør kateterisering.
• Rabdomyolyse
  Rabdomyolyse med akutt nyresvikt, acidose, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) og sjokk i alvorlige tilfeller.
• Dødeligheten er relativt lav (1-2 %).

Behandling

Kriterier for sykehusinnleggelse:

• Toksisk dose inntatt.
• Serumkonsentrasjoner > 200 µmol/l.
• Symptomer på forgiftning.

Behandling sykehus:

• Ventrikkelskylling utføres etter vanlige retningslinjer.
• Gjentatt kulldosering forkorter halveringstiden og reduserer varigheten av koma (7-10).
• Alkalisk diurese ved intravenøs infusjon av bikarbonat øker urinutskillelsen av fenemal (ved pH > 8,0 i urin). Gjentatt kullbehandling har vist seg mer effektivt enn alkalisk diuresebehandling og dette anbefales nå som standardbehandling (10). Imidlertid er alkalisk diurese fortsatt aktuelt dersom gjentatt kulldosering ikke kan gjennomføres.
• Hemodialyse fjerner fenemal effektivt, og er et viktig alternativ hos dårlige pasienter, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon (11). Hemoperfusjon har vist seg å være noe mer effektivt enn hemodialyse ved fenemalforgiftning (12), men på grunn av praktiske problemer er slik behandling ikke lenger tilgjengelig ved norske sykehus.
• Serumkonsentrasjonen av fenemal bør følges regelmessig.
• Prøvetaking og undersøkelse:
  • Generell overvåkning av elektrolytt- og syre-/basestatus, CK-verdier, nyrefunksjon og urinundersøkelse inkludert pH i urin.
  • Puls, temperatur, blodtrykk og væskebalanse må spesielt registreres regelmessig.
  • Bevissthetsnivået følges nøye.
• Intubering for å beskytte luftveiene, og eventuelt respiratorbehandling, må vurderes ved alvorlig forgiftning.
• Hjerteovervåkning av dårlige pasienter i en intensivavdeling.
• Symptomatisk behandling
  • Blodtrykksfall behandles med intravenøs væsketilførsel, og eventuelt ved å heve fotenden av sengen. Det kan være nødvendig med medikamentell behandling av alvorlig hypotensjon, for eksempel med dopamin.
  • Hypotermi må forebygges og eventuelt behandles.
  • Acidose korrigeres.
  • Pasienter som er langvarig komatøse trenger adekvat sykepleie for å forhindre komplikasjoner som trykkskader og sår.

Fenytoin

Fenytoin er et hydantoinderivat og er registrert som tabletter for profylakse og terapi ved de fleste epilepsiformer.

Kinetikk (2,13,14)

• Absorpsjon
  Absorberes nesten fullstendig fra tynntarmen. Ved overdose er absorbsjonen ofte sterkt forsinket.
• Maksimal plasmakonsentrasjon
  Etter en terapeutisk enkeltdose nås maksimal plasmakonsentrasjon etter 1,5-12 timer.  Maksimal serumkonsentrasjon ved overdosering nås vanligvis etter 24-48 timer, og i enkelte tilfeller etter flere døgn.
• Distribusjonsvolum
  Distribusjonsvolumet er lite (0,5-0,8 l/kg).
• Proteinbinding
  Proteinbindingen er normalt ca 90 %, men lavere ved hypoalbuminemi, hos små barn og eldre, og ved nedsatt nyrefunksjon. Ved overdosering kan den frie fraksjonen øke til 20-30 %.
• Halveringstid
  Gjennomsnittlig 24 timer ved terapeutiske doser, med det er store individuelle forskjeller på grunn av genetiske ulikheter i levermetabolisme. Halveringstiden øker med stigende fenytoinkonsentrasjon til opptil 230 timer. En kan derfor se økende serumkonsentrasjon flere døgn etter inntak av en overdose.
• Metabolisme
  Fenytoin metaboliseres av cytokrom P450-systemet i leveren. Leverens metabolismekapasitet kan bli mettet ved terapeutiske konsentrasjoner, slik at en liten doseøkning kan gi stor økning i serumkonsentrasjonen (metningskinetikk). Eldre og små barn har lavere kapasitet, og metabolismen av fenytoin blir derfor raskere mettet hos disse.
• Interaksjoner
  På grunn av høy proteinbinding og uttalt levermetabolisme har fenytoin en rekke interaksjoner med andre legemidler og med alkohol (se interaksjoner).

Toksisitet

• ≥ 20 mg/kg gir som regel forgiftningssymptomer ved akutt inntak (18).
• Dosering av fenytoin må tilpasses individuelt. Barn vil ofte trenge høyere doser i forhold til kroppsvekten enn voksne. Ved terapi er det ofte nødvendig å titrere seg fram til ønsket effekt med gradvise doseøkninger på 25-50 mg/dag, fordi metabolismen kan mettes i terapeutisk seumkonsentrasjonsområde. Raske doseøkninger eller feildoseringer kan gi forgiftningssymptomer, og forgiftninger ses hyppigst hos brukere (18).

Tabell 3: Sammenheng mellom serumkonsentrasjonen av fenytoin og forgiftningens alvorlighetsgrad (13,14,19)

Serumkonsentrasjon	Alvorlighetsgrad
40-80 µmol/l	Terapeutisk serumkonsentrasjon, men symptomer kan ses ned til 60 µmol/l
80-120 µmol/l	Lette forgiftningssymptomer
120-160 µmol/l	Moderat forgiftning
> 160 µmol/l	Alvorlig forgiftning
> 200 µmol/l	Svært alvorlig forgiftning

Symptomer/kliniske tegn

• Sentralnervesystemet (CNS)
  Symptomer fra cerebellumdominerer: Nystagmus, dysartri, ataksi, tremor og koordinasjonsforstyrrelser. Nystagmus og ataksi er de vanligste symptomene, mens trøtthet og kramper er noe mindre vanlig (18). Fravær av nystagmus taler mot en forgiftning, siden de fleste pasienter med serumkonsentrasjoner over 80 mikromol/l har slike symptomer. Ved høye serumkonsentrasjoner (> 160 µmol/l) ses økende søvnighet med overgang til nedsatt bevissthet. Koma ses sjelden.
• Mage-tarm 
  Kvalme og oppkast er relativt vanlig.
• Hjerte
  Hjertesymptomer, blodtrykksfall og EKG-forandringer er ikke vanlig (18,20).
• Respirasjon
  Respirasjonsproblemer ses sjelden.
• Hyperglykemi er beskrevet i sjeldne tilfeller.
• I de få tilfellene der dødsfall er rapportert har det gjerne vært komplikasjoner i form av kramper og respirasjonsproblemer.
• Kroniske lillehjerneforandringer (cerebellær atrofi) er en fryktet komplikasjon ved langvarig overdosering. Dette ses meget sjelden ved akutt forgiftning (21).

Behandling

Kriterier for sykehusinnlegggelse:

• Barn med inntak > 10 mg/kg
• Voksne med kjent inntak > 20-30 mg/kg
• Pasienter med symptomer utover nystagmus.
• Serumkonsentrasjoner > 120 µmol/l. Pasienten bør observeres på sykehus til serumkonsentrasjonen er falt til < 120 µmol/l (13).

Behandling sykehus:

• Ventrikkeltømming etter vanlige retningslinjer (se eventuelt "Relaterte artikler").
• Gjentatt kulldosering anbefales. Effekten er ikke etterprøvet i større kliniske forsøk, men er dokumentert i enkelte kasuistikker (2,13,22,23) (se eventuelt "Relaterte artikler").
• Eliminasjon: Hemoperfusjon med kullfilter har vist seg effektivt i enkelte tilfeller, men de fleste konkluderer med at behandlingen ikke er effektiv, og den anbefales derfor ikke (2,13,19). Hemodialyse og andre dialyseformer er uten effekt ved fenytoinforgiftning.
• Serumkonsentrasjonen av fenytoin måles daglig ved alle alvorlige forgiftninger
• Intensiv hjerteovervåkning er sjelden nødvendig.
• Symptomatisk behandling og generell væske- og elektrolyttilførsel.
• Eventuelle kramper behandles med diazepam.

Karbamazepin

Karbamazepin mer mye brukt i Norge til profylakse og behandling ved de fleste epilepsiformer, som mono- eller kombinasjonsterapi. Karbamazepin blir også brukt til behandling av trigeminusnevralgi, alkoholabstinens og diabetes insipidus, og som profylakse og terapi ved bipolar affektiv lidelse (manisk depressiv lidelse).

Kinetikk (24)

• Absorpsjon
  Absorberes nesten fullstendig fra gastrointestinaltraktus.
• Distribusjonsvolum
  0,8-1,9 l/kg.
• Proteinbinding
  70-80 %, men lavere ved toksiske konsentrasjoner.
• Maksimal serumkonsentrasjon
  Innen 2 timer (mikstur), 12 timer (tabletter, suppositorier) og 24 timer (depottabletter). Karbamazepin har antikolinerg effekt. Tarmmotiliteten nedsettes ved forgiftning, og dette kan medføre dannelse av bezoarer i tarm med forlenget og eventuelt bifasisk forløp (2,25). Absorpsjonen kan bli så forsinket at serumkonsentrasjonen fortsetter å stige i 2-3 døgn etter inntak.
• Halveringstid
  36 timer ved engangsdosering. Ved langtidsbruk forkortes halveringstiden til 16-24 timer på grunn av autoinduksjon av leverenzymet CYP3A4, som er ansvarlig for metabolismen av karbamazepin. Ved samtidig bruk av andre enzyminduserende antiepileptika kan halveringstiden reduseres til 10-12 timer.
• Metabolisme
  Karbamazepin omdannes i leveren til en farmakologisk aktiv metabolitt, karbamazepin-10,11-epoksid, som har en halveringstid på 10-20 timer. Enzyminduksjon øker konsentrasjonen av denne metabolitten (4).

Toksisitet

Tabell 4: Toksiske doser for karbamazepin (26)

	Mengde	Alvorlighetsgrad
Barn	200-400 mg	Kan gi lett forgiftning
	≥ 1400 mg	Kan gi alvorlig til meget alvorlig forgiftning
Voksne	1,2-2,4 gram	Kan gi lett forgiftning
	3-10 gram	Kan gi middels alvorlig til alvorlig forgiftning
	> 10 gram	Kan gi alvorlig til svært alvorlig forgiftning
	(10-)20-30 gram	Potensielt letal dose

Serumkonsentrasjon

Hos voksne er det sammenheng mellum serumkonsentrasjon av karbamazepin og alvorlighetsgrad av forgiftning.

Tabell 5: Sammenheng mellom serumkonsentrasjon av karbamazepin og forgiftningens alvorlighetsgrad hos voksne (29-32)

Serumkonsentrasjon	Alvorlighetsgrad hos voksne
15-45 µmol/l	Terapeutisk serumkonsentrasjon
50-85 µmol/l	Lette forgiftningssymptomer
> 100 µmol/l	Moderat forgiftning (de fleste ikke-tilvente vil være bevisstløse)
> 170 µmol/l	Alvorlig til svært alvorlig forgiftning

Serumkonsentrasjonen av karbamazepin er en dårligere indikator på forgiftningens alvorlighetsgrad hos barn. Barn kan ha forgiftningssymptomer ved lavere serumkonsentrasjoner enn voksne.

Tabell 6: Sammenheng mellom serumkonsentrasjon av karbamazepin og forgiftningens alvorlighetsgrad hos barn (27,28,33).

Serumkonsentrasjon	Alvorlighetsgrad hos barn
> 117 µmol/l	Har vært assosiert med koma og respirasjonssvikt som nødvendiggjorde mekanisk ventilasjon

 

Symptomer/kliniske tegn (2,24,29,30,34,35)

Lett forgiftning

• Sentralnervesystemet (CNS)
  Søvnighet, svimmelhet, tremor, dysartri, uro, dobbeltsyn, eventuelt nystagmus og ufrivillige bevegelser.
• Kvalme, brekninger og takykardi.

Alvorlig forgiftning

• Sentralnervesystemet (CNS)
  Pasientene er oftest komatøse. Koma kan inntre etter mange timer, og kan komme og gå over flere døgn på grunn av forsinket absorbsjon fra tarmen. Kramper er et alvorlig tegn, men er sjelden dødsårsak hvis det ikke samtidig foreligger respirasjonsdepresjon eller kardiovaskulære symptomer.
• Respirasjon
  Respirasjonsdepresjon er særlig alvorlig, og aspirasjonspneumoni er en fryktet komplikasjon.
• Hjerte og sirkulasjon
  Hypotensjon er vanlig ved alvorlig forgiftninger, og av og til ses også alvorlige kardiovaskulære effekter på grunn av karbamazepins antikolinerge effekter. Sinustakykardi er vanlig, særlig hos barn. QRS-forandringer (lett forlenget QRS- og QT-tid) kan ses både ved kronisk behandling og ved akutt forgiftning, men er sjelden alvorlig. AV-blokk kan opptre. Kardiogent sjokk og hjertestans har forekommet ved alvorlige forgiftninger.
• Væskebalanse og elektrolytter
  Væskeretensjon og hyponatremi sekundært til økt produksjon av antidiuretisk hormon (SIADH-syndrom) er vanligere ved kronisk behandling. En skal være oppmerksom på muligheten for overdosering ved væsketerapi.
• Nyrer
  Urinretensjon kan ses på grunn av den antikolinerge effekten. Nyresvikt er sett sekundært til hypotensjon eller rabdomyolyse.
• Pankreas
  Pankreatitt er beskrevet.
• Lever
  Patologiske leverfunksjonsprøver og hepatitt ses svært sjelden.
• Dødeligheten ved karbamazepinforgiftninger er lav (1-2 %). De vanligste symptomene ved letale forgiftninger er koma med kramper, kardiovaskulære symptomer og respirasjonsdepresjon (29).

Behandling

Behandlingen kompliseres ofte av at pasientene er sterkt urolige, med ukontrollerte og til dels voldsomme bevegelser som gjør ventrikkelskylling og kullbehandling vanskelig. Slike pasienter bør plasseres på flatseng for å hindre skader ved fall.

• Ventrikkelskylling anbefales etter vanlige retningslinjer, hvis dette er praktisk mulig.  Vurder ventrikkeltømming også mange timer etter inntak.
• Gjentatt kulldosering i minst 24 timer etter inntak, hvis indisert.
• Eliminasjon: Hemoperfusjon øker clearence av karbamazepin betraktelig, men det er en betydelig reboundeffekt, og de kliniske resultater er vanligvis ikke bedre enn ved peroral kullbehandling (2,40-42). De fleste er enige om at hemoperfusjon ikke er indisert med mindre det foreligger en alvorlig forgiftning med symptomer på dårlig tarmmotorikk (subileussymptomer). Hemoperfusjon er av praktiske årsaker ikke lenger tilgjengelig ved norske sykehus. Hemodialyse og forsert alkalisk diurese har ingen effekt ved karbamazepinforgiftning.
• Serumkonsentrasjonen av karbamazepin bør måles jevnlig (1-2 ganger i døgnet).
• EKG-overvåkning ved alvorlige forgiftninger.
• Intubering og ventilasjon kan bli nødvendig ved respirasjonsdepresjon. I noen tilfeller må man vurdere intubering før ventrikkelskylling og kullbehandling.
• Symptomatisk behandling og overvåkning for øvrig. Eventuelle kramper behandles med diazepam.

Valproinsyre

Valproinsyre i form av natriumvalproat er et antiepileptikum som benyttes ved generelle epileptiske anfall og ved partielle anfall. Valproinsyre kan også forsøkes til forebygging og behandling av maniske episoder ved bipolare lidelser.

Kinetikk (43)

• Maksimal serumkonsentrasjon
  Depottabletter avgir virkestoff i løpet av 10-12 timer, med maksimal serumkonsentrasjon ved vanlig bruk etter 7-8 timer. Enterotablettene gir maksimal serumkonsentrasjon etter 4-5 timer og mikstur etter 1-4 timer.
• Halveringstid
  Ved vedlikeholdsbehandling 10-15 timer, og ved overdosering inntil 30 timer.
• Eliminasjon
  Valproinsyre og metabolittene utskilles i urinen (43,44).
• Distribusjonsvolum
  0,1-0,5 l/kg.
• Proteinbinding
  Ved terapeutisk konsentrasjon er proteinbindingen ca 90 %, men ved toksiske konsentrasjoner kan den være betydelig lavere. Ved konsentrasjoner over 700 µmol/l er proteinbindingen mettet.

Toksisitet (2,45-48)

Barn

• Inntak av 200 mg/kg har gitt alvorlig forgiftning hos barn.

Voksne

• Inntak av 30-75 gram har gitt moderat til alvorlig forgiftning.

Tabell 7: Sammenheng mellom serumkonsentrasjoner av valproinsyre og forgiftningens alvorlighetsgrad (2,45-48)

Serumskonsentrasjon	Alvorlighetsgrad
300–600 µmol/l	Terapeutisk serumkonsentrasjon
> 700 µmol/l	Lette forgiftningssymptomer kan ses
> 900 µmol/l	Toksisk konsentrasjon
> 3000 µmol/l	Alvorlig forgiftning

Symptomer/kliniske tegn

Lett forgiftning

• Sentralnervesystemet (CNS)
  Søvnighet og uklarheter de første symptomer. Uro er vanlig.
• Mage-tarm
  Oppkast og diaré forekommer.

Alvorlig forgiftning

• Sentralnervesystemet (CNS)
  Koma, kramper og eventuelt hjerneødem, sistnevnte på grunn av valproatindusert karnitinmangel (2,45-50).
• Hjerte og sirkulasjon
  Takykardi og hypotensjon er vanlig ved alvorlig forgiftning. Det er også rapportert forlenget QT-tid og hjertestans (48).
• Elektrolytter
  Hypernatremi og hypokalsemi viktigst. Hypoglykemi er vanlig. Metabolsk acidose kan også oppstå.
• Blod
  Reversibel leukopeni og trombocytopeni er relativt vanlig ved alvorlig forgiftning. Trombocytopenien kan bli meget uttalt og kan gi økt blødningsfare.
• Økning i NH3-verdiene i blod med utvikling av koma og hjerneødem er beskrevet. Årsaken til dette er ikke kjent.
• Pancreas
  Pankreatitt kan ses.
• Lever
  Leverpåvirkning ses, men alvorlig leverpåvirkning er ikke vanlig.
• Det er beskrevet meget få dødsfall etter valproatforgifning. Disse pasientene har oftest hatt respirasjonsproblemer og aspirasjonspneumoni.

Behandling

Kriterier for sykehusinnleggelse:

• Små barn med inntak utover terapeutiske doser bør legges inn på sykehus.

Behandling sykehus:

• Ventrikkelskylling og medisinsk kull etter vanlige retningslinjer (2,48). Effekten av kullbehandling er ikke evaluert, og det gis ikke gjentatt kulldosering.
• Eliminasjon: Effekten av hemodialyse og hemoperfusjon har vært mye diskutert (48,54-58). Det finnes ingen kontrollerte studier som har vist effekt av hemodialyse eller hemoperfusjon ved denne type forgiftning og slik behandling anbefales derfor foreløpig ikke (2). Forsert diuresebehandling har ingen effekt (2).
• Serumkonsentrasjonen av valproat følges opp med jevnlige målinger.
• Prøvetaking og undersøkelse: Leverfunksjonsprøver. Blodtrykk, puls, væske- og elektrolyttstatus kontrolleres. Kreatinin og eventuelt NH3-konsentrasjon i serum kontrolleres.
• EKG-overvåkning av dårlige pasienter.
• Nevrologisk kontroll, eventuelt med computertomografi (CT) og andre hjerneundersøkelser, av dårlige pasienter.
• Symptomatisk behandling
  • Hypotensjon behandles med volumterapi, og eventuelt med pressorstoffer.
  • Hjerneødem: Symptomer behandles etter gjeldende retningslinjer (45,53).
  • Respirasjonsproblemer kan nødvendiggjøre respiratorbehandling.

Referanser

1. Berry DJ, Wiseman HM, Volans GN. A survey of non-barbiturate anticonvulsant drug overdose reported to the poisons information service (UK). Human Toxicol 1983;2:357-60
2. Jones AL, Proudfoot AT. Features and management of poisoning with modern drugs used to treat epilepsy. QJMed 1998;91:325-32
3. Nakken KO, Johannessen SL, Rytter E. Bivirkninger av nyere antiepileptika. Tidsskr Nor Lægeforen 2000;120:3163-5
4. Troupin AS. Dose-related adverse effects of anticonvulsants. Drug Safety 1996;14:299-328
5. Brodtkorp E, Spigset O. Interaksjoner med antiepileptika. Tidsskr Nor Lægeforen 2002;20:2002-4
6. Lindberg MC, Cunningham A, Lindberg NH. Acute phenobarbital intoxication. Review. South Med J 1992;85:803-7
7. Berg MJ, Berlinger WG, Goldberg MJ, Spector R, Johnsen GF. Acceleration of body clearance of phenobarbital by oral activated charcoal. N Engl J Med 1982;307:642-4
8. Frenia ML, Schauben JL, Wears RL, Karlix JL, Tucker CA, Kunisaki TA. Multiple dose activated charcoal compared to urinary alkalinization for the enhancement of phenobarbital elimination. Clin Toxicol 1996;34:169-75
9. Goldberg MJ, Berlinger WG. Treatment of phenobarbital overdose with activated charcoal. JAMA 1982;247: 2400-1
10. Pond SM, Olson KR, Osterloh JD, Tong TG. Randomized study of the treatment of phenobarbital overdose with repeated doses of activated charcoal. JAMA 1984;251:3104-8
11. Palmer BF. Effectiveness of hemodialysis in the extracorporeal therapy of phenobarbital overdose. Am J Kidney Dis 2000;36:640-3.
12. Jacobsen D, Wiik-Larsen E, Enger E, Lunde PKM. Pharmacokinetic evaluation of haemoperfusion in phenobarbital poisoning. Eur J Clin Pharmacol 1984;26:109-12
13. Larsen JR, Scott Larsen L. Clinical features and management of poisoning due to phenytoin. Mol Toxicol Adverse Drug Exp 1989;4:229-245
14. Pitner JK, Long LD, Meyer RP, Pennypacker LC. Phenytoin toxicity in an older patient with slow metabolism and atypical presentation. Pharmacotherapy 1998;18:218-25
15. Brandolese R, Scordo MG, Spina E, Gusella M. Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3. Clin Pharmacol Ther 2001;70:391-4
16. Chua HC, Venketasubramanian N, Tija H, Chan SP. Elimination of phenytoin in toxic overdose. Clin Neurol Neurosurg 2000;102:6-8
17. Jacobsen D, Alvik A, Bredesen JE, Brown RD. Pharmacokinetics of phenytoin in acute adult and child intoxication. Clin Toxicol 1986-87;24:519-31
18. Murphy JM, Motiowala R, Devinsky O. Phenytoin intoxication. Southern Med J 1991;84:1199-1204
19. Kawasaki C, Nishi R, Uekihara S, Hayano S, Otagiri M. Charcoal hemoperfusion in the treatment of phenytoin overdose. Am J Kidney Dis 2000;35:323-6
20. Wyte CD, Berk WA. Severe oral phenytoin overdodse does not cause cardiovascular morbidity. Ann Emerg Med 1991;20:508-12
21. Luef G, Chemelli A, Birbamer G, Aichner F, Bauer G. Phenytoin overdosage and cerebellar atrophy in epileptic patients: Clinical and MRI findings. Eur Neurol 1994;3(suppl 1):79-81
22. Weidle PJ, Skiest DJ, Forrest A. Multiple-dose activated charcoal as adjunct therapy after chronic phenytoin intocixation. Clin Pharm 1991;10:711-4
23. Rowden AM, Spoor JE, Bertino JS. The effect of activated charcoal on pheynotin pharmacokinetics. Ann Emerg Med 1990;19:1144-47
24. Durelli L, Massazza U, Cavallo R. Carbamazepine toxcicity and poisoning. Incidence, clinical features and management. Med Toxicol Adv Drug Exp 1989;4:95-107
25. de Zeeuw RA, Westenberg HGM, van der Kleijn E, Gimbrère JSF. An unusual case of carbamazepine poisoning with a near fatal relapse after two days. Clin Toxicol 1979;14:263-9
26. FASS 2002. LINFO Läkemedelsinformation AB, Elanders, Kungsbacka 2002
27. Spiller HA, Krenzelok EP, Cookson E. Carbamazepine overdose: a prospective study of serum levels and toxicity. Clin Toxicol 1990;28:445-58
28. Lifshitz M, Gavrilov V, Sofer S. Signs and symptoms of carbamazepine overdose in young children. Ped Emerg care 2000;16:26-7
29. Schmidt S, Schmidt-Buhl M. Signs and symptoms of carbamazepine overdose. J Neurol 1995;242:169-73
30. Seymour JF. Carbamazepine overdose. Features of 33 cases. Drug Safety 1993;8:81-8
31. Krarup G,Mogensen AM. Karbamazepinforgiftning. Ugeskr Læg 1981;143:603-6
32. Hojer J, Malmlund H-O, Berg A. Clinical features in 28 consecutive cases of laboratory confirmed poisoning with carbamazepine alone. Clin Toxicol 1993;31:449-58
33. Stremski ES, Brady WS, Prasad K, Hennes HA. Pediatric carbamazepine intoxication. Ann Emerg Med 1995;25:624-30
34. Apfelbaum JD, Caravati EM, Kerns WP, Bossart PJ, Larsen G. Cardiovascular effects of carbamazepine toxicity. Ann Emerg Med 1995;25:631-35
35. Faisy C, Guerot E, Diehl J-L, Rezgui N, Labrousse J. Carbamazepine associated left ventricular dysfunction. Clin Toxicol 2000;39:339-42
36. Boldy DAR, Heath A, Ruddock S, Vala JA, Prescott LF. Activated charcoal for carbamazepine poisoning. Lancet 1987;1:1027
37. Montoya-Cabrera MA, Sauceda-Garcia JM, Escalante-Galindo P, Flores-Alvares E, Ruiz-Gomez A. Carbamazepine poisoning in adolescent suicide attempters. Effectiveness of multiple dose activated charcoal in enhancing carbamazepine elimination. Arch Med Res 1996;27:485-9
38. Neuvonen PJ, Elonen E. Effect of charcoal on absorption and elimination of phenobarbitone, carbamazepine and phenybutazone in man. Eur J Clin Pharmacol 1980;17:51-7
39. Vale JA, Krenzelok EP, Bareceloux GD. Position statement and practical guidelines on the use of multi-dose activated charcoal in the treatment of acute poisoning. Clin Toxicol 1999;37:731-51
40. Desphande G, Meert K, Valentini RP. Repeat chrcoal hemoperfusion treatments in life threatening carbamazepine overdose Ped Nephrol 1999;13:775-7
41. Leslie PJ, Heywworth R, Prescott LF. Cardiac complications of carbamazepine intoxication:treatment by hemoperfusion. BMJ 1983;286:1018
42. Groot G, Heijst ANP, Maes RAA. Charcoal hemoperfusion in the treatment of two cases of acute carbamazeine poisoning. Clin Toxicol 1984;22:349-62
43. Browne TR. Valproic acid. N Engl J Med 1980;302:661-6
44. Dupuis RE, Lichtman SN, Pollack GM. Acute valproic acid overdose. Clincal course and pharmacokinetic disposition of valproic acid and metabolites. Drug Safety 1990;5:65-71
45. Andersen GO, Ritland S. Life threatening intoxication with sodium valproate. Clin Toxicol 1995;3:279-284
46. Beauchamp J, Olson K. Valproic acid overdoses: A retrospective study comparing serum drug levels and the incidence of adverse outcomes. Clin Toxicol 1999;37:637-8
47. Garnier R, Boudignat O, Fournier PE. Valproate poisoning. Lancet 1982;2:97
48. Spiller HA, Krenzelok EP, Klein-Schwartz , Winter ML, Weber JA, Sollee DR, Bangh SA. Multicenter case series of valproic acid ingestion:serum concentrations and toxicity. Clin Toxicol 2000;38:755-60
49. Ishikura H, Matsuo N, Matsubara M, Ishihara T, Takeyama N, Tanaka T. Valproic acid overdose and L-carnithine therapy. J Analyt Toxicol 1996;20:55-8
50. Triggs WJ, Gilmore RL, Millington DS, Cibula J, Bunch TS, Harman E. Valproate-associated carnithine deficiency and malignant cerebral edema in the absence og hepatic failure. Int J Clin Pharmacol Ther 1997;35:353-6
51. Duarte J, Coria F, Fernandez E, Claveria LE. Valproate induced coma: Case report and literature review. Ann Pharmacother 1993;27:582-3
52. Wen-Ling L, Yangh Chen-Chang & You, Chen Y-F, Lin H-D, Wang P-H. A case of severe hyperammonemia and unconsciouness following sodium valproate intoxication. Vet Hum Toxicol 1998;40:346-8
53. Hintze G, Klein HH, Prange H, Kreuzer H. A case of valproate intoxication with excessice brain edama Klin Wochenschr 1987;65:424-7
54. Johnson LZ, Martinez I, Fernandez MC, Davis CP, Kasinath BS. Successful treatmert of vallproic acid overdose with hemodialysis. Am J Kidney Dis 1999;33:786-9
55. Kane SL, Constantiner M, Staubus AE, Meiniecke CD, Sedor JR. High flux hemodialysis without hemoperfusion is effective in acute valproate overdose. Ann Pharmacother 2000;34:1146-51
56. Graudis A, Aaron CK. Delayed peak serum valproic acid in massive Divalproex overdose - treatment with charcoal hemoperfusion. Clin Toxicol 1996;34:335-41
57. Fernadez MC et al. Hemodialysis and hemoperfusion for treatment of valproic acid and gabapentin poisoning. Vet Hum Toxicol 1996;38:438-42
58. Franssen EJF et al. Valproic acid toxocinetics:Serial hemodialysis and hemoperfusion. Therap Drug Monit 1999;21:289-92

Relevante søkeord:

Antiepileptika, epilepsimidler, epilepsimedikamenter, fenemal, fenobarbital, N03AA02, N03A A02, Fenemal, Fenemal NAF, Fenobarbitalnatrium, fenytoin, N03AA02, N03A A02, Epinat, Fenytoin NAF, karbamazepin, N03AF01, N03A F01, Karbamazepin, Tegretol, Tegretol Retard, Trimonil Retard, valproinsyre, N03AG01, N03A G01, Deprakine, Orfiril, Orfiril long, Orfiril Retard, Valproat, natriumvalproat, barbiturater, hydantoinderivater, benzodiazepinderivater, fettsyrederivater, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.