Frå Giftinformasjonen. Sist vurdert 2007 (utarbeidd 2004).

Anbefalinga beskriv kun hovudtrekk ved forgifting og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) om du treng meir informasjon eller diskusjon.

Metotreksat (MTX) vert brukt mot psoriasis, reumatoid artritt og ei rekkje ulike krefttypar. Stoffet tilhøyrer gruppa av cytostatika som vert kalla antimetabolittar. MTX vert ofte dosert ut frå hudoverflate i m², berekna ut frå av vekt og høgde til pasienten. I snitt har menn rundt 2 m² hudoverflate, kvinner omlag 1,7 m² og born (i 2-årsalderen) 0,35 m². Høgdoseterapi vert definert som dosar frå 1000 mg/m²/døgn gjeven som infusjon. Slik behandling forutset tilføring av antidot (kalsiumfolinat) innan 6-48 timar. Lavdoseterapi vert definert som 30-50 mg/m²/veke i.v./i.m. eller 7,5-20 mg/veke peroralt. Per august 2007 finn ein MTX som infusjons- og injeksjonsvæsker, infusjonskonsentrat og tablettar à 2,5 mg (preparatnavn Methotrexate®, Emthexat® og Metoject®).

Gå direkte til:

• Nomenklatur
• Virkemekanisme
• Kinetikk
• Toksiske dosar
• Symptom og kliniske teikn
• Behandling
• Interaksjonar
• Referansar

Nomenklatur

Det har vore forvirring rundt namna folsyre, folinsyre og folininsyre. Folsyre og folinsyre var tidlegare likestilte norske namn på acidum folicum. Norsk Legemiddelstandard bruker no utelukkande nemninga folsyre om dette stoffet. Folininsyre er det same som folinsyre. Kjemisk namn på folininsyre er 5-formyltetrahydrofolat, acidum folinicum eller folinic acid (1,2).

Tabell 1: Nomenklaturoversikt

Norsk namn på syre	Norsk namn på salt	Engelsk namn på syre	Molekylformel
Folsyre	Folat	Folic acid	C19H19N7O6
Folininsyre (eller folinsyre)	Folinat	Folinic acid	C20H23N7O7 5-formyltetrahydrofolat

Virkemekanisme

MTX er ein analog til det intracellulære koenzymet folsyre og ein kompetitiv reversibel hemmar av enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR). Dette enzymet omdanner folsyre til tetrahydrofolat (FH₄) som er naudsynt for DNA-syntese og celledeling (sjå figur 1). DHFR bind MTX om lag 100 gonger betre enn det bind dihydrofolat (FH₂) (3). Folatar er essensielle for DNA-syntesen ved at dei er kofaktorar i syntesa av purin- og pyrimidinbasar. Dei er og naudsynte for reaksjonar involvert i aminosyremetabolismen. For at folata skal vera aktive, må dei bli omdanna av DHFR til FH₄. Ved hemming av DHFR vert regenerering av folat blokkert, nukleinsyresyntesen vert forstyrra, og cella sin syntese og reparasjon av DNA vert hemma. I prinsippet vil dette skje i alle humane celler, men vev med rask celleproliferasjon som kreftceller, slimhinner, beinmarg, hudepitel og fosterceller er mest følsomme.

Figur 1: Skjematisk oversikt over virkemekanismen til folsyre og MTX.

Kinetikk

• Absorpsjon
  Absorpsjonen av MTX vert avgrensa av ein metta intestinal mekanisme. Ved lave doser (mindre enn 30 mg/m²) vert 80-100 % av stoffet absorbert, medan berre 10-20 % vert teken opp ved doser over 80 mg/m² (4). MTX vert aktivt tatt opp i celler via det same transportsystemet som for folatar (4).
• Distribusjon
  MTX er omlag 50-60 % proteinbunde og har eit distribusjonsvolum på 0,6-0,9 l/kg. Stoffet passerer blodhjernebarrieren dårleg, men diffunderer lett ut i anna vev. Ein kan finna høge konsentrasjonar av stoffet i lever og nyrer (4,5).
• Metabolisme
  Ved høg dose vert ein del av stoffet metabolisert (av lever og tarmbakterier) til 7-hydroksy-metotreksat (7-OH-MTX). Denne metabolitten er ein klinisk usignifikant hemmar av DHFR (200 gonger mindre aktiv enn MTX) (6,7). Intracellulær MTX vert metabolisert til polyglutamater (8). Polyglutamatane vert akkumulert i vev og dissosierer langsamt frå DHFR. Dette kan forklare noko av toksisiteten til lækjemiddelet (6,9).
• Eliminasjon
  Rundt 60-90 % av ein MTX-dose vert utskilt uforandra gjennom nyrene innan 48 timar (4,6). Ved høgdosebehandling vert 7-30 % utskilt som 7-OH-MTX i urinen (5). Om lag 1-2 % vert utskilt i fæces og 5 % i gallen. MTX gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon (9). Renal ekskresjon av MTX skjer ved glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Dette kan bli påverka av ei rekkje svake organiske syrer (sjå avsnitt om interaksjonar) som vil konkurrere om tubulær sekresjon, og resultere i forsinka clearance av MTX (10).

Etter intravenøs injeksjon er distribusjonen av MTX frå plasma trefasisk (4,5,11):
T½-alfa (distribusjon til vev): 0,75 timar
T½-beta (renal clearance): 2-3 timar
T½-gamma (enterohepatisk sirkulasjon): 10 timar

Ved nyresvikt kan halveringstida bli opp til 45 timar (4).

Toksiske dosar

Born 1-4 år

• Inntak av < 1 tablett (< 2,5 mg): Ingen behandling, eventuelt kol.
• Inntak av 1-3 tablettar (2,5-7,5 mg): Gje kol, observasjon heime.
• Inntak over 3 tablettar (> 7,5 mg): Til sjukehus; ventrikkeltømming, kol og behandling med antidot.

Vaksne:

• Behandling med antidot ved inntak over 100 mg po./i.v.

Serumkonsentrasjonar

Serumkonsentrasjonar over 0,01 µmol/l kan vere toksiske (4).

Symptom og kliniske teikn

Symptom kan inntre ved lave dosar. Effekt på nyrene kan inntre tidleg og ytterlegare forverre situasjonen. Øvrige symptom kjem ofte seint, etter 5-9 døger, når ”gamle” celler vert erstatta av nye.

• CNS
  Hovudverk, forvirring, depresjon, encefalopati, epileptiske anfall og unormale refleksar. CNS-symptom førekjem oftast ved intratekal administrering og sjeldan ved parenteral eller peroral administrering (i så fall ved svært høge dosar) (12).
• Gastrointestinal
  Kvalme, brekningar (somme gonger blodig oppkast), lokale slimhinneskader, magesmerter, diaré, melena og betennelser i slimhinner i munn og øsofagus (4).
• Blod 
  Cellene i beinmargen deler seg raskt og er difor følsomme for MTX-toksisitet. Påverknad etter 5-9 døger med myelosuppresjon, leukopeni, nøytropeni, anemi, trombocytopeni og pancytopeni. Sepsis kan førekoma (4).
• Hud
  Dermatitt, kløe og erytem. MTX i kombinasjon med sollys kan gje fototoksisitet (13).
• Lever
  Reversibel auke i leverenzymer (ASAT, ALAT) og hyperbilirubinemi er rapportert (4).
• Lunger
  Lungeinfiltrater, også kalt ”MTX-lunge” eller ”MTX-pneumoni”, er vanlegast ved kronisk bruk. Symptoma inkluderer blant anna tørrhoste, dyspné, takypné og cyanose. Røyking og preeksisterande lungesjukdom aukar risikoen (4,20).
• Nyrer
  Nyresvikt med symptom som kreatininstigning, oliguri og anuri kjem tidleg i forløpet og kan forverre toksisiteten. MTX og 7-OH-MTX kan ved høge dosar akkumulerast og felle ut i nyretubuli. Dette kan gje ein reversibel akutt tubulær nekrose. MTX er berre 1/10 så løyseleg ved pH 5,5 som ved pH 7,5. Akutt nyresvikt er vanlegast hjå pasientar som er utilstrekkeleg hydrert eller ikkje alkalinisert (4).
• Sirkulasjon
  Hypovolemi med blodtrykksfall og sjokk som følge av væsketap, blødningar eller infeksjonar
• Væske og elektrolyttar, syre-/basebalansen
  Eventuelle endringar sekundært til påverka nyrefunksjon, væsketap og liknande.

Døme på lett til moderat forgifting

Ein auke i leverenzymverdiar etter 1-3 døger som vanlegvis spontant går tilbake. Påverknad av slimhinner og blodbilete kan merkast etter 5-9 døger. Auka infeksjonsfare.

Døme på alvorleg forgifting

Oliguri, feber, uttalte slimhinneskader, massiv hemorragisk enteritt, nyreskade, sjokk, hudinfeksjonar og pancytopeni. Seine infeksjonar førekjem.

Risikofaktorar (4,5)

• Nedsett nyrefunksjon
• Leversvikt
• ”Tredjeromskompartment” (til dømes væske i bukhinna og pleuraeksudat)
• Bruk av andre lækjemedel (sjå avsnitt om interaksjonar)
• Eldre personar
• Folatmangel
• Infeksjon

Behandling

Generell

• Ventrikkeltømming og tilføring av kol etter vanlege retningslinjer (sjå eventuelt "Relaterte artikler").
• Ved inntak av potensielt toksiske doser kan ein forsøke med gjenteke dosering av kol dersom pasienten har normal tarmfunksjon. Dette har vist seg å senke halveringstida til MTX betrakteleg ved at enterohepatisk sirkulasjon vert broten (4) (NB! Dette gjeld også ved parenteral overdosering). Til vaksne kan ein gje 25 gram og til born 5-10 gram (eventuelt så mykje kol som det er mogleg å få i bornet) kvar 4.-6. time i 2-3 dagar.
• Rikeleg med væsketilføring for å hindre nyresvikt (urinflow: 1-3 ml/kg/time) (4).
• Alkalinisering av urin med natriumbikarbonat til pH er 7-8. Dette aukar elimineringa og hindrar utfelling av MTX og metabolitt i nyrene (4,11).
• Overvaking av pasienten sin allmentilstand. Det er ofte ei latenstid på 5-9 døger før alvorlege symptom oppstår. Immunosuppressiv effekt kan auke risikoen for seine infeksjonar.
• Antidot er folininsyre (sjå avsnitt under).
• Hemodialyse fjerner lite MTX til tross for at eigenskapane indikerer god effekt (lite distribusjonsvolum, låg proteinbinding) og vert difor ikkje anbefalt (4,14). Hemoperfusjon har vist betre effekt enn hemodialyse (4), men dette vert i praksis ikkje utført i Norge.

Antidotbehandling

• Ved inntak av potensielt toksiske dosar: Gje antidoten folininsyre i form av kalsiumfolinat (for eksempel Kalsiumfolinat® eller Rescuvolin®) eller kalsiumlevofolinat (Isovorin®) så snart som mogleg, ideelt innan 1 time etter inntak (vent ikkje på svar på konsentrasjonsmålingar).
  NB! Folsyre er ikkje effektiv som antidot!
• Dosering av folininsyre (doseringa er for i.v. behandling):
  Vaksne: 200 mg 4 gonger dagleg i 3 dagar, deretter 50 mg 4 gonger dagleg i 4 dagar. Tilsaman skal behandling med antidot pågå i minst 1 veke (antidot må ikkje verta gjeven peroralt så lenge det vert gjeven kol i gjentekne dosar).
  Born: Minimum 15 mg 4 gonger dagleg i minst 1 veke. Eventuelt kan ein dosere 2-3 mg folininsyre per kg kroppsvekt. Folininsyre har låg akutt toksisitet.
• Mål serumkonsentrasjonen av MTX. Behandlinga bør fortsetje til serumkonsentrasjonen er < 0,01 µmol/l (4).
• Det er anbefalt med forlenga behandling ved redusert nyrefunksjon, alvorleg beinmargsdepresjon, ”tredjeromskompartement” (MTX vert eliminert sakte frå slike ”rom”) og ødemer. Behandlingstida skal ved slike tilstander vera dobbelt så lang (Vaksne: 200 mg x 4 i 6 dagar, deretter 50 mg x 4 i 8 dagar. Born: 15 mg x 4 i minst 2 veker). Dette er anbefalt sjølv om MTX ikkje kan påvisast i blod, avdi MTX vert akkumulert intracellulært (4). I ekstreme tilfelle kan ein fortsetje behandlinga til beinmargen er adekvat.

Diagnose/laboratorieprøver som bør takast

• Blodparametre (hemoglobin, kvite blodlekamar, trombocyttar). Kontroller alle tre celletal 1 og 2 veker etter ein akutt eksponering på grunn av faren for sepsis (4).
• Leverfunksjon
• Nyrefunksjon
• MTX-konsentrasjon i serum bør om mogleg målast 12, 24 og 48 timar etter inntak, deretter dagleg til konsentrasjonen er under < 0,01 µmol/l. MTX-konsentrasjonar som søkk langsamt kan vera teikn på dårleg nyrefunksjon. NB! Trimetoprim kan interferere med eit eventuelt analysesvar for MTX (4).

Interaksjonar

• Azathioprin (og metabolitten 6-merkaptopurin)
  Undertrykkjer beinmargen og bør ikkje brukast samstundes med MTX (11).
• Cisplatin og aminoglykosider
  Dette er nefrotoksiske medikament, og sidan over 80 % av ein MTX-dose vert utskilt via nyrene vil ein nedsett nyrefunksjon forsinka MTX-utskiljinga (10,15). Pasientar som har fått høgdose MTX, skal så langt det er mogleg unngå aminoglykosider resten av livet.
• Fenytoin
  Kan fortrengje MTX frå plasmaprotein* (5). MTX kan medføra ein akutt skade på slimhinna i tarmen, noko som kan forstyrre absorpsjonen av andre medikament tekne i tablettform. Eit døme på dette er auka anfallshyppighet hos fenytoinbrukarar i dagar etter behandling med ulike cellegifter. Fenytoin har smal terapautisk bredde (15).
• NSAIDs
  Medikamenta konkurrerer med MTX om renal utskiljing, fortrengjer MTX frå plasmaprotein* og nedset renal blodstrøm (15). Moderate og høge doser av MTX kan gje opphav til alvorleg og potensielt fatal forgifting i kombinasjon med NSAIDs. Lavdose MTX i kombinasjon med NSAIDs forårsaker inga klinisk viktig auke i førekomst av MTX-forgifting (16).
• Penicilliner
  I litteraturen er det rapportert nokre tilfelle der piperacillin, mezlocillin, amoxicillin og oxacillin har hemma eliminasjonen av MTX (17,18). Dette kan skuldast at penicilliner interfererer med renal tubulær sekresjon av MTX (17), eller at urinen vert sur slik at MTX vert mindre vassløyseleg.
• Probenecid
  Kan fortrengje MTX frå plasmaprotein* (15), i tillegg konkurranse om renal tubulær sekresjon (10).
• Salisylater
  Som NSAIDs. I tillegg konkurranse om renal tubulær sekresjon (10).
• Trimetoprim og sulfonamider
  Visse sulfonamider har vist seg å redusere sekresjonen av MTX (19). Trimetoprim har i tillegg antifolat-aktivitet (hemmer DHFR) som potenserer MTX-effekten. Denne kombinasjonen kan mellom anna føra til beinmargsuppresjon og bør difor unngåast (15,19). Sulfonamider kan fortrengje MTX frå plasmaproteiner* (15).

* Fleire kjelder angir fortrenging frå plasmaprotein som mogleg årsak til interaksjon med MTX då den frie, farmakologisk aktive fraksjonen av MTX vil auka, og dermed toksisiteten av lækjemiddelet også. Sidan MTX er eit lækjemiddel med låg til medium albuminbindingskapasitet (50-70 %) er det lite sannsynleg at proteinbindingsfortrenging vil ha klinisk relevans (9).

Omrekningsfaktorar

1 mg/l = 2,2 µmol/l
1 µmol/l = 0,45 mg/l
1 x 10^-6 M (mol/l) = 1 µmol/l

Molekylformel: C₂₀H₂₂N₈O₅

Molekylvekt: 454

Referansar

1. Personleg meddeling frå Helga Refsum, Farmakologisk avdeling, Haukeland sjukehus. 2004.
2. Stenberg-Nilsen H, Westergren T. Effekt av kalsiumfolinat og folsyre ved metotreksatbivirkninger. Nor Farmaceut Tidsskr 1996; 104(7):19-20.
3. Lehninger AL, Nelson DL, Cox MM. Biosynthesis of amino acids, nucleotides and related molecules. Principles of biochemistry. 2nd ed. Worth; 1993: 730-1.
4. Wang RY, Calabresi P. Antineoplastic Agents. Goldfrank's toxicologic emergencies. 7th ed. McGraw-Hill; 2002: 705-10.
5. Preparatomtale (SPC) for Methotrexate®, Wyeth Lederle. 2004.
6. Goodman TA, Polisson RP. Methotrexate: adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20(2):513-28.
7. Peyriere H, Cociglio M, Margueritte G, Vallat C, Blayac J-P, Hillaire-Buys D. Optimal management of methotrexate intoxication in a child with osteosarcoma. The Annals of Pharmacotherapy 2004; 38:422-7.
8. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Cancer Chemotherapy. Pharmacology. 4th ed. 2003: 675-9.
9. Furst DE. Practical clinical pharmacology and drug interactions of low-dose methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34 Suppl 2:20-5.
10. Balis FM. Pharmacokinetic drug interactions of commonly used anticancer drugs. Clin Pharmacokinet 1986; 11(3):223-35.
11. Williamson B, Strum MD. Gastrointestinal effects of poisoning. Clinical Management of poisoning and drug overdose. 3rd ed. W.B. Saunders company; 1998: 213-7.
12. Walker RW, Allen JC, Rosen G, Caparros B. Transient cerebral dysfunction secondary to high-dose methotrexate. J Clin Oncol 1986; 4(12):1845-50.
13. Mallory SB, Berry DH. Severe reactivation of sunburn following methotrexate use. Pediatrics 1986; 78(3):514-5.
14. Steger GG, Mader RM, Gnant MF, Marosi C, Lenz K, Jakesz R. GM-CSF in the treatment of a patient with severe methotrexate intoxication. J Intern Med 1993; 233(6):499-502.
15. Semb KA. Kreftbehandling og legemiddelinteraksjoner. Nor Farmaceut Tidsskr 2000; (8):9-13.
16. Brouwers JR, de Smet PA. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacokinet 1994; 27(6):462-85.
17. Titier K, Lagrange F, Pehourcq F, Moore N, Molimard M. Pharmacokinetic interaction between high-dose methotrexate and oxacillin. Ther Drug Monit 2002; 24(4):570-2.
18. Yamamoto K, Sawada Y, Matsushita Y, Moriwaki K, Bessho F, Iga T. Delayed elimination of methotrexate associated with piperacillin administration. Ann Pharmacother 1997; 31(10):1261-2.
19. Spigset O, Messner T. Benmärgshämning efter läkemedelsinteraktion. Läkartidningen 1993; 90(22) 2138-40.
20. Sundset A, Ellingsen I, Bergholtz B. Metotrexatindusert lungesykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 1990; 110(28):3612-4

Relevante søkeord:
Metotreksat, L01BA01, L01B A01, L04AX03, L04A X03, Metotrexat, Metotrexate, Methotrexate, Emthexat, Metoject, Ebetrex, Metex, folsyreanalog, forgiftning, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.