Frå Giftinformasjonen. Sist vurdert 2007 (utarbeidd 2006).

Anbefalinga beskriv kun hovudtrekk ved forgifting og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) om du treng meir informasjon eller diskusjon.

For virkestoff og preparat som ikkje er inkludert i behandlingsanbefalinga: Kontakt Giftinformasjonen.

Kalsiumantagonistar (KA) vert hovudsakeleg brukt mot hypertensjon, iskemisk hjartesjukdom (hjarteinfarkt), angina og arytmiar. I USA er forgifting med KA assosiert med den høgste mortalitetsrata blant hjarteaktive lækjemiddel. Per dags dato har ein 8 ulike virkestoff i Norge. Ein kan dela KA inn i 3 ulike grupper: Dihydropyridiner med primært vaskulær verknad, fenylalkylaminderivat med hovudsakeleg verknad på hjarta og benzotiazepinderivat som verkar både på blodårer og hjarta.

Gå direkte til:

• Virkemekanisme
• Kinetikk
• Toksisitet
• Symptom og kliniske teikn ved forgifting
• Behandling - generell og symptomatisk
• Laboratorieprøvar
• Referansar

Tabell 1: Kalsiumantagonistar som er inkludert i dokumentet (registrert i Norge per 2007)

Virkestoff	Preparatnamn	Gruppe
Amlodipin	Amlodipin® Norvasc®	Dihydropyridiner
Felodipin	Felodipin® Plendil®	Dihydropyridiner
Isradipin	Lomir® Lomir SRO®	Dihydropyridiner
Lerkanidipin	Zanidip®	Dihydropyridiner
Nifedipin	Adalat® Adalat Oros®	Dihydropyridiner
Nimodipin	Nimotop®	Dihydropyridiner
Diltiazem	Diltiazem® Cardizem Retard® Cardizem Uno®	Benzotiazepinderivat
Verapamil	Isoptin® Isoptin Retard® Verakard®	Fenylalkylaminderivat

Virkemekanisme

Kalsiumantagonistar (KA) er lækjemiddel som blokkerer innstrømming av kalsiumioner i spenningsstyrte kalsiumkanalar. Det er beskrive 6 ulike typar av slike kanalar (L, N, T, P, Q, R), men det er berre på alfa-1 subeininga av L-type kanalane at KA vert bundne. Dei tre ulike klassane av KA bind seg til ulike stader på denne alfa-1 delen. L-type kalsiumkanalar finnes i cellemembranen i alle typar muskelceller. Hjarte- og glatte muskelceller er avhengig av kalsiuminnstrømming for normal funksjon og vert difor i stor grad påverka når kalsiuminnstrømminga vert hemma (1-3).

Kinetikk

• Absorpsjon
  Kalsiumantagonistar (KA) vert absorbert så godt som fullstendig frå mage og tarm. Dei fleste gjennomgår stor grad av første passasje metabolisme slik at biotilgjengelegheita vert lav, rundt 20 % (4). Amlodipin, nifedipin og diltiazem derimot har biotilgjengelegheit rundt 60-70 % (3,5,6).
• Metabolisme
  Metabolismen foregår hovudsakeleg i leveren (via CYP3A4) der KA blir omdanna til aktive og inaktive metabolittar. Det er til no berre kjent aktive metabolittar for verapamil og diltiazem (4,7-9).
• Halveringstid
  Amlodipin har den lengste halveringstida av alle KA med 30-50 timar (5,6,10), felodipin har ca. 25 timar (4) medan nimodipin har mellom 1-2 timar (4). For dei andre KA er gjennomsnittleg halveringstid ca. 10 timar (4,5).
• Proteinbinding
  Proteinbindinga er høg for alle substansane.
• Eliminasjon
  Hovudandelen av dosen vert skilt ut via nyrene (3,4).

Toksisitet

Det er store forskjeller både mellom dei ulike substansane og for kvar enkelt substans på kva dosar som gir akutt toksisitet. Det er rapportert om symptom etter inntak av dosar som ligg innanfor maksimal dagleg dosering (11,12). Konferer med Giftinformasjonen om erfaring med den enkelte substans.

Mange faktorar er viktige for vurdering av alvorlegheitsgrada av forgiftingar:

• Personar med tidlegare hjartesjukdom (ofte eldre) tolererer mindre enn friske personar
• Agens/type kalsiumantagonist inntatt
• Dose inntatt
• Type formulering (depot eller vanleg)
• Kombinasjon med andre lækjemiddel som påverkar hjarta, t.d. betablokkere eller digitalisglykosider
• Alder

Tidsforløp

Dei fleste kalsiumantagonistar (KA) er tilgjengelege både som vanlege tablettar og depottablettar. Forgifting med depotpreparat er assosiert med langsomt innsetjande symptom og forlenga toksisitet. Med vanleg formulering kjem symptoma ofte innan 2-3 timar etter inntak. Med depotpreparat kjem symptoma etter 6-8 timar, opptil 15 timar etter inntak. Eliminasjonen blir forlenga og symptoma kan vedvare lenger enn 48 timar (1,2,5). I ein studie fekk alle pasientar som hadde tatt vanlege tablettar symptom innan 6 timar (13). Ein pasient fekk symptom først 16 timar etter inntak av verapamil depottablettar (5).

Depotformuleringar har somme gonger vore ansvarleg for danninga av bezoarar, noko som fører til at lækjemiddel blir frigitt over lengre periodar (14). Tracqui et al presenterer eit kasus der ein 51 år gamal mann inntok 7,2 gram verapamil depottablettar. Maksimal plasmakonsentrasjon var 1,12 µg/ml etter 8,5 timar og konsentrasjonen var stabil fram til død 40 timar etter inntak (0,85 µg /ml). Det vart funne samanklumpingar av verapamil i tynntarmen til pasienten (14).

Symptom og kliniske teikn ved forgifting

Fordi dei ulike kalsiumantagonistar (KA) har ulik effekt (hjarta vs blodårer), kan forgiftingsmønsteret vera ulikt. Fleire alvorlege forgiftingar er sett med verapamil og diltiazem enn med KA som tilhøyrer dihydropyridinklassen (som primært har vaskulær verknad) (1,3). Ein kan likevel ikkje utelukke påverknad på hjarta sjølv om det er inntatt eit lækjemiddel frå dihydropyridinklassen (12). Dersom koma og/eller respirasjonsdepresjon er til stades utan alvorleg hypotensjon, må ein vurdera moglegheita for at andre agens er inntatt og andre årsaker til endra mental status (2).

• Mage og tarm
  Kvalme og brekningar (1). Ileus, obstruksjon og iskemi i tarm er beskrive, mest sannsynleg på grunn av dei systemisk hypotensive effektane av kalsiumantagonistar (3,15).
• Sentralnervesystemet (CNS)
  Forvirring, agitasjon, somnolens, svimmelheit, utmatting, sjeldan krampar. Dersom koma oppstår, er dette sekundært til kardiovaskulært kollaps/kardiogent sjokk (1-3).
• Respirasjon
  Både kardiogent og ikkje-kardiogent lungeødem er rapportert (1,16). Ikkje-kardiogent lungeødem kan koma seint når andre hjarteparametere vert betre (1). Mekanismen er ikkje heilt kjent, men kan mogleg skuldast vasodilatasjon som gir auka transkapillær hydrostatisk trykk. Auka trykkgradient kan gi interstitielt ødem (2). Respirasjonsdepresjon og dyspnè er sett (4,17).
• Hjarte/kar
• • Hypotensjon på grunn av vasodilatasjon er vanleg.
  • Bradykardi (på grunn av negativ kronotrop effekt, det vil seie seinkar hjarteslaga).
  • Negativ inotrop effekt (svekkjer styrken i muskelkontraksjonen).
  • Leidningsforstyrringar som gir EKG-forandringar, som forlenga QRS- og QT-tid, ulik grad av AV-blokk, arytmiar, asystole og kardiogent sjokk (1-3).
  • Sinustakykardi førekjem. Dette er sannsynlegvis refleksmediert på grunn av intens vasodilatasjon. Dersom sinustakykardi oppstår er det ofte tidleg i forløpet, men det er rapportert å kunne vedvare i over 24 timar (18). Sinustakykardi er vanlegast for KA i dihydropyridinklassen (5).
• Elektrolyttar
  Metabolsk acidose (vanlegvis laktacidose) sannsynlegvis på grunn av dårleg vevsperfusjon (1,3,15). Hypokalsemi (4,19). Hypokalemi (mekanismen er ukjent) (4,5,20). Hyperkalemi (21).
• Lever
  Hepatitt har vore rapportert i eit tilfelle (1).
• Nyrer
  Nyresvikt sekundært til hypotensjon og/eller rabdomyolyse. Nyresvikt har vore sett ved terapeutiske dosar, hos pasientar med kronisk nyresjukdom eller hjartesvikt, utan at blodtrykksfall eller rabdomyolyse forelå (22). Akutt interstitiell nefritt er sett etter terapeutisk bruk av diltiazem (23).
• Hud
  Hudreaksjonar er sjeldne, men Steven Johnsons syndrom, erytem, dermatitt, kutan vaskulitt, angioødem og urtikaria er rapportert (3).
• Endokrine effektar
  Hyperglykemi førekjem. Ved ein overdose med kalsiumantagonistar vert innstrømming av kalsiumioner i pankreas hemma. Kalsium er naudsynt for insulinfrigjering. Det oppstår då ein ekstracellulær hyperglykemi pga. hemma insulinutskiljing, men ein intracellulær hypoglykemi og energimangel. Dette er reversibelt og avtar vanlegvis innan 24 timar. Det kan vera naudsynt med insulinbehandling, eventuelt i kombinasjon med glukose (sjå Behandling) (2,3).
• Øvrige
  Hypotermi og flushing (22).

Behandling - generell og symptomatisk

Milde og moderate forgiftingar vil vanlegvis respondera på kalsium, glukagon og/eller pressorstoff, medan alvorleg forgifting kan respondera dårleg på all type behandling (24).

Er pasienten asymptomatisk og det har gått over 6 timar sidan inntak av vanlege tablettar, over 18 timar sidan inntak av depottablettar (unntatt verapamil) og over 24 timar sidan inntak av verapamil depottablettar treng ikkje pasienten behandling eller tilsyn av medisinsk personell (12).

Sidan forgiftingssymptom kan oppstå hos enkelte ved dosar som ligg innanfor maksimal dagleg dosering (11,12) bør ein generelt ha lav terskel for å henvise til lækjar eller sjukehus.

Dekontaminering

• Ventrikkelskylling og kol etter vanlege retningslinjer (sjå eventuelt under "Relaterte artikler"). Dersom pasienten kjem seint til behandling, bør ein vurdere å ventrikkelskylle og å gi første dose med kol også lenge etter inntak, særleg ved forgifting med depotpreparat (3,12). Ved inntak av depottablettar kan ytterlegare 1-2 dosar med kol vera aktuelt.
• Brekkmiddel: Hovudregelen er at dette ikkje skal nyttast då brekningar kan forverre bradykardi og hypotensjon (på grunn av vagusstimulering) og at forgiftinga kan føra til endra mental status (1,3). Ein må imidlertid alltid sjå an situasjonen og vurdera mengde inntatt og kor lang transporttid det er til sjukehus.
• Fordi brekningar/ventrikkelskylling kan gi bradykardi (på grunn av vagusstimulering), bør ein vurdere å gi atropin først (22). Det er anbefalt å gi atropin før brekningar/ventrikkelskylling til alle pasientar som allereie har bradykardi (under 60 slag/min) (1).
• Tarmskylling (whole bowel irrigation) kan vera nyttig, særleg etter inntak av depotformuleringar, fordi tablettane kan gjenfinnast lenge i tarmen (25). Dette er imidlertid svært lite brukt i Norge.

Observasjon/overvaking

• Kontinuerleg EKG overvaking i minimum 24 timar hos alle der mengden inntatt blir vurdert som moderat til alvorleg (i alle fall dersom det er inntatt depotpreparat) (3).
• Ved ein moderat til alvorleg forgifting der det har vore naudsynt med spesiell medikamentell behandling, bør ein overvaka pasienten i minimum 12 timar etter at tilstanden er normalisert, utan behov for spesifikke behandlingstiltak i denne perioden. Observasjonstida skal vurderast i kvart einskild tilfelle, gjerne i samråd med klinisk bakvakt ved Giftinformasjonen.

Medikamentell behandling

• Væske i.v.
• Atropin (blokkerer muskarinerge reseptorar og dempar dermed bradykardi): Til alle pasientar med bradykardi, særleg dersom fare for vagusstimulering (brekning, intubering, ventrikkelskylling). Forslag til dosering: Start med 0,5-1 mg (barn: 0,02 mg/kg) iv kvart 2.-3. minutt, opp til ein maksimal dose på 3 mg (1,2).
• Dopamin, noradrenalin og adrenalin(pressorstoff/katekolaminer/sympatomimetika som stimulerer alfa- og beta-reseptorar i ulik grad): Ingen av stoffa er fullstendig effektive i å reversera hypotensjon og bradykardi. Det vanlege er å bruke noradrenalin, eventuelt med tillegg av dopamin (adrenalin dersom dei to førstnevnte ikkje gir resultat). Dosering på vanleg måte og som kontinuerleg infusjon til ønska effekt er oppnådd.
• Korrigering av syre-/base- og elektrolyttforstyrringar.
• Diazepam ved kramper.

Diverse

• Ved lungeødem: Intubering og respirator på vid indikasjon, eventuelt diuretika (15,22).
• Temporær pacemaker: Bør setjast inn hos dei med alvorleg bradykardi som ikkje raskt responderer på medikament (atropin) eller ved høg grad av leidningsblokk (3).
• Intraaortisk ballong pumpe (IABP): Kan vurderast ved sirkulasjonssvikt (alvorleg hypotensjon) som ikkje responderer på medikamentell behandling og væske.
• Hjarte-lungemaskin eventuelt ECMO (ekstrakorporal sirkulasjon/membran oksygenering): Skal vurderast dersom pasienten har sirkulasjonskollaps som ikkje responderer på annan behandling.

Spesifikk medikamentell behandling til alle med moderat til alvorleg forgifting

Ingen av desse medikamenta er 100 % effektive. Alle har vist varierande grad av effekt i ulike studiar. Ved ein moderat til alvorleg forgifting vil ein forsøke alle alternativa i denne rekkefølgen:

• Kalsiumklorid er førestevalget framfor kalsiumglukonat då førstnevnte inneheld meir kalsium. Forslag til dosering (til voksne): Start med 2,5 mmol kalsium langsomt i.v. Gjenta dette ved behov til ein oppnår effekt på puls og blodtrykk. (Dosen til barn må bli redusert i forhold til vekt). Behandling av pasientar med hypotensjon utan leidningsforstyrringar treng vanlegvis ingen kalsium eller hjarteaktive medikament (1,2). NB! Viktig å utelukke digoksin forgifting då kalsium vil fremja arytmier ved digitalisforgifting. Mål kalsium ca. annankvar time i starten.
• Glukagon har positiv inotrop og kronotrop effekt, aukar cAMP og dermed kalsium innstrømming. Forslag til dosering: 50-150 µg/kg (vanlegvis ca. 10 mg til voksne) i.v. over 1 minutt. Halveringstida er kort (6-10 min.) så denne dosen kan gjentakast. Deretter 70 µg/kg/time (voksne 1-5 mg/time), evt. til effekt vert oppnådd. Glukagon bør bli gitt tidleg ved kombinert betablokker og KA-forgifting (1). Glukagon bør ikkje bli gitt til pasientar som allereie er hyperglykemiske.
• Insulin-glukose behandling mot hyperglykemi og hyperkalemi. I tillegg har insulin positiv inotrop effekt utan å vera arytmogent i seg sjølv. Forslag til dosering: Start med ein hurtigverkande insulininfusjon 3-10 IE/t. Juster denne etter effekt med målsetjing om å oppretthalda blodsukker mellom 4-8 mmol/l. Det kan vera naudsynt med ekstra glukosetilføring (t.d. glukose 10 %, 100 ml/time) for å oppretthalda normalt blodsukker. Mål blodglukose kvar time til 6 timar etter at insulin-infusjonen er avslutta (1,2). Monitorer også kalium konsentrasjonen.
• Levosimendan (Simdax®), ein ny kalsiumsensitiser, har truleg ingen plass i behandlinga og kan forverre hypotensjonen.
• Hemodialyse/hemoperfusjon: Dialyse og hemoperfusjon er ikkje effektivt (på grunn av høg grad av proteinbinding og stort distribusjonsvolum) (1,2).

Laboratorieprøvar

• Arterielle blodgassar
• Elektrolyttar (kalium, kalsium, natrium)
• Syre-/basestatus
• Nyrefunksjon (kreatinin)
• Blodsukker
• Leverfunksjon (transaminasestigning er rapportert som biverknad) (1,22).
• Serumkonsentrasjonsmålingar av KA er ingen rutineanalyse og har lite å seia for alvorlegheitsgrada av forgiftinga.

Referansar

1. Dart RC. Medical toxicology. 2004.
2. Goldfrank, Flomenbaum, Lewin, Howland, Hoffman, Nelson. Goldfrank's toxicologic emergencies. 2002.
3. Haddad, Shannon, Winchester. Clinical management of poisoning and drug overdose. 1998.
4. Felleskatalogen 2005.
5. DeWitt CR, Waksman JC. Pharmacology, pathophysiology and management of calcium channel blocker and beta-blocker toxicity. Toxicological Reviews 2004;23:223-38.
6. Newton CRH, Delgado JH, Gomez HF. Calcium and beta receptor antagonist overdose: A review and update of pharmacological principles and management. Seminars in Respiratory & Critical Care Medicine 2002;23:19-25.
7. Klys M, Bujak-Gizycka B, Wozniak K et al. Case study: Distribution and redistribution of verapamil and its metabolite in fatal poisoning. Acta Poloniae Toxicologica 2002;10:131-42.
8. Molden E, Johansen PW, Bøe GH. Pharmacokinetics of diltiazem and its metabolites in relation to CYP2D6 genotype. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2002;72:333-42.
9. Salhanick SD, Shannon MW. Management of calcium channel antagonist overdose. Drug Safety 2003;26:65-79.
10. Johansen SS, Genner J. A fatal case of amlodipine poisoning. Journal of Clinical Forensic Medicine 2003;10:169-72.
11. Cantrell FL, Clark RF, Manoguerra AS. Determining triage guidelines for unintentional overdoses with calcium channel antagonists. Clinical Toxicology 2005;43:849-53.
12. Olson KR, Erdman AR, Woolf AD. Calcium channel blocker ingestion: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2005;43:797-822.
13. Ramoska EA, Spiller HA, Winter M et al. A one-year evaluation of calcium channel blocker overdoses: toxicity and treatment. Annals of Emergency Medicine 1993;22:196-200.
14. Tracqui A, Tournoud C, Kintz P et al. HPLC/MS findings in a fatality involving sustained-release verapamil. Human & Experimental Toxicology 2003;22:515-21.
15. Lip GYH, Ferner RE. Poisoning with anti-hypertensive drugs: Calcium antagonists. Journal of Human Hypertension 1995;9:155-61.
16. Humbert VH, Jr., Munn NJ, Hawkins RF. Noncardiogenic pulmonary edema complicating massive diltiazem overdose. Chest 1991;99:258-9.
17. FASS 2005.
18. Stanek EJ, Nelson CE, DeNofrio D. Amlodipine overdose. Annals of Pharmacotherapy 1997;31:853-8.
19. Kuo MJ, Tseng YZ, Chen TF et al. Verapamil overdose and severe hypocalcemia. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 1992;30:309-11.
20. Minella RA, Schulman DS. Fatal verapamil toxicity and hypokalemia. American Heart Journal 1991;121:1810-2.
21. Erickson TB, Ahrens WR, Aks SE. Pediatric Toxicology. Diagnosis and management of the poisoned child. 2005.
22. GIC dokument kalciumantagonister.
23. Abadin JA, Duran JA, Peres de Leon JA. Probable diltiazem-induced acute interstitial nephritis. Annals of Pharmacotherapy 1998;32:656-7.
24. Barrow PM, Houston PL, Wong DT. Overdose of sustained-release verapamil. British Journal of Anaesthesia 1994;72:361-5.
25. Spiller HA, Meyers A, Ziemba T et al. Delayed onset of cardiac arrhythmias from sustained-release verapamil. Annals of Emergency Medicine 1991;20:201-3.

Relevante søkeord:
Kalsiumantagonister, C08, amlodipin, C08CA01, C08C A01, Norvasc, felodipin, C08CA02, C08C A02, Plendil, isradipin, C08CA03, C08C A03, Lomir, Lomir SRO, lerkanidipin, C08CA13, C08C A13, Zanidip, nifedipin, C08CA05, C08C A05, Adalat, Adalat Oros, nimodipin, C08CA06, C08C A06, Nimotop, verapamil, C08DA01, C08D A01, Isoptin, Isoptin Retard, Verakard, diltiazem, C08DB01, C08D B01, Cardizem Retard, Cardizem Uno, kalsiumblokkere, Ca-blokkere, Ca-antagonister, kalsiumblokkarar, Ca-blokkarar, calsiumantagonister, calsiumblokkere, forgiftning, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.