Fra Giftinformasjonen. Sist vurdert 2011 (utarbeidet 2010).

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Dette dokumentet omfatter digitalisglykosidene digoksin og digitoksin. De har smal terapeutisk bredde, og forgiftninger er vanligst hos pasienter som bruker legemidlene fast.
Det er viktige forskjeller ved kinetikk og toksiske doser for digoksin og digitoksin, men klinikk og behandling ved forgiftninger er lik.

Gå direkte til:

• Kinetikk (ved terapeutisk bruk)
• Toksisitet
• Symptomer og kliniske tegn
• Supplerende undersøkelser
• Overvåkning og behandling
• Sentrale referanser

Kinetikk (ved terapeutisk bruk)

	Digoksin	Digitoksin
Biotilgjengelighet	60-80 %	> 90 %
Distribusjonsvolum	5 l/kg	0,5 l/kg
Halveringstid	1,5-2 døgn, lengre ved nyresvikt	4-9 døgn
Proteinbinding	25 %	97 %
Utskillelse	Hovedsakelig uomdannet via nyrene	Metaboliseres i leveren

Toksisitet

Det er viktig å skille mellom brukere og ikke-brukere, og akutte og kroniske inntak ved vurdering av toksisk dose.

• Akutte inntak hos ikke-brukere:
  • Toksisk dose varierer i stor grad fra person til person.
  • Hjertefriske kan tolerere høye doser digitalisglykosider uten å få symptomer.
  • Faren for alvorlig forgiftning er langt større hos pasienter med eksisterende hjertesykdom.
• Akutte overdoser hos brukere:
  • Stor fare for alvorlig forgiftning, både fordi pasientene har underliggende hjertesykdom, og fordi de alt har terapeutiske nivåer i kroppen. Risiko må vurderes individuelt, eventuelt supplert av serumkonsentrasjoner målt minst 6 timer etter inntaket.
• Forgiftning ved terapeutisk bruk:
  • De fleste forgiftninger med digoksin og digitoksin skjer ved terapeutisk bruk. Doseøkning, interaksjoner, forsinket utskillelse eller økt følsomhet er vanlige årsaker. Forgiftningsreaksjonene kan komme brått eller mer gradvis. Akutt hypoksi, redusert nyrefunksjon (digoksin), hypokalemi, pågående myokard-iskemi og hypotyreose er eksempler på tilstander der pasienten kan få en forgiftning uten forutgående doseøkning.

Symptomer og kliniske tegn

Akutt forgiftning

• Mage-/tarmreaksjoner:
  • Kvalme, brekninger, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt er vanlig. Ofte tidlige forgiftningstegn.
• CNS-effekter:
  • Hodepine. Svimmelhet, forvirring og koma kan forekomme.
• Synsforstyrrelser:
  • Forekommer. Se "Kronisk forgiftning".
• Hjertereaksjoner:
  • Kan være eneste effekt. Oppstår som regel i løpet av 6 timer. Det kan gå opp til 12 timer før man får alvorlige symptomer. Se avsnitt "Hjertereaksjoner ved digitalisforgiftning" lenger ned.
• Elektrolyttforstyrrelser:
  • Hyperkalemi og hyponatremi er vanligst. Hyperkalemi skyldes redistribusjon, og er en markør for alvorlig forgiftning.

Kronisk forgiftning

• Mage-/tarmreaksjoner:
  • Kvalme, brekninger, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt er vanlig. I sjeldne tilfeller hemorragisk tarmnekrose. I sjeldne tilfeller andre GI-symptomer.
• CNS-effekter:
  • Tretthet, svakhet og forvirring er vanlig. Sjeldne reaksjoner er hallusinasjoner, paranoia, delirium, trigeminusneuralgi og koma.
• Synsforstyrrelser:
  • Gulgrønt fargesyn og tåkesyn er vanligst. Det er karakteristisk når det forekommer, men rammer ikke alle. Andre synsforstyrrelser forekommer
• Hjertereaksjoner:
  • Kan være eneste effekt. Se avsnitt "Hjertereaksjoner ved digitalisforgiftning" nedenfor.
• Elektrolyttforstyrrelser:
  • Hypokalemi er vanlig. Mange digitalispasienter bruker diuretika, som også kan bidra til dette. Hypokalemi potenserer effekten av digitalisglykosidene.

Hjertereaksjoner ved digitalisforgiftning

Digitalisglykosidene har både positiv inotrop og negativ kronotrop effekt, og kan gi de fleste typer rytmeforstyrrelser. Ingen arytmier er helt særegne.

Nedsatt automatikk (sinusbradykardi, andre bradyarytmier, ulike grader av AV-blokk) er vanligste funn hos barn og hjertefriske. Hjertesyke har større tendens til å få takyarytmier.  Eksempel på takyarytmi som kan opptre er premature ventrikulære slag (PVC). Ellers kan det forekomme ledningsforstyrrelser og en rekke ulike supraventikulære og ventrikulære arytmier.

De fleste dødsfall etter digoksininntak hos nyrefriske skjer de første 24 timene, og skyldes som regel ventrikkelflimmer, ledningsforstyrrelser, pumpesvikt eller asystoli.

Hvis forgiftningen skyldes digitoksin er forløpet mer langtrukkent, og dødsfall på grunn av arytmier kan forekomme inntil 5 døgn etter inntak.

Supplerende undersøkelser

Måling av serumkonsentrasjoner er viktig ved forgiftninger med digitalisglykosider, men har noen begrensninger.

Terapeutiske serumkonsentrasjoner:
Digitoksin: 8-16 nmol/l ved hjertesvikt, eventuelt noe høyere ved atrieflimmer
Digoksin: 0,6-1,3 nmol/l

• Pasienter med underliggende sykdom
  • Pasienter med underliggende sykdom som gir økt følsomhet kan få forgiftningsreaksjoner selv om serumkonsentrasjonene er innenfor terapeutisk område.
• Kronisk overdosering
  • Ved kronisk overdosering foreligger ikke distribusjonslikevekt før rundt 6 timer etter inntak, ved akutte forgiftninger antagelig enda senere. Måling av serumkonsentrasjon før distribusjonslikevekt er oppnådd vil gi svar som er vanskelige å tolke.

Falske eller misvisende verdier

Falskt forhøyede konsentrasjoner kan sees, spesielt hos pasienter med nyresvikt. Årsaken er trolig endogene digitalislignende forbindelser. Målte konsentrasjoner må derfor alltid sammenholdes med pasientens kliniske tilstand. 

NB! Måling av serumkonsentrasjonen gir misvisende svar etter at digitalisantistoff er gitt. Etter behandling med digitalisantistoff kan det ta 1-2 uker før serumkonsentrasjonsmålinger igjen gir mening, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Overvåkning og behandling

• Ventrikkeltømming etter vanlige retningslinjer. Fare for å utløse bradyarytmier på grunn av vagusstimulering, vurder derfor å gi atropin i forkant.
• Kull i gjentatt dosering, forutsatt fungerende tarmmotorikk.
• Kontinuerlig EKG-overvåkning.
• Følg ektrolyttnivåene, vurder korrigering, se Elektrolyttforstyrrelser nedenfor.
• Eventuell symptomatisk behandling, se Symptomatisk behandling nedenfor.
• Behandling med spesifikt antistoff, se Antidotbehandling nedenfor.

Ved kroniske forgiftninger er det ofte nok å stanse behandlingen med digitalis i noen dager, avvente serumverdier og deretter eventuelt justere dosen.

Symptomatisk behandling

Digitalisantistoffer (se nedenfor under "Antidotbehandling") er førstevalget ved behandlingstrengende rytmeforstyrrelser. Hvis antistoff ikke er tilgjengelig kan atropin gis ved bradyarytmier. Pacemaker er også et alternativ. Av tradisjonelle antiarytmika kan fenytoin, magnesium eller lidokain forsøkes. Andre antiarytmika anbefales generelt ikke.

Elektrolyttforstyrrelser

Hyperkalemi behandles best med digitalisantistoffer. Hvis antistoffer ikke er tilgjengelig brukes standardbehandling mot hyperkalemi, men unngå å gi kalsium.
Hypokalemi bør normalt korrigeres når det forekommer, spesielt ved kroniske forgiftninger. Mild hypokalemi kort tid etter store akutte inntak kan man se an, fordi kaliumnivåene i en slik situasjon forventes å stige.
Unormale nivåer av magnesium, natrium og fosfor bør korrigeres.

Antidotbehandling

Til behandling av alvorlige forgiftninger med digoksin eller digitoksin benyttes preparater med spesifikt antistoff mot digitalisglykosider.

Det eneste tilgjengelige preparatet på markedet er i øyeblikket (mars 2011) Digifab (fås på spesielt godkjenningsfritak).
 
Indikasjoner

Behandling med antistoff anbefales ved:

• Alvorlige arytmier
• Hyperkalemi
• Progredierende sentralnervøse symptomer hos småbarn
• Hemodynamisk ustabilitet når konvensjonell behandling ikke hjelper
• Nylige inntak med stor risiko for alvorlig forgiftning
• Risikopasienter (høy alder, kjent hjertesykdom, AV-blokk grad 2-3) med tegn på sirkulasjonspåvirkning 

Risiko ved antistoffbehandling

• Hos pasienter som har allergi mot sau eller som har fått digitalisantistoff tidligere bør man vurdere å teste for overømfintlighetsreaksjoner før infusjonen starter (se preparatets pakningsvedlegg).
• Under infusjonen skal en ha høy beredskap med tanke på anafylaktisk reaksjon, selv om risikoen er liten. Infusjonen bør vurderes avbrutt ved tegn på overømfintlighet.
• Største farer ved bruk av antistoff er forverring av underliggende hjertesykdom fordi digitaliseffekten oppheves, eller fall i kaliumnivåene. Det anbefales å korrigere hypokalemi før antidotbehandling startes.

Dosering av antistoff

Det finnes flere strategier for dosering av antistoff; de viktigste er beskrevet nedenfor. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon. 

40 mg antistoff (mengden i 1 hetteglass) binder ca 0,5 mg digoksin eller digitoksin. 80 mg antistoff vil dermed behøves for å binde 1 mg digitalisglykosid.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan få samme doser antistoff som nyrefriske. Digitalisantistoff vil ha god effekt også hos dem, men eliminasjonen av digitalis/antistoff-komplekset går langsommere.

• Standarddosering:
  Standarddosering brukes hvis man verken kjenner inntatt mengde eller har serumkonsentrasjon etter likevekt.
  Akutte forgiftninger: 6 mg antistoff/kg i.v. over 15-30 minutter, eventuelt gjentatt etter 30 minutter.
  Kroniske forgiftninger: 3 mg antistoff /kg i.v. over 15-30 minutter, eventuelt gjentatt etter 30 minutter.
• Individuelt beregnet dose:
  Dosering av antistoff baseres hvis mulig på beregnet mengde digitalisglykosider i kroppen, enten ut i fra inntatt mengde eller serumkonsentrasjoner ved likevekt. Begge beregningsmåtene forklares kort nedenfor.
  Hos pasienter med alvorlige reaksjoner bør man gi så mye antistoff at det binder hele den beregnede mengden digitalisglykosider i kroppen. I andre tilfeller kan man vurdere å dosere for å nøytralisere for eksempel halvparten i første omgang, og så heller gjenta dosen ved behov. Slike valg må baseres på en totalvurdering av situasjonen.
  • Digitalismengde basert på inntatt mengde
    • Mengde digitalisglykosid i kroppen (mg) = Inntatt dose digitalisglykosid x Biotilgjengelig fraksjon
      Inntatt dose digitalisglykosid angis i mg.
      Biotilgjengelig fraksjon er 1 for digitoksin og 0,6-0,8 for digoksin, avhengig av formulering.
  • Digitalismengde basert på serumkonsentrasjon
    • Serumkonsentrasjonen må måles etter distribusjonslikevekt for at denne beregningsmåten skal kunne brukes. Det vil si minst 6 timer etter siste inntak av digoksin ved kroniske forgiftninger, ved akutte inntak enda senere. Tidspunkt for likevekt etter digitoksininntak er usikre. 
      Mengde digitalisglykosid i kroppen (mg) = S-kons x 0,77 x 10^-3 x V_D x Kroppsvekt
      S-kons = serumkonsentrasjon, angis i nmol/l.
      0,77 x 10^-3 er en fast omregningsfaktor, benevning (mg/l)/(nmol/l).
      V_D = distribusjonsvolum, angis i l/kg.
      Distribusjonsvolumet (V_D) er ca. 0,5 l/kg for digitoksin, og 5 l/kg for digoksin.
      Kroppsvekt angis i kg.

Rebound
Dersom en utilstrekkelig dose antistoff har vært gitt, kan man se at forgiftningssymptomene kommer tilbake sent i forløpet fordi ubundet digitalisglykosid frigjøres fra perifere lagre. For digoksin skjer dette gjerne 12-72 timer etter inntak hos nyrefriske, og inntil 14 dager etter inntaket hos pasienter med nyresvikt. Etter digitoksininntak kan symptomer komme tilbake 1-4 dager etter antistoffbehandling, i ekstreme tilfeller inntil 11 dager etter.

Sentrale referanser

1. Bauman JL, DiDomenico RJ, Galanter WL. Mechanisms, manifestations, and management of digoxin toxicity in the modern era. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6(2): 77-86
2. Litonjua MR, Penton S, Robinson C, Daubert GP. Digoxin: The monarch of cardiac toxicities. Journal of Pharmacy Practice 2005; 18(3): 157-68
3. Flanagan RJ, Jones AL. Fab antibody fragments, some applications in clinical toxicology. Drug Safety 2004: 27(4): 1115-33
4. Bateman N. Digoxin-specific antibody fragments – how much and when? Toxicol Rev 2004; 23(3): 135-43
5. Dart R (editor): Medical Toxicology. 3rd ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2004; 700-6
6. Shannon MW; Borron SW, Burns MJ: Haddad and Winchester’s clinical management of poisoning and drug overdose. 4th ed. Saunders Elsevier, Pennsylvania 2007; 949-62
7. Borron SW, Bismuth C, Muszynski J: Advances in the management of digoxin toxicity in the older patient. Drugs & Aging 1997;10:18-33
8. Renard C, Grene-Lerouge N, Beau N, Baud F, Scherrman JM: Pharmacokinetics of digoxin-specific Fab: effects of decreased renal function and age. J  Clin Pharmacol 1997; 44; 135-8
9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell.  Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddelhåndbok, PDC Tangen AS, 2007; 1015-20

Relevante søkeord:
Digitalisglykosider, digoksin, digoxin, C01AA05, C01A A05, digitoksin, digitoxin, C01AA04, C01A A04, Lanoxin, hjerteglykosider, digitalisantistoff, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.