Fra Giftinformasjonen. Sist vurdert 2007 (utarbeidet 2006).

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Flere grupper av legemidler er i bruk til peroral behandling av diabetes. Effektene av disse midlene ved akutte forgiftninger er svært ulik. Nedenfor følger en gruppevis omtale av forbindelsene som er på markedet i Norge i 2007. Ved overdoser er det ofte snakk om kombinasjoner av disse legemidlene. Forbindelser som i seg selv er lite problematiske kan da få stor betydning ved å potensere effektene av de andre.

Gå direkte til:

• Sulfonylureaforbindelser
• Glinider
• Biguanider
• Glitazoner
• Akarbose
• Referanser

Tabell 1: Virkestoffer og preparater registrert på det norske markedet i 2007.

Gruppe	Virkestoff	Preparatnavn
Sulfonylureaforbindelser	glimepirid	Amaryl®, Glimepirid®
	glipizid	Apamid®, Mindiab®
	glibenklamid	Glibenclamid®
Glinider	repaglinid	NovoNorm®
	nateglinid	Starlix®
Biguanider	metformin	Glucophage®, Metformin®
	metformin + rosiglitazon	Avandamet®
Glitazoner	pioglitazon	Actos®
	rosiglitazon	Avandia®
	rosiglitazon + metformin	Avandamet®
Alfaglukosidasehemmere	akarbose	Glucobay®

Sulfonylureaforbindelser

Akutte forgiftninger med sulfonylureaforbindelser gir fare for hypoglykemi fordi de fører til økte insulinnivåer i blodet, og trolig også større effekt av insulin (1). Glukosemangel i nervesystemet gir symptomer og tegn fra CNS og PNS. Frigjøring av katekolaminer gir adrenerge effekter. Hypoglykemien kan være langvarig og vanskelig å behandle.

Toksiske doser

• Hvor store mengder som skal til for å gi hypoglykemi varierer mye.
• Eldre pasienter har fått hypoglykemi ved terapeutisk dosering på grunn av nedsatt lever- eller nyrefunksjon (nedsatt eliminasjon) eller dårlig ernæringsstatus.
• Hos barn under 4 år har inntak av en tablett av sulfonylureaforbindelsene glipizid (5 mg) eller glibenklamid (2,5 mg) vært nok til å gi forgiftning med hypoglykemi (2). Man har mindre erfaring med glimepirid, men antar at denne forbindelsen er like potent.
• Ikke-diabetikere kan være mer følsomme ved overdoser enn de med uttalt diabetes, fordi ikke-diabetikere ofte har større kapasitet for insulinfrigjøring, og dermed større fare for hypoglykemi (1).

Kliniske tegn og symptomer

Ved forgiftninger med sulfonylureaforbindelser kan man få et klassisk hypoglykemibilde med følgende effekter:

• Generelt
  Svette, skjelvinger, blekhet, gåsehud og hodepine. Hypotermi (4,5).
• Mage-tarmsystemet
  Tidlige tegn kan være munntørrhet, sultfølelse, kvalme, oppkast eller magesmerter (4,5). Hos barn kan dette vise seg som uvilje mot å spise.
• CNS/PNS
  Affiseres ofte sterkt. Mulige tegn er endret oppførsel (forvirring, angst eller agitasjon), utmattelse, hodepine, skjelvinger, koordinasjonsproblemer, uklart syn, parestesier, muskelsvakhet, kramper av alle slag, ensidige lammelser, CNS-depresjon og koma, eventuelt med respirasjonsdepresjon. Dødsfall (4,5). Langvarig eller uttalt hypoglykemi kan medføre permanente neurologiske skader (4-6).
• Hjerte/karsystemet
  Hypertensjon, takykardi og palpitasjoner forekommer på grunn av adrenerg stimulering. Ved hypoglykemi er det økt fare for hjertearytmier (atriefilimmer og ventrikulære ekstrasystoler) og angina. Hypoglykemi som vedvarer kan gi hypotensjon og kardiovaskulært kollaps.

Labanalyser - glukosemålinger

Måling av blodkonsentrasjoner av disse legemidlene har ingen klinisk verdi.

Glukosenivåene følges i stedet:

• Normalt er glukose i fullblod over 3,0 mmol/l.
• Følsomhet for hypoglykemi er individuell, og kan være nedsatt ved langvarig diabetes mellitus (redusert autonom refleks).
• Ikke-diabetikere: Får ikke alltid kliniske tegn på hypoglykemi før blodglukosen er under 2–2,5 mmol/L, derfor kan hypoglykemien ofte måles før den kan merkes.
• Raske fall i glukosenivået kan gi symptomer, uavhengig av hva nivåene er før og etter.
• Omregning av glukoseverdier til/fra SI-verdier: 1 mmol/l = 18.01 mg/dl

Tidsforløp

Eventuell hypoglykemi vil vanligvis kunne observeres eller måles innen 8 timer etter inntak, men hvis pasienten får tilført glukose i observasjonsperioden kan hypoglykemi også debutere senere (2,7). Hypoglykemien kan være vanskelig å behandle, og har i enkelte tilfeller vart i flere dager.

Behandling

• Ventrikkelskylling og kull er anbefalt etter vanlige retningslinjer (se eventuelt "Relaterte artikler"). Brekkmiddel er kontraindisert på grunn av fare for CNS-depresjon.
• Observasjon med måling av glukosenivå hver time for alle som har inntatt potensielt toksiske doser. For glipizid og glibenklamid regnes 8 timer som tilstrekkelig observasjonstid, forutsatt at pasienten ikke får tilført glukose eller glukagon parenteralt i denne perioden (5,7,8). På grunn av mindre erfaring anbefales 12 timers observasjonstid etter inntak av glimepirid, under de samme forutsetninger. Ved hypoglykemi forlenges observasjonsperioden med minst 24 timer. Fri tilgang til mat.
• Ved hypoglykemi: Fallet i blodglukose erstattes ved tilførsel av glukose intravenøst (eventuelt glukagon intramuskulært som øyeblikkelig hjelp). Målet er euglykemi. Hyperglykemi kan gi økt insulinfrigjøring og bør unngås (9). Videre observasjon i minst 24 timer på grunn av fare for vedvarende eller tilbakevendende hypoglykemi.
• Ved persisterende hypoglykemi: Oktreotid (Sandostatin®) kan forsøkes. Dette er en somatostatinanalog som reduserer frigjøringen av insulin fra pankreas (5,10-12). Doseringsforslag: 50 mikrogram subkutant hver 6.- 8. time til voksne, og 4-5 mikrogram/kg/dag til barn, fordelt på 4 subkutane doser. Vanligste bivirkninger er fra mage og tarm.
• Annen behandling: Diazoxid kan i likhet med oktreotid hemme insulinfrigjøring, men har dårligere effekt og flere bivirkninger enn oktreotid, og anbefales derfor ikke når oktreotid er tilgjengelig (4,5,13,14).

Glinider

Glinidene har mye til felles med sulfonylureaforbindelsene. Hypoglykemi er den største faren ved forgiftninger også for nateglinid og repaglinid (15-19). Se sulfonylureapreparatene (over) for kliniske tegn og symptomer, labanalyser og behandling.

Man har liten erfaring med overdoser med repaglinid og nateglinid, og toksisk dose er ikke tilstrekkelig kjent.

Tidsforløp

Nateglinid og repaglinid tas raskt opp i kroppen og har kortere halveringstider enn sulfonylureapreparatene. Effekten kan inntre alt etter 15-30 min, og det forventes at eventuell hypoglykemi viser seg innen få timer etter akutte inntak. Fordi man har så liten erfaring med disse preparatene anbefales likevel en observasjonstid på minst 8 timer ved små inntak og minst 24 timer ved større inntak. Observasjonstiden bør være lenger hvis pasienten får tilført glukose parenteralt, da det kan skjule eventuell hypoglykemi. Ved hypoglykemi forlenges observasjonsperioden med minst 24 timer.

Biguanider

Metformin er det eneste antidiabetikum av typen biguanider på markedet i Norge. I motsetning til sulfonylureapreparater og glinider gir ikke metformin økte insulinnivåer, og hypoglykemi er derfor uvanlig ved inntak av metformin alene. Laktacidose er den største faren ved overdoser med metformin.

Toksiske doser

Laktacidose er en multifaktoriell tilstand. Derfor er toksisk dose vanskelig å angi.

Økt risiko for laktacidose sees bla ved forhøyede nivåer av metformin i kroppen (overdose, opphopning på grunn av nyresvikt), tilstander som gir økt hypoksitendens (sepsis, hjerteinfarkt, hjertesvikt, lungeemboli, kronisk leversykdom mv.), diabetes generelt (unormal laktatmetabolisme) og tilstander som alkoholisme eller ekstrem fysisk utmattelse (3,5,20,21).

Kliniske tegn og symptomer

Magesymptomer er vanlig ved overdoser. I noen tilfeller sees laktacidose. Øvrige effekter er i hovedsak sekundære til laktacidosen, og kan bestå av følgende:

• Generelt
  Hypotermi, trolig som følge av sterk vasodilatasjon (21,22).
• Respirasjon
  Hyperventilering (kompensasjonsforsøk).
• CNS/PNS
  Forvirring, letargi, koma eller kramper.
• Hjerte/kar
  Hypotensjon, takykardi, ventrikulære arytmier, hjerteinfarkt eller sirkulasjonssvikt ved alvorlig laktacidose (23).
• Nyrer
  Nyresvikt sekundært til hypotensjon (5,24).

Laboratorieanalyser

• Metforminnivåer i serum kan måles, men det er dårlig korrelasjon mellom serumverdier og alvorlighetsgrad, så verdiene har mer diagnostisk enn klinisk betydning (22,25). Terapeutiske nivåer er rundt 1-3 mikrogram/ml (26).
• Laktacidose: Metabolsk acidose med pH under 7,35, høyt aniongap og s-laktat over 5 mmol/l.
• Forhøyede laktatnivåer: Over 2 mmol/l

Se ellers avsnitt om behandling nedenfor.

Tidsforløp

Laktacidose kan inntre 2-20 timer etter inntak, i sjeldne tilfeller enda senere (27). I de fleste tilfeller utvikles laktacidose i løpet av 6-8 timer.

Behandling

• Ventrikkeltømming og kull anbefales etter vanlige retningslinjer. Ved kronisk overdosering vil trolig gjentatt kulldosering ha effekt på grunn av enterohepatisk sirkulering (se eventuelt "Relaterte artikler").
• Hemodialyse fjerner metformin effektivt (22,23,28,29).
• Observasjon og overvåkning: Syre/base-status bør følges med tanke på utvikling av laktacidose (se også laboratorieanalyser). For symptomatiske pasienter bør i tillegg laktatnivåer, væske- og elektrolyttbalanse og glukosenivåer følges. Ved laktacidose bør hjerte- og nyrefunksjon overvåkes.
• Korrigering av acidose: Bikarbonat kan gis, men har begrensninger. Pass på at natriumnivået ikke blir for høyt. Intuberte pasienter med acidose kan hyperventileres for å kompensere mest mulig. Hemodialyse fjerner laktat, og bør vurderes ved nyresvikt og i andre alvorlige tilfeller (22,23,28,29). Det fjerner også metformin fra blodet.
• Symptomatisk behandling av sekundære komplikasjoner. Behandle hypoglykemi hvis det oppstår. Sørg for god diurese for å forebygge nyrekomplikasjoner.
• Annet: Forsøk er gjort med insulin for å motvirke metforminindusert laktacidose, men det er motstridende rapporter om nytten av slik terapi. Insulin kan ha effekt ved sjokktilstander mer generelt, og kan prøves i vanskelige tilfeller.

Glitazoner

Pioglitazon og rosiglitazon finnes på markedet i Norge. Glitazonene øker effekten av insulin uten å øke insulinsekresjonen (1,30). Faren for at disse midlene alene skal gi alvorlig hypoglykemi er derfor trolig liten, men klinisk erfaring mangler (4,5,15). Ved søk er det ikke funnet rapporter om overdoser med disse medikamentene.

Toksiske doser

• Toksiske doser er ukjent.
• Pioglitazon: Høyest rapporterte inntatte dose er 120 mg/dag i 4 dager, deretter 180 mg/dag i 7 dager. Ifølge pasienten ga dette ingen negative effekter (31).
• Rosiglitazon: Enkeltdoser på inntil 20 mg har vært inntatt uten komplikasjoner.

Kliniske tegn og symptomer

Klinisk erfaring mangler. Faren for hypoglykemi av glitazoner alene regnes som liten ut fra virkningsmekanismen.

• Lever
  Leverskader er sett ved terapeutisk bruk, og kan derfor trolig forekomme også ved forgiftninger, i hvert fall kroniske. Av 12 rapporterte leverskader koblet til pioglitazon eller rosiglitazon var legemidlene brukt i minst 1 uke, i noen tilfeller flere år, før skaden viste seg (32). Effektene på leveren har variert fra milde og forbigående enzymforandringer til leversvikt med metabolsk acidose, koma, behov for levertransplantasjon og død (1,32,33). De mest alvorlige tilfellene er sett med troglitazon, som ikke er på markedet i Norge, men også rosiglitazon er forbundet med ett dødsfall.
• Hjerte og sirkulasjon
  Væskeretensjon forekommer ved terapeutisk bruk (30,34). Tilfeller med generelt ødem, lungeødem og hjertesvikt er kjent både for pioglitazon og rosiglitazon (34,35). Kombinasjonsterapi med insulin øker risikoen. Lungeødem eller hjertesvikt er sett fra 3 dager til 9 måneder etter oppstart av glitazonbehandling. Betydningen av dette ved akutte forgiftninger er usikker.

Behandling

• Kull og ventrikkeltømming anbefales etter vanlige retningslinjer (se eventuelt "Relaterte artikler").
• På grunn av stort distribusjonsvolum og høy grad av proteinbinding vil hemodialyse trolig ikke være effektivt.
• Observasjon med tanke på syre-basestatus, leverfunksjon, blodsukker og blodtrykk.
• Symptomatisk behandling.

Akarbose

Akarbose er en alfaglukosidasehemmer som i liten grad tas opp fra tarmen. Det virker ved å hemme alfaglukosidaseenzymer, som spalter blant annet stivelse og sakkarose til absorberbar glukose i tynntarmen. Fordøyelsen av disse karbohydratene går dermed langsommere, absorpsjonen av glukose forsinkes, og stigningen i blodsukker etter måltidene blir ikke så rask og kraftig som ellers (1,36).

Akarbose regnes som lite toksisk. Selv ved store doser vil effektene trolig være begrenset til tarmen. Mage-tarmsymptomer i form av rumling, luft i magen, luftsmerter og diaré vil være den dominerende effekten ved akutte forgiftninger.

Ved terapeutisk bruk av akarbose er det sett stigning i transaminaser (ASAT og ALAT), og mer sjeldent i tillegg utmattelse, gulsott og forstørret lever (36-40). Da årsaken til disse reaksjonene er uklare kan man ikke utelukke lignende reaksjoner ved akutte overdoser. Leverfunksjonsprøver kan vurderes ved store inntak. Behandling er sjelden nødvendig.

Referanser

1. Harrigan RA, Nathan MS, Beattie P. Oral agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus: Pharmacology, toxicology and treatment. Annals of Emergency medicine 2001; 38(1): 68-78
2. Quadrani DA, Spiller HA, Widder P. Five year retrospective evaluation of sulfonylurea ingestion in children. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 1996; 34(3):267-70
3. Spiller HA, Quadrani DA. Toxic effects from metformin exposure. Annals of Pharmacotherapy 2004; 38(5):776-80
4. Goldfrank, Flomenbaum, Lewin, Howland MA, Hoffman, Nelson red. Gold frank's Toxicological Emergencies, 7th ed. McGraw-Hill 2002:
5. Spiller HA. Management of antidiabetic medications in overdose. Drug Safety 1998; 19(5): 411-24
6. Jefferys D.B., Volans GN. Self poisoning in diabetic patients. Human Toxicology 1983; 2: 345-8
7. Spiller HA, Villalobos D, Krenzelok EP, Anderson BD, Gorman SE, Rose SR et al. Prospective multicenter study of sulfonylurea ingestion in children. Journal of Pediatrics 1997; 131: 141-6
8. Burkhart K.K. When does hypoglycemia develop after sulfonylurea ingestion? Annals of Emergency Medicine 1998; 31: 771-2.
9. Graudins A, Linden C H, Ferm RP. Diagnosis and treatment of sulfonylurea-induced hyperinsulinemic hypoglycemia. American Journal of Emergency Medicine 1997; 15(1): 95-6
10. Boyle PJ, Justice K, Krentz AJ, Nagy RJ, Schade DS. Octreotide reverses hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overd oses. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1993; 76(3):752-6
11. McLaughlin SA, Crandall CS, McKinney PE. Octreotide: An antidote for sulfonylurea-induced hypoglycemia. Annals of Emergency Medicine 2002; 36(2): 133-8
12. Carr R, Zed PJ. Octreotide for sulfonylurea-induced hypoglycemia following overdose. Annals of Pharmacotherapy 2002; 36(11):1727-32
13. Palatnick W, Meatherall RC, Tenenbein M. Clinical spectrum of sulfonylurea overdose and experience with diazoxide therapy. Archives of Internal Medicine 1991; 151(9):1859-62
14. Boyle PJ, Justice K, Krentz AJ, Nagy RJ, Schade DS. Octreotide reverses hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overdoses. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1993; 76(3):752-6
15. Dart RC. Medical Toxicology, 3rd ed. Philadelphia 2004
16. Levine M, Burns MJ. The pharmacology and toxicology of nateglinide. International Journal of Medical Toxicology 2001; 4(4)
17. Nakayama S, Hirose T, Watada H, Tanaka Y, Kawamori R. Hypoglycemia following a nateglinide overdose in a suicide attempt. Diabetes Care 2005; 28(1):227-8
18. Preclinical and clinical studies on safety and tolerability of repaglinide. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107 (Suppl 4): 144-8
19. Hirshberg B, Skarulis MC, Pucino F, Csako G, Brennan R, Gorden P. Repaglinide-induced factitious hypoglycemia. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001; 86(2): 475-7
20. Nisbet JC, Sturtevant JM, Prins JB. Metformin and serious adverse effects. Medical Journal of Australia 2004; 180:53-4
21. Ahmad S, Beckett M. Recovery from pH 6,38: Lactic acidosis complicated by hypothermia. Emergency Medicine Journal 2002; 19: 169-71
22. Teale KFH, Devine A, Stewart H, Harper NJH. The management of metformin overdose. Anaesthesia 1998; 53(7):698-701
23. Løvås K, Fadnes DJ, Dale A. Metforminassosiert laktacidose - pasienteksempel og litteraturgjennimgang. Tidsskrift for den Norske Lægeforrening 2000; 120(13): 1539-41
24. von Mach MA, Sauer O, Sacha WL. Experiences of a poison center with metformin-associated lactic acidosis. Experimental & Clinical Endocrinology & Diabetes 2004; 112 (4):187-90
25. Barrueto F, Meggs WJ, Barchman MJ. Clearance of metformin by hemofiltration in overdose. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 2002; 40(2): 177-80
26. Baselt RC. Disposition of toxic drugs and chemicals in man, 6th ed. California 2002
27. Dokument fra den svenske Giftinformationscentralen, sist endret i 2002
28. Gjedde S, Christiansen Å, Pedersen SB, Rungby J. Survival following a metformin overdose of 63 g: A case report. Pharmacology and Toxicology 2003; 93: 98-9
29. Heaney D, Majid A, Junor B. Bicarbonate haemodialysis as a treatment of metformin overdose. Nephrology Dialysis Transplantation 1997; 12(5):1046-7
30. Birkeland KI. Glitazoner - et nytt behandlingsprinsipp ved diabetes. Tidsskrift for den Norske Lægeforrening 2001; 121(22): 2617-9
31. Preparatomtale i Felleskatalogen 2005
32. Marcy TR, Britton ML, Blevins SM. Second-generation thiazolidinediones and hepatotoxicity. The Annals of Pharmacotherapy 2004; 38: 1419-23
33. Murphy EJ, Davern TJ, Shakil AO, Shick L, Masharani U, Chow H, Freise C, Lee WM, Bass NM, Acute Liver Failure Study Group. Troglitazone-induced fulminant hepatic failure. Digestive Diseases and Sciences 2000; 45(3): 549-53
34. Cheng AYY, Fantus IG. Thiazolidinedione-induced Congestive Heart Faliure. The Annals of Pharmacotherapy 2004; 38: 817-20
35. Thomas ML, Lloyd SJ. Pulmonary edema associated with rosiglitazone and troglitazone. The Annals of Pharmacotherapy 2001; 35: 123-4
36. Krentz AJ, Ferner RE, Bailey CJ. Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents. Drug Safety 1994; 11(4):223-41
37. Fujimoto Y, Ohhira M, Miyokawa N, Kitamori S, Kohgo Y. Acarbose-induced hepatic injury. The Lancet 1998; 351: 340
38. Carrascosa M, Pascual F, Aresti S. Acarbose-induced acute severe hepatotoxicity. Lancet 1997; 349(9053):698-9
39. Andrade RJ, Lucena M, Vega JL, Torres M, Salmeron FJ, Bellot V et al. Acarbose-associated hepatotoxicity. Diabetes Care 1998; 21(11):2029-30
40. Akarbos kan ge leverbiverkningar. Läkartidningen 1997; 94(8): 655-6

Relevante søkeord:

Antidiabetika, blodglukosesenkende midler, sulfonylureaforbindelser, glinider, biguanider, glitazoner, alfaglukosidasehemmere, glimepirid, A10BB12, A10B B12, Amaryl, Glimepirid, glipizid, A10BB07, A10B B07, Apamid, Mindiab, glibenklamid, A10BB01, A10B B01, Euglucon, Glibenclamid, repaglinid, A10BX02, A10B X02, NovoNorm, nateglinid A10BX03, A10B X03, Starlix, metformin, A10BA02, A10B A02, Glucophage, Metformin, metformin + rosiglitazon, A10BD03, A10B D03, Avandamet, pioglitazon A10BG03, A10B G03, Actos, rosiglitazon, A10BG02, A10B G02, Avandia, akarbose, A10BF01, A10B F01, Glucobay,intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.