Fra Giftinformasjonen. Sist vurdert 2007 (utarbeidet 2003).

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Trisykliske antidepressiva (TCA), også kalt ikke-selektive monoaminreopptakshemmere, er de mest toksiske antidepressive legemidlene. Selv om det har kommet mindre toksiske antidepressiva på markedet, er forgiftninger med TCA fremdeles et problem i Norge.

Gå direkte til:

• Virkningsmekanisme
• Kinetikk
• Toksisitet
• Symptomer og kliniske tegn
  • Symptomer ved forgiftning med TCA
  • Tidsperspektiv for utvikling av symptomer
  • Vurdering av forgiftningens alvorlighetsgrad ut fra EKG
• Behandling
• Referanser

Tabell 1: Per august 2007 er følgende preparater registrert i Norge:

Preparatnavn	Virkestoff
Anafranil® Klomipramin®	Klomipramin
Surmontil®	Trimipramin
Sarotex® Sarotex Retard®	Amitriptylin
Noritren®	Nortriptylin
Sinequan®	Doksepin

Virkningsmekanisme

Hovedeffekten av TCA er en hemming av reopptak av aminer i nerveterminalen. I hovedsak hemmes opptaket av noradrenalin og serotonin. I tillegg påvirkes også muskarin-, histamin- og serotoninreseptorer. Den antikolinerge effekten på grunn av muskarinblokaden har ingen effekt på depresjonen, men er ansvarlig for mange av symptomene man ser ved TCA-forgiftninger.

Kinetikk

• Absorpsjon
  TCA absorberes raskt ved terapeutiske doser. Ved høye doser kan den antikolinerge effekten forsinke absorpsjonen på grunn av nedsatt gastrointestinal motilitet. Maksimal konsentrasjon (Cmax) nås vanligvis etter 2-8 timer, men kan være forsinket opptil 12 timer eller lenger ved overdosering.
• Distribusjon
  Distribusjonsvolumet (Vd) er stort, 10-50 L/kg, og proteinbindingen er høy (1,2). Graden av proteinbinding reduseres ved acidose, dermed øker den aktive frie fraksjonen av virkestoffene (3,4).
• Eliminasjon
  TCA metaboliseres til både aktive og inaktive metabolitter (5,3,6). Halveringstiden er gjennomsnittlig 24 timer, men varierer mye. 30 % av absorbert dose skilles ut i galle og tarmsaft, men reabsorberes i høy grad (7,8).

Toksisitet

• Den toksiske dosen varierer fra person til person, og til en viss grad fra virkestoff til virkestoff. Derfor skal toksiske doser av den spesifikke substansen kontrolleres - kontakt Giftinformasjonen.
• Generelt kan man ved inntak > 10-20 mg/kg forvente middels til alvorlig forgiftning.
• > 10 mg/kg hos barn kan gi alvorlig forgiftning. Erfaring tyder på at toksisiteten av TCA er relativt større hos barn enn hos voksne.
• Det er sammenheng mellom plasmakonsentrasjon av TCA og forventet alvorlighetsgrad av forgiftning. 

Tabell 2: Plasmakonsentrasjon og alvorlighetsgrad av forgiftning

Alvorlighetsgrad	Plasmakonsentrasjon av modersubstans og eventuell aktiv metabolitt
Terapeutisk	350-900 nmol/l
Middels forgiftning	1500-3000 nmol/l
Alvorlig forgiftning	3000-4000 nmol/l
Livstruende forgiftning	> 5000 nmol/l

Førstegenerasjons tertiæraminer

Amitriptylin, klomipramin og doksepin inngår denne gruppen, og trimipramin er også et tertiæramin. Imipramin er en av de andre forbindelsene i gruppen, men finnes ikke på det norske markedet. Førstegenerasjons tertiæramin TCA har farmakologisk aktive demetylerte metabolitter og gir uttalt sederende effekt. Ved forgiftninger er det stor fare for kramper, hypotensjon og hjertearytmier.

Førstegenerasjons sekundæraminer

Nortriptylin inngår i denne gruppen TCA. Desipramin og protriptylin er også førstegenerasjons sekundæraminer, men finnes ikke på det norske markedet. Denne gruppen forbindelser gir mindre antikolinerge effekter, er mindre sederende og forårsaker mindre hypotensjon og mindre hjertearytmier enn førstegenerasjons tertiæramin TCA (9).

Amoxapin

Amoxapin finnes ikke på det norske markedet. Forgiftninger med amoxapin gir oftere kramper enn ved førstegenerasjons antidepressiva, mens hjertetoksisiteten som regel er mindre.

Symptomer og kliniske tegn

TCA har flere ulike effekter:

1. Membranstabiliserende effekt på hjertet (kinidinlignende effekt)
2. Antikolinerg effekt (antimuskarinerg effekt)
3. Blokkering av reopptaket av noradrenalin og serotonin fra synaptisk spalte
4. Alfa-adrenerg blokade
5. Histaminblokade

Symptomer ved forgiftning med TCA

• Sentralnervøse effekter
  Agitasjon, hallusinasjoner, hypertermi, kramper, ataksi, CNS-depresjon og respirasjonsdepresjon. I oppvåkningsfasen kan pasienten få forvirring, delirium, hallusinasjoner og uro. Symptomer og tegn ligner atropinforgiftning og kalles ofte ”sentralt antikolinergt syndrom”.
• Perifere effekter
  Rød, tørr og varm hud, tørre slimhinner, mydriasis, nedsatt eller fraværende GI-motilitet, urinretensjon, hypotensjon, sinustakykardi, lungeødem (sjeldent), metabolsk acidose og hypokalemi.
• Kardiale effekter
  Den kardiotoksiske effekten er hovedsakelig et resultat av blokade av natriumkanaler ("kinidinlignende effekt"). Dette gir breddeøket QRS-kompleks, ulike hjertearytmier, ventrikkelflimmer, hjertesvikt, blodtrykksfall og eventuelt kardiogent sjokk. TCA-forgiftninger kan gi mange ulike EKG-forandringer, de vanligste er sinustakykardi, breddeøket QRS-kompleks og forlenget QTc-tid.

Tidsperspektiv for utvikling av symptomer

• Livstruende symptomer og tegn på forgiftning kommer nesten alltid innen 6 timer, hyppigst innen 2 timer etter inntak.
• Symptomene kan komme plutselig og overraskende.
• Pasienter som etter ventrikkeltømming og administrasjon av kull ikke har hatt tegn på forgiftning (QRS>100 ms, arytmier, ledningsforstyrrelser, endret mental status, kramper, respirasjonsdepresjon eller hypotensjon) innen 6 timer, har lav risiko for utvikling av alvorlige symptomer (10,11).

Vurdering av forgiftningens alvorlighetsgrad ut fra EKG

Breddeøkningen av QRS-komplekset er en god indikator for alvorligheten av forgiftningen, og kan også brukes som en hjelp i diagnostikk og behandling ved sikker eller mistenkt forgiftning med TCA (10).

• Ved QRS kortere enn 100 ms er det liten sannsynlighet for kramper og artymier.
• Ved QRS mellom 100 ms og 160 ms er det moderat fare for kramper (ca. 30 %) og liten risiko for arytmier.
• Ved QRS lengre enn 160 ms er det stor sannsynlighet for arytmier (ca. 50 %).

Behandling 

• Ventrikkeltømming/kull etter vanlige retningslinjer (se eventuelt "Relaterte artikler"). Ventrikkeltømming kan gjøres relativt sent på grunn av den antikolinerge effekten på GI-traktus. Ved inntak av store mengder TCA kan det gis en ekstra dose kull etter 4 timer. Gjentatt kulldosering har ingen dokumentert effekt (12).
• Symptomatisk behandling, spesielt med tanke på korrigering av metabolsk acidose, elektrolyttforstyrrelser, kardiovaskulære symptomer, kramper og respirasjonsdepresjon (se eget avsnitt nedenfor).
• Forsert eliminasjon er ikke indisert.
• Effektiv antidot finnes ikke.

Relevante prøver

Elektrolytter og blodgasser bør måles hyppig. I tillegg bør EKG, syre/basestatus, kreatinin, glukose, karbamid, Hb, hematokrit, INR og albumin måles.

Overvåkning

Pasienten skal observeres på skop eller intensiv overvåkning hvis det er inntatt en potensielt toksisk dose eller hvis pasienten har forgiftningssymptomer. Pasienter som har hatt kardiale symptomer bør observeres på skop i 24 timer etter at de er symptomfrie.

Symptomatisk behandling

Behandling av arytmier:

• Den viktigste behandlingen for å begrense hjertetoksisiteten av TCA, er å korrigere eventuell acidose og å tilføre natrium.
• Ved metabolsk acidose gjøres dette ved å infundere hyperton natriumhydrogenkarbonat. Korrigeringen av acidosen reduserer den frie fraksjonen av medikamentet i plasma. pH bør holdes mellom 7,4-7,5. Pasienten overvåkes nøye med hensyn på syre-/basestatus, også for å forhindre uttalt alkalose (pH>7,5).
• Man kan også behandle acidose med hyperventilering hvis pasienten ligger på respirator.
• Ved fortsatt arytmier etter at acidosen er korrigert, kan ytterligere Na-infusjon vurderes. Målsetning er s-Na 145-150 mmol/l.
• Dosering av natriumhydrogenkarbonat: Initialt 1-2 mmol/kg fulgt av en infusjon av 100-150 mmol over 4-6 timer. S-kalium overvåkes ved behandling med natriumhydrogenkarbonat, fordi alkalose kan gi hypokalemi. Natriumhydrogenkarbonatbehandlingen kan avsluttes etter 4-6 timer hvis pasienten ikke blir acidotisk uten hydrogenkarbonattilførsel.
• Som hovedregel skal man være meget tilbakeholden med antiarytmika.
• • Antiarytmika av type IA og IC (disopyramid, prokainamid, kinidin og flekainid) har samme effekt som TCA og skal ikke brukes da de kan forverre arytmier/arytmifaren.
  • Betablokkere og kalsiumantagonister skal også unngås hos pasienter med arytmier da slike legemidler senker ledningshastigheten, puls og blodtrykk (13,14).
  • Lidokain er et type IB antiarytmikum som teoretisk kan tenkes å ha effekt ved TCA-induserte arytmier, men dette er ikke dokumentert i forsøk. Behandling med lidokain anbefales derfor ikke.
• Ved rask og uregelmessig puls gis magnesium.
• Ved langsom og uregelmessig puls vurderes innleggelse av midlertidig pacemaker eller å gi isoprenalin som infusjon.

Behandling av hypotensjon:

• Hypotensjon bør behandles aggressivt da nedsatt vevsperfusjon gir hypoksi, laktatproduksjon og metabolsk acidose som igjen gir økt toksisitet.
• Initialt behandles hypotensjon med infusjon.
• Man kan også heve sengens fotende.
• Hvis ikke tilfredsstillende blodtrykksøkning, og væskebalansen er svært positiv og timediuresen er under 35 ml, bør man vurdere vasopressorer. Noradrenalin er antakeligvis å foretrekke (15).

Behandling av kramper:

• Kramper gir hypoksi og acidose som igjen vil øke hjertetoksisiteten, og skal derfor behandles aggressivt.
• Benzodiazepiner (først og fremst diazepam) er førstevalg. Man gir gjentatte doser intravenøst til ønsket effekt.
• Hvis benzodiazepiner ikke gir effekt, kan barbiturater gis, men disse har mer uttalt negativ effekt på sirkulasjonen.
• Hvis heller ikke barbiturater gir ønsket effekt, bør pasienten sederes og legges i respirator til forgiftningen er over.
• Pasienter med flere eller langvarige krampeanfall har risiko for utvikling av rhabdomyolyse og akutt nyresvikt. Disse pasientene bør ha høy diurese (>75 ml/time) og urinen bør alkaliniseres.
• Fenytoin er ikke lenger anbefalt til behandling av kramper forårsaket av TCA på grunn av begrenset effekt og fordi dyrestudier tyder på at fenytoin har proarytmisk effekt (16,17).

Behandling av CNS-depresjon:

• CNS-depresjon kan i alvorlige tilfeller gi respirasjonsdepresjon, og man bør ha høy beredskap og lav terskel for å legge pasienten på respirator.
• CNS-depresjon i seg selv behandles ikke. Selv om det i mange tilfeller er mulig å vekke pasienten med fysostigmin, anbefales dette ikke (5).Pasientene er svært utsatt for krampeanfall i oppvåkningsfasen, noe som kan utløses av små stimuli. Man skal derfor ha ro rundt pasienten til eksitasjonsstadiet er over.

Behandling av urinretensjon:

• Ved uttalt antikolinerge symptomer bør blærekateter innlegges.

Behandling av forvirring under oppvåkning:

• Ved svært uttalt forvirring i oppvåkningsfasen som vanskeliggjør behandlingen, kan man gi fysostigminsalisylat (Anticholium®) 1-4 mg langsomt i.v., noe som ofte vil reversere de CNS-toksiske symptomene fullstendig. Denne dosen kan gjentas hvert 30-60 min på grunn av den kortvarige effekten/kliniske halveringstiden.

Behandling av hjertestans:

• Ved hjertestans er det indisert med langvarig gjenopplivning.

Referanser

1. Pentel PR, Keyler DE, Haddad LM. Tricyclic and newer antidepressants. In: Haddad LM, Winchester JF, eds. Clinical management of poisoning and drug overdose. 2nd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1990:636-55
2. Pimentel L, Trommer L. Cyclic antideppressant overdose: a review. Emerg Med Clin North Am. 1994;12:533-47
3. Frommer DA, Kulig KW, Marx JA et al. Tricyclic antidepressant overdose: A review. JAMA. 1987;257:521-6
4. Levitt MA, Sullivan JB Jr, Owens SM, et al. Amitriptyline plasma protein building: Effect of plasma pH and relevance to clinical overdose. Am J Emerg Med. 1986;4:121-5
5. Glauser Jonathan. Tricyclic antidepressant poisoning. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2000;67:704-19
6. Preskorn SH, Irwin HA. Toxicity of tricyclic antidepressants-Kinetics, mechanism, intervention: A review. J Clin Psychiatry 1982;43:151-6
7. Gard H, Knapp D, Walle T, et al. Qualitative and quantitative studies on the disposition of amitriptyline and other tricyclic antidepressant drugs in man as it relates to the management of the overdosed patient. Clin Toxicol. 1973;6:571-84
8. Manoguerra AS, Weaver LC. Poisoning with tricyclic antidepressant drugs. Clin Toxicol. 1977;10:149-58
9. Rudorfer MV, Manji HE, Potter WZ. Comparative tolerability profiles of newer versus the older antidepressants. Drug Safety 1994;10:18-42
10. Boehnert M, Lovejoy FH jr. Value of QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic antidepressants. N Engl. J.Med 1985;313:474-9
11. Foulke GE. Identifying toxicity risk early after antidepressant overdose. Am J Emerg Med 1995;13:123-6
12. Tennenbein M. Multiple doses of activated charcoal: Time for reappraisal. Ann Emerg Med. 1991;20:529-31
13. Hansten PD, Horn JR. Drug Interactions and updates. Makvern, PA, Lea & Febiger, 1990
14. Tatro DS, Olin BR. Drug interaction facts and updates. St Louis, Lippincott, 1990 p. 623
15. Shannon MW, Merola J, Lovejoy FH jr. Hypotension in severe tricyclic antdepressant overdose. Am J Emerg Med 1988;6:439-42
16. Beaubein AR, Carpenter DC, Mathieu LF, et al. Antagonism of imipramine poisoning by anticonvulsants in the rat. Toxicol Appl Pharmacol 1976;38:1-6
17. Crisp CB, Gannon R, Knauft F. Continuous infusion of midazolam hydrochloride to control status epilepticus. Clin Phar 1988;7:322-4

Relevante søkeord:
Trisykliske antidepressiva, TCA, klomipramin, N06AA04, N06A A04, Anafranil, Klomipramin, trimipramin, N06AA06, N06A A06, Surmontil, amitriptylin, N06AA09, N06A A09, Sarotex, Sarotex Retard, nortriptylin, N06AA10, N06A A10, Noritren, doksepin, N06AA12, N06A A12, Sinequan, tricykliske antidepressiva, ikke-selektive monoaminreopptakshemmere, ikkeselektive monoaminreopptakshemmere, ikke-selektive MAO-hemmere, ikkeselektive MAO-hemmere, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.