9. Behandling av gravide og ammende med antibiotika

Sist oppdatert:: 15.01.2009

Søk i Antibiotikaretningslinjen:

MÅLSETTING:

Oppsummere klinisk dokumentasjon for de vanligste antibiotika og gi anbefalinger om bruk under graviditet og amming.

Hedvig Nordeng og Kari Hilde Juvkam

9.1 Introduksjon

Antibiotika er blant de mest brukte legemidlene blant gravide og ammende. Data fra det norske reseptregisteret og medisinsk fødselsregister viste at i 2004 og 2005 hadde 44 % av alle gravide brukt antibiotika (Engeland et al, 2007). De vanligste sykdommene er urinveisinfeksjoner og øvre luftveisinfeksjoner. Hos ammende er mastitt (se side 157) en hyppig årsak til antibiotikabruk.

9.2 Prinsipper for antibiotikabruk hos gravide og ammende

Sikkerhet: Når gravide og ammende bruker antibiotika må en ta hensyn til fosterets og diebarnets sikkerhet. Utfordringen ligger i å gi kvinnen et adekvat antibiotikum som samtidig ikke er skadelig for fosteret eller diebarnet. Noen infeksjoner utgjør en større risiko for det ufødte barnet enn antibiotikabehandlingen. Enkelte infeksjoner anses som kompliserte når de oppstår hos gravide. For eksempel skal både akutt cystitt og asymptomatisk bakteriuri behandles hos gravide (se side 84 og 94), da disse infeksjonene øker risikoen for pyelonefritt og prematur fødsel (Retningslinjer for svangerskapsomsorgen, 2005). På den andre siden bør enkelte antibiotika ikke brukes av gravide - enten fordi det er påvist at de er fosterskadelige eller på grunn av manglende dokumentasjon.

Tidspunkt for og varighet av legemiddelbruk har stor betydning i forhold til risiko for fosterskade. De fleste legemidler overføres til fosteret hvis de blir gitt i høye nok doser over lang nok tid. Generelt anbefales mest restriktiv forskrivning i 1. trimester under organogenesen, men også i føtalperioden (i 2. og 3. trimester) kan fosterets vekst og funksjonelle modning forstyrres. For eksempel vil tannanomalier bare kunne oppstå ved bruk av tetracykliner etter ca. 4. svangerskapsmåned. Lengden av behandlingen er også av betydning. Enkelte antibiotika, for eksempel kloramfenikol, skal ikke brukes tett opp mot fødsel på grunn av risiko for komplikasjoner hos det nyfødte barnet.

Dosering: Hos gravide vil økt væskevolum og økt utskillelse via nyrer (særlig i 3. trimester) føre til lavere plasmakonsentrasjon av antibiotika enn hos ikke-gravide ved samme dosering. Det er likevel sjelden nødvendig å justere dosene. De fleste antibiotika har stor terapeutisk bredde og reduksjonen i plasmakonsentrasjon er sjelden klinisk signifikant. Unntakene er ved alvorlige infeksjoner hvor det kan være nødvendig å monitorere plasmakonsentrasjonen av antibiotika som skilles ut i høy grad via nyrene.

Generelle behandlingsprinsipper

Ved forskrivning av antibiotika til gravide og ammende anbefales følgende generelle behandlingsprinsipper:

Gravide bør generelt være restriktive med all bruk av legemidler, særlig i 1. trimester.
Gravide bør ikke fratas muligheten for adekvat farmakologisk behandling. Noen ubehandlede sykdommer utgjør en potensielt større fare for fosteret enn legemidlet.
Legemidler der det foreligger dokumentasjon om sikkerhet ved bruk hos gravide bør foretrekkes, hvis mulig.
Behandling med antibiotika noteres på ”Helsekort for gravide” og behandlingen følges opp ved neste svangerskapskontroll.
Gravide som forskrives antibiotika, skal informeres om den nytte/risiko-vurdering som er foretatt. Dette øker sannsynligheten for at hun følger legens forskrivning. At slik informasjon er gitt noteres i journalen.
De aller fleste antibiotika kan brukes av ammende. Tilbakeholdenhet anbefales når opplysninger om overgang til morsmelk mangler, eller det har vært rapportert bivirkninger hos diebarn, eller overgang til morsmelk er såpass høy at det foreligger en mulig risiko for farmakologiske effekter hos barnet. Ved høye konsentrasjoner i morsmelken (f.eks. systemisk klindamycinbehandling) kan barnets mage-tarm flora påvirkes og føre til diaré hos enkelte barn.

Antibiotikabehandling

Tabell 1 oppsummerer anbefalingene om antibiotikabruk hos gravide og ammende. Tabell 2 oppsummerer anbefalingene om bruk av antimykotika hos gravide og ammende. Når det angis at et preparat er førstehånds eller andrehåndsvalg, impliserer det at det gjelder i forhold til andre antibiotika som er det aktuelt å behandle infeksjonen med.

Penicilliner

Graviditet. Er førstehåndsvalg til gravide. Lang klinisk erfaring på effekt og sikkerhet. Pivmecillinam bør ikke brukes utover 14 dager av gangen pga. teoretisk risiko for karnitinmangel hos den gravide og fosteret.

Amming. Er førstehåndsvalget til ammende. Overgang til morsmelk er liten.

Cefalosporiner

Graviditet. 1 og 2. generasjons cefalosporiner foretrekkes pga. bedre dokumentasjonsgrunnlag enn de nyere 3. generasjons cefalosporinene.

Amming. Er førstehåndsvalget til ammende. Overgang til morsmelk er liten.

Makrolider

Graviditet. Erytromycin bør ikke brukes i 1. trimester av svangerskapet. Det er nylig rapportert en doblet risiko for hjertemisdannelser ved bruk av erytromycin i 1. trimester i svangerskapet. Risikoen for hjertemisdannelser i denne studien økte fra 1 av 100 barn til 2 av 100 barn (data fra det svenske fødselsregister, Källen et al 2005). Forfatterne hevder at denne risikoen trolig gjelder for alle makrolider pga. evnen de har til å blokkere en spesiell kaliumkanal i hjertet. Hvis bruk av erytromycin likevel har funnet sted (for eksempel før kvinnen visste at hun var gravid), er det likevel ikke indikasjon for provosert abort. Data fra mer enn 7000 eksponeringer for erytromycin i 1. trimester har imidlertid ikke vist en økt risiko for medfødte misdannelser (Schaefer 2007). Om en kvinne har brukt erytromycin i 1. trimester, kan tidlig ultralyd tilbys. Spiramycinbehandling av gravide med toksoplasmose er spesialistbehandling.

Amming. Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes av ammende.

Kloramfenikol

Graviditet. Lokalbehandling i form av øyedråpe eller øyesalve kan brukes. Systemisk bruk tett opp mot fødsel er kontraindisert pga. risiko for ”Grey baby syndrom” (askegrå hud, oppkast, respirasjonsproblemer, kardiovaskulærkollaps) som kan være fatalt. På grunn av umoden leverfunksjon vil fosteret og nyfødte ha svært redusert evne til å nedbryte kloramfenikol. Toksiske nivåer kan oppnås.

Amming. Lokalbehandling i form av øyedråpe eller øyesalve kan brukes. Systemisk bruk i nyfødtperioden er kontraindisert hos ammende pga. risiko for toksisitet hos diebarnet.

Linkosamider

Graviditet. Linkosamidene kan brukes når penicilliner og cefalosporiner ikke er effektive. Lang klinisk erfaring tyder ikke på økt risiko for fosterskadelige effekter.

Amming. Overgang til morsmelk er høy. Det er rapportert om ett tilfelle av blodig diaré hos ett spedbarn, men det er vanskelig å fastslå en sikker årsakssammenhengen. Alternativt antibiotikum bør velges.

Tetracykliner

Graviditet. Til og med 14. svangerskapsuke er tetracykliner andrehåndsvalg. Doksycyklin bør da foretrekkes pga. best dokumentasjonsgrunnlag. Etter 15. svangerskapsuke er tetracycliner kontraindisert fordi tetracyclinene inkorporeres i tannemalje (som kan føre til misfarging) og beinvev.

Amming. Tetracykliner gjenfinnes i liten grad i morsmelk. Binding til kalsiumioner i morsmelken hindrer sannsynligvis systemisk opptak fra barnets mage-tarm kanal. Ammende kvinner kan derfor bruke tetracykliner i kortere perioder (7 dager) (Hale 2007, Nordeng: Norsk Legemiddelhåndbok). Langvarig bruk av tetracykliner er kontraindisert i ammeperioden pga. en mulig risiko for misfarging av barnets tannemalje og påvirkning av beinveksten til barnet.

Fluorokinoloner

Graviditet. Humandata tyder ikke på at ofloksacin eller ciprofloksacin er teratogent. Fordi det har blitt rapportert om bruskskader i dyrestudier anbefales likevel at et alternativt antibiotikum benyttes.

Amming. Overgang til morsmelk er lite til moderat. Ett tilfelle av pseudomembranøs kolitt er rapportert, men det er vanskelig å fastslå en sikker årsakssammenhengen. Alternativt antibiotikum bør velges.

Metronidazol

Graviditet. Det er ingen holdepunkter for teratogene effekter hos mennesker. Siden det er påvist karsinogent i enkelte dyrearter, anbefaler flere kilder kun forskrivning på streng indikasjon (Schaefer 2007).

Amming. Metronidazol gjenfinnes i moderat grad i morsmelk og kan brukes i perorale doser på opptil 1,2 gram daglig i kortere perioder (< 2 uker) (Hale 2007).

Trimetoprim-sulfa

Graviditet. Det er ikke holdepunkter for at trimetoprim-sulfa preparater er teratogene hos mennesker. Mangel på folsyre øker risikoen for nevralrørsdefekt og fordi trimetoprim er en folsyreantagonist bør det unngås i første trimester. Tilbakeholdenhet med sulfa-preparater anbefales i 3. trimester pga. en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte

Amming. Overgang til morsmelk er liten. Kan som regel brukes. Sulfa-preparater bør ikke brukes hvis barnet er prematurt og <4uker eller har gulsott pga. en teoretisk risiko hyperbilirubinemi.

Sulfonamider

Er i Norge kun tilgjengelig i kombinasjonen trimetoprim-sulfa.

Graviditet. Kan brukes i 1 og 2. trimester. Tilbakeholdenhet anbefales i 3 trimester pga. en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi hos nyfødte.

Amming. Overgang til morsmelk er minimal. Bør ikke brukes hvis barnet er prematurt og < 4 uker eller har gulsott pga. en teoretisk risiko for hyperbilirubinemi.

Nitrofurantoin

Graviditet. De fleste studier viser ingen økt risiko for fosterskade. Siden det er påvist mutagene egenskaper in vitro anbefaler enkelte kilder tilbakeholdenhet med bruk i 1. trimester (Sandnes: Norsk Legemiddelhåndbok 2007). Data fra det svenske fødselsregister viser også en ikke-signifikant økt risiko for hjertefeil og hypospadi (Källen et al 2005). Kan brukes i 2. og 3. trimester.

Amming. Overgang til morsmelk er minimal. Kan brukes unntatt hvis barnet har glukose-6-fosfatdehydrogenase (G-6-PD) mangel (fare for hemolytisk anemi hos nyfødte).

Antimykotika

Graviditet. Topikal- og intravaginal behandling kan brukes. Det foreligger mest erfaring og dokumentasjon for imidazolene (klotrimazol, mikonazol eller ekonazol) og nystatin. Flukonazol per oralt kan brukes som kortvarig behandling i moderate doser (se vulvovaginal candida side 110).

Amming. Antimykotika (tabletter, krem, sjampo, liniment osv) passerer over til morsmelk i liten grad. Mest erfaring og dokumentasjon foreligger for klotrimazol, nystatin og flukonazol. Derfor brukes også disse tre legemidlene fremfor andre antimykotika til ammende. Flukonazol gjenfinnes i noe større grad i morsmelken enn de andre antimykotika etter peroral eller intravenøs behandling (ca. 5 % av terapeutisk barnedose hvis barnet inntar ca. 150ml/kg/døgn). Ved candida på brystene er nystatinkrem førstevalget da dette ikke gir systemisk opptak.

Det henvises også til omtalen av behandling av urinveisinfeksjoner i svangerskapet (side 84 og 94), vulvovaginal candida (side 110), bakteriell vaginose (side 106) og mastitt (side 157).

Tabell 1. Anbefalinger for de mest brukte antibiotika i primærhelsetjenesten til gravide og ammende

(klikk på bildet for å se tabellen)

Kategoriseringen 1 – 5 (for detaljert beskrivelse av kategoriene se Norsk legemiddelhåndbok,)

1: Kan brukes av ammende.

2: Kan brukes av ammende, men dokumentasjonen er svakere.

3: Usikkert om bruk hos ammende kan anbefales. Alle nye legemidler hvor overgang til morsmelk er ukjent og erfaring mangler, plasseres automatisk i denne kategorien.

4. Mulig skadelig. Blandingsernæring kan vurderes.

5: Kontraindisert hos ammende.

Tabell 2. Anbefalinger for de mest brukte antimykotika til gravide og ammende

Virkestoff	Graviditet (1., 2. og 3. trimester)	Amming
Ekonazol	Lokalbehandling: Kan brukes	1
Flukonazol	Lokalbehandling: Kan brukes Peroral behandling: andrehåndsvalg	2
Ketokonazol	Lokalbehandling: Kan brukes Peroral behandling: Alternativt antimykotikum bør benyttes	2
Klotrimazol	Lokalbehandling: Kan brukes. Førstehåndsvalg	1
Mikonazol	Lokalbehandling: Kan brukes	2
Nystatin	Lokalbehandling: Kan brukes Peroral behandling: Kan brukes	1 Førstehåndsvalg ved candidainfeksjon på brystene
Terbinafin	Lokalbehandling: Andrehåndsvalg	2

Kategoriseringen 1 – 5 (for detaljert beskrivelse av kategoriene vises det til Norsk Legemiddelhåndbok, 2007)

1: Kan brukes av ammende.

2: Kan brukes av ammende, men dokumentasjonen er svakere.

3: Usikkert om bruk hos ammende kan anbefales. Alle nye legemidler hvor overgang til morsmelk er ukjent og erfaring mangler, plasseres automatisk i denne kategorien.

4: Mulig skadelig. Blandingsernæring kan vurderes.

5: Kontraindisert hos ammende.

9.3 Kilder til dokumentasjon og relevante veiledere og retningslinjer

Norsk Legemiddelhåndbok inneholder egne kapitler om legemidler og svangerskap og legemidler og amming. Der er alle virkestoffer omtalt alfabetisk. Det er viktig å være oppmerksom på at anbefalingene i forskjellige kilder (f.eks. Felleskatalogen vs. Norsk Legemiddelhåndbok og Norsk Elektronisk Legehåndbok) enkelte ganger kan variere. Produsentuavhengige kilder vil i større grad også ta hensyn til resultater fra farmakoepidemiologiske studier, og vil kunne anbefale bruk i svangerskapet når disse studiene ikke tyder på økt risiko for negative svangerskapsutfall. Felleskatalogtekstene er imidlertid basert på produsentens godkjente preparatomtaler.

Relevante veiledere og retningslinjer:

Helsedirektoratets ”Retningslinjer for svangerskapsomsorgen” (IS-1179) fra 2005.

Legeforeningens ”Veileder for fødselshjelp – bakterielle infeksjoner hos gravide” (www.legeforeningen.no/asset/32197/1/32197_1.pdf) og Statens Legemiddelverks ”Bruk av antibiotika under graviditet” ( www.legemiddelverket.no ).

Dokumentasjon

Czeizel AE, Rockenbauer M, Sørensen HT, Olsen J. Nitrofurantoin and congenital abnormalities. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 95: 119-26.

Engeland A, Bramness JG, Daltveit AK, Rønning M, Skurtveit S, Furu K. Prescription drug use among fathers and mothers before and during pregnancy. A population-based cohort study of 106 000 pregnancies in Norway 2004-2006. Br J Clin Pharmacol. 2008; 65: 653-60.

Källén B A J, Otterblad Olausson P, Danielsson B R. Is erytromycin therapy a human teratogen? Reprod Toxicol 2005; 20: 209-214.

Hale TW. Medications and Mothers' milk. 12^th ed., Pharmasoft publishing LP, Amarillo, Texas, USA, 2006.

Nordeng H, Sandnes D, Nylander G. Amming og legemidler. I: Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2007.

Retningslinjer for svangerskapsomsorgen, Helse- og omsorgsdepartementet, 2005.

Sandnes D, Christoffersen T, Stray-Pedersen B. Graviditet og legemidler. I: Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell, 2007.