Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Akuttveileder i pediatri
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 3. utgave
  • Status - Publisert
  • IS-nr -
  • ISBN -
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato -
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Norsk barnelegeforening, Den norske legeforening
  • Redaktør - Leder for redaksjonskomiteen Claus Klingenberg
  • Publikasjonstype - Veiledere

Bakgrunn

Ca 30 % av pasienter med invasiv meningokokk (MK) sykdom utvikler livstruende septisk sjokk med vedvarende/svært alvorlig perfusjonssvikt og massiv disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). Nesten alle får hudblødninger i form av petekkier som går over til ekkymoser og senere nekroser. Mange har kliniske tegn på trombosering av karene perifert på ekstremitetene. Ni av ti dødsfall av MK-infeksjon skyldes MK-sepsis. Pasienten utvikler multiorgansvikt i løpet av få timer, og dør av sirkulasjonskollaps vanligvis kombinert med ARDS, nyresvikt og alvorlig DIC. Ca. halvparten av pasientene dør innen 12 timer etter innleggelsen.

MK-sykdom kan deles inn i 4 kliniske kategorier basert på klinikk og patofysiologi:

  • Livstruende sepsis (10–18 % av pasientene, 16–52 % dør). Vedvarende (> 24 timer eller til død inntrer) septisk sjokk som krever massiv væske- og pressor terapi. Nesten alle pasientene har ekkymoser. Ekkymoser uten vedvarende septisk sjokk regnes ikke som livstruende sepsis.
  • Tydelig meningitt (40–50 % av pasientene, < 5 % dør). Markert nakke- og ryggstivhet og > 100 x 106 leukocytter/l i spinalvæske. Pasientene har ikke et vedvarende septisk sjokk. De kan ha et lavt blodtrykk ved innleggelsen som normaliseres med moderate væskemengder. Se ellers kapittel om Bakteriell meningitt.
  • Tydelig meningitt og livstruende sepsis (13–20 % av pasientene, 7–12 % dør). Markert nakke og ryggstivhet kombinert med > 100 x 106 leukocytter/l spinalvæske og et vedvarende septisk sjokk som trenger kontinuerlig store væskevolum og pressor.
  • Mild invasiv meningokokksykdom (18–33 % av pasientene, ≤ 5 % dør). Invasiv MK-infeksjon uten tydelig meningitt eller vedvarende septisk sjokk. Noen få pasienter dør pga hjerneødem. Obs overtransfusjon.

MK kan dyrkes fra blod og spinalvæske ved alle de 4 kliniske kategoriene.
Mengde MK og inflammasjonsmediatorer i blod og spinalvæske.

 

Plasma

Spinalvæske

Meningitt

+

++++

Sepsis 

++++

+

Meningitt og sepsis

++

+++

Mild MK-sykdom

+

(+)

Det er en kvantitativ sammenheng mellom bakterievekst, endotoksinnivå og raskt økende dødelighet. Siden bakterieveksten i blodet er svært hurtig og dødeligheten øker raskt når endotoksinnivået stiger over 10 endotoxin units/ml heparinplasma (sjokkgrense), ansees tidlig antibiotikabehandling som særlig viktig ved MK-sepsis. Antibiotika-behandling fører ikke til forbigående økning av endotoksinnivåene i plasma slik man tidligere antok, men fall. Parallelt faller nivåene av cytokiner og aktivering av koagulasjonssystemet.

Symptomer og funn

Heretter fokuseres primært på MK sepsis

  1. Kort sykehistorie (< 24 timer, vanligvis < 12 timer)
  2. Alvorlig syk, febril, takykard pasient. Vanligvis våken, klager over muskelsmerter og noen ganger diaré. Tolkes ofte feilaktig som ”influensa” før de får hudblødninger.
  3. Hudblødningene (petekkier) øker raskt (1–2 timer) i antall og størrelse (ekkymoser).
  4. Utslettet er rødblå flekker som ikke lar seg trykke bort (”glasstesten”).
  5. Nakke- og ryggstivhet mangler eller er lite uttalt.
  6. Kjølige og cyanotiske ekstremiteter. Kapillær fyllingstid (sternum) > 3 sek.
  7. Blodtrykk: lavt eller nedre normalområdet.

Diagnostikk og utredning

Startes parallelt med initial behandling, se under.

Blodkultur: 2 flasker a 2 eller 5 ml aerobt kulturmedium. Anaerob dyrkning er unødvendig. Ved start av penicillinbehandling før ankomst til sykehuset, er blodkulturene negative. Ubehandlet har > 90 % av pasientene med MK-sepsis en positiv blodkultur.

Spinalpunksjon: Anbefales ikke ved den alvorlig syke MK-sepsis pasient.

Nasofarynkssekret og tonsilleprøve: Tas på Stuarts medium for påvisning av MK. Isolat med serogruppe (A, B, C, W135, X, Y) pluss typisk klinikk regnes som sikker diagnose.

Blodprøver: Hb, hct, hvite, diff.telling, blodutstryk (leukopeni, mange stavformer), trombocytter (fallende verdier), syrebase-status (metabolsk acidose), laktat, CRP (moderat forhøyet, raskt stigende), albumin (fallende), Na, Cl, (normale) K, Ca (lave), kreatinin (betydelig forhøyet), urinstoff (forhøyet), glukose (normal eller lav), CK (evt. økende pga. begynnende rabdomyolyse), ASAT, ALAT (øker ved muskelnekrose), koagulasjonsstatus, blodgruppe/forlik.

PCR diagnostikk: EDTA-plasma (evt. serum) kan brukes til å påvise Neisseria meningitidis DNA (PCR) og bestemme bakteriemengden med RT-PCR. Viktig prøve når pasientene er forbehandlet med penicillin. PCR kan også tas ut i forløpet. Nivået av meningokokk DNA i plasma halveres i løpet av 3–4 timer. Sendes til Referanselaboratoriet for meningokokker, Folkehelseinstituttet, Oslo (PCR) eller Avd. for Medisinsk biokjemi, OUS Ullevål (RT-PCR). Ring og gjør avtale.

Direkte påvisning: Meningokokker kan noen gang sees i perifert utstryk ved hjelp av acridin oransjfarging og mørkefeltsmikroskopi ved fulminant meningokokksepsis.

Urin: Stiks og mikroskopi.

Behandling og oppfølging

Prehospital håndtering (primærlegen)

  • Antibiotikabehandling: Hvis transporttiden til sykehus er > 30 minutter, skal man etter de norske retningslinjene gi benzylpenicillin i.m. (evt. i.v. hos ungdommer med ”gode” blodårer). Ved i.m. behandling settes sprøyten lateralt på låret. Dosering:
    • Inntil 2 år = 0,3 g (500 000 E) i.m.
    • 2–7 år  = 0,6 g (1 mill. E) i.m.
    • Over 7 år = 1,2 g (2 mill. E) i.m. evt i.v.

Kontraindikasjon: Tidligere IgE-mediert allergisk reaksjon (urtikaria/hypotensjon) ved penicillinbehandling. Tidligere småmakulært utslett er ikke en kontraindikasjon.

  • Kontakt sykehuset og konferer med AMK-sentralen om den beste transportmetoden (ambulanse eller helikopter). Ofte vil anestesilege følge med helikopteret.
  • Følge til sykehus: Primærlegen bør følge pasienten til sykehuset hvis ikke annet kompetent helsepersonell kan.
  • Volumterapi (hvis mulig): Gi isoton NaCl 9 mg/ml intravenøst til pasienter hvor det er lett å etablere intravenøs tilgang (ungdommer og voksne). Intraossøs infusjon er aktuelt hos de minste barna.
    • Sjokk: 20 ml/kg i løpet av 10 minutter, deretter 10–20 ml/kg/time.
    • Presjokk: 10–20 ml/kg i løpet av 20 minutter, deretter 10 ml/kg/time.
  • O2 på maske under transporten til sykehus.

Forberedelser og mottak av pasienten på sykehus

  • Klargjør ”alt” til pasienten kommer. Tilkall bakvakt. Pasienten skal i prinsippet legges rett inn på intensivavdeling som behandler barn. Vurder dette sammen med anestesilege. Fordel oppgavene.
  • Klargjør isoton krystalloid væske (NaCl eller Ringer-acetat).
  • Forbered infusjonsvei i.v. evt. med bruk av intraossøs-nål før bedre tilgang er etablert.  
  • Klargjør apparat for blodtrykksmåling, pulsoksymeter og scop.
  • Be bioingeniør være tilstede når pasienten kommer for rask prøvetaking.
  • Fyll inn rekvisisjonene/rekvirer prøver før pasienten kommer.
  • Gi O2 på nesekateter / maske hvis pasienten er hypoksisk. Sikre luftveier, respirasjon og sirkulasjon (tenk ABC)
  • Antibiotika og væsketerapi skal være startet innen 15 minutter etter ankomst.
  • Vurder tidlig om pasienten skal og kan transporteres til et høyere behandlingsnivå.

Videre behandling

Antibiotika

Alternativ 1: Cefotaksim 50 mg/kg x 4 i.v. Maks. 2 g x 4.

Alternativ 2: Benzylpenicillin 75 mg/kg x 4 døgn i.v. Maks. 3–5 g x 4 + Kloramfenikol 25 mg/kg x 4. Maks. 750 mg x 4. Kloramfenikol seponeres ved påviste meningokokker.

Ved tidligere straks-allergisk (IgE-mediert) reaksjon på penicillin- og cefalosporin, gis kloramfenikol 25 mg/kg x 4 i.v. Maks. dose 750 mg x 4.

Lengde av antibiotikabehandling: 3–4 dagers behandling er nok. Lengden av behandlingen er testet ut på New Zealand og i Australia. Vedvarende feber er ikke tegn på inadekvat antibiotikabehandling.

Ventilasjon og oksygenering: Gi straks 100% O2 på maske eller med høy flow på nesekateter hvis pasienten har hypoksi. Mål O2 metningen kontinuerlig.

Volumekspansjon og væskebehandling: Etabler gode infusjonsveier, helst 2 vener. Ev. bruk intraossøs tilgang. Etabler sentralt venekateter og perifert arteriekateter.

Isotone krystalloider (NaCl eller Ringer-acetat): Gi 20–40 ml/kg den første timen. Fortsett rask infusjon inntil bedring av sirkulasjonen eller tegn til venestuvning eller lungestuvning. Lungeødem kan opptre når pasienten har fått 40–60 ml/kg. Klargjør utstyret til respiratorbehandling.

Albumin 40 mg/ml: Gis som alternativ etter at pasienten har fått 40 ml/kg krystalloider. Gi 10 ml/kg over 10–30 min. Bruk av albumin er omdiskutert, se også kapittel om Multiorgansvikt.

Kalium: Vær tilbakeholden med tilførsel av K. Alle pasienter med MK-sepsis utvikler varierende grad av nyresvikt. Ved ankomst har pasientene ofte lave serum K verdier (3–3,5 mmol/l) som gradvis stiger. Ved serumnivåer < 3,0 mmol/l gir man små mengder inntil serum-K > 3 mmol/l. Overdreven tilførsel av K i startfasen kan forsterke livstruende forhøyde nivåer senere i forløpet pga. nyresvikt og vevsnekrose som følge av trombosering.

Calcium: Pasientene har lav total og ionisert Ca. Lavt albumin fører til lavt total Ca. Ca-tilførsel øker ionisert serum Ca. Det er ingen randomiserte kliniske studier som klart har dokumentert økt overlevelse ved Ca-tilførsel ved septisk sjokk. Ca kan ha en positiv inotrop effekt.

Acidose: NaHCO3 eller Tribonat® har vært mye brukt tidligere ved pH < 7,20. Effekten ved sepsis er udokumentert hos voksne og er ikke systematisk testet hos barn. NaHCO3 korrigerer ikke den intracellulære pH. Anbefales ikke rutinemessig.

Hypoglykemi: Opptrer i noen tilfeller av MK-sepsis. Korrigeres med forskjellige konsentrasjoner av glukose gitt som kontinuerlig infusjon i.v. Glukosenivåene må kontrolleres jevnlig. Ønsket nivå: 4–8 mmol/l.

Sviktende sirkulasjon: Ved ankomst til sykehuset har pasientene ofte en høy perifer karmotstand (kalde, cyanotiske ekstremiteter). Etter massiv væskebehandling og progresjon av sykdommen, faller ofte den perifere karmotstanden til lave verdier til tross for pressorbehandling. Pasienten har tidlig i forløpet et høyt hjerteminuttvolum. Senere faller hjerteminuttvolumet og pasienten får en hypodynamisk sirkulasjon med cardiac index < 3,5 l/min/1,73m2. Ultralydundersøkelser viser et forstørret hjerte med dilatasjon av venstre ventrikkel med lav ejeksjonsfraksjon. Pasientene dør vanligvis med en ekstrem lav karmotstand, svikende myokard og får ofte en terminal arytmi. Hjertefunksjonen følges med ultralyd.

Pressorbehandling: Medikamentene må gis i sentralt venekateter (SVK), alternativt via intraossøs nål.

  • Dopamin: Vasokonstringerende+ inotrop effekt. Doser: 3–10 mikrogram/kg/min. Hvis høyere dose er nødvendig kombineres det vanligvis med noradrenalin. Doser > 20 mikrogram/kg/min brukes ikke. Dopamin brukes ofte som startbehandling ved septisk sjokk hvis pasienten ikke umiddelbart får noradrenalin.
  • Noradrenalin: Kraftig vasokonstringerende, svakere inotrop effekt. Doser: fra 0,03 - > 1 mikrogram/kg/min. Brukes spesielt ved lav perifer motstand som sees ved hyperdynamisk ”varmt” sjokk.
  • Dobutamin: Vasodilaterende og inotrop effekt. Doser: 5–20 mikrogram/kg/min. Kan i nødsfall settes i perifer vene.
  • Adrenalin: Vasokonstringerende + inotrop effekt. Doser: 0,03 - > 1 mikrogram/kg/min. Kan startes på perifer venflon før det er anlagt SVK.
  • Vasopressin (Pitresin®): Kraftig vasokonstringerende effekt. Lite brukt. Doser: 0,00033 u/kg/min. Tillages ved å sette til 1 u/kg i 50 ml NaCl 9 mg/ml. Infusjonshastighet: 1 ml/t.

Kortikosteroider: Mange/de fleste pasienter med fulminant MK-sepsis har en viss grad av binyrebarkblødninger (sees på ultralyd), høye ACTH verdier og relativt lave kortisolverdier. Hydrokortison (Solu-Cortef®) 1 mg/kg x 3/døgn i.v. anbefales derfor ofte ved MK-sepsis, men klinisk kontrollerte studier mangler.

Sviktende nyrefunksjon: Legg inn urinkateter. Ønsket timediurese er > 0,5 ml/kg. Diuresen faller ofte til < 0,5 ml/kg/time til tross for adekvat væsketilførsel og pressorbehandling. Nyresvikten behandles med peritoneal eller hemodialyse eventuelt hemofiltrasjon (hvis mulig) for å fjerne noe av det massive subkutane ødemet. Dopamin (3 mg/kg/min i såkalt ”nyredose”) øker ikke diuresen. Høye doser furosemid klarer ikke å hindre progredierende nyresvikt. Nyresvikten er vanligvis reversibel, men kan vare i flere uker.

Sviktende lungefunksjon: Opptrer vanligvis etter at pasienten har fått > 40 ml/kg med væske og har kapillær lekkasje syndrom (ARDS). Symptomer: hypoksi, hyperventilering, tegn til lungestuvning. Gi først O2 på maske. Ved PaO2 < 8 kPa med FiO2 > 0,6 (60 % O2 i inspirasjonsluften) bør pasienten vanligvis intuberes og behandles med respirator. Sedering i.f.m. innleggelse av sentralkatetre medfører ofte intubasjon og tilkobling til respirator.

Hjerneødem: Klinisk erfaring viser at pasienter med meningokokksepsis tolererer den massive væskebehandlingen relativt bra uten å få irreversible hjerneskader pga. hjerneødem. Pasienter med tydelig MK-meningitt er mer utsatt for livstruende eller dødelig hjerneødem og herniering enn pasienter med MK-sepsis. I valget mellom massiv væskebehandling for sjokket og restriktiv væskebehandling for å unngå hjerneødem, prioriteres sjokkbehandling. For behandling av hjerneødem se eget kapittel om Økt intrakranialt trykk og hjerneødem.

Kramper: Gi: diazepam 0,3–0,5 mg/kg langsomt i.v. Maksimaldose: 10 mg. De yngste barna trenger relativt mer diazepam pr. kg enn eldre barn. Kan gjentas etter 5 minutter. Vær oppmerksom på respirasjonsdepresjon.

Koagulasjonsavvik: Ingen behandling gitt for koagulasjonsforstyrrelsene har så langt økt overlevelsen. Siktemålet er å redusere nekrosene i forskjellig vev. Blodplatene konsumeres kontinuerlig de første dagene/ukene pga. pågående koagulopati og endret endotelcelleoverflate.

  • Virusinaktivert plasmakonsentrat (OctaplasÒ): Har vært mye brukt i Norge, men effekten er udokumentert. Plasma alene klarer ikke å kompensere de lave nivåene av protein C og antitrombin hos pasienter med MK-sepsis og massiv DIC.
  • Trombocyttkonsentrat: Bør ikke brukes rutinemessig bare pga. lavt plateantall hvis det ikke samtidig er en pågående alvorlig blødning. Massiv trombocyttransfusjon øker sannsynligvis faren for trombose i forskjellige vev. Ved livstruende blødninger og hemoragisk lungeødem kan massiv blodplatetransfusjon være livreddende.
  • Heparin: Mye brukt tidligere med begynnerdose 400 E/kg som bolusdose og deretter 150 E/kg/24 timer som kontinuerlig infusjon. Effekten er usikker. Ikke dokumentert å øke overlevelsen, men bare vurdert i 2 små klinisk kontrollerte studier.
  • Tissue plasminogen activator (tPA, Actilyse®): Har vært gitt for å løse om tromber i vev. Preparatet har gitt alvorlige blødninger bl. a. hjerneblødninger hos barn. tPA har ikke økt overlevelsen. Anbefales ikke.

Plasmaferese og blodutskiftning: Behandlingene har vært brukt i Norge og Nederland under pågående MK-epidemier. Det er likevel få pasienter som i alt er behandlet. Resultatene har tilsynelatende vært relativt gode, men noen randomisert studie har aldri vært utført. Prosedyrene har ingen innvirkning på eliminasjonen av endotoksin eller ”toksiske” proinflammatoriske cytokiner (TNF-a, IL-1b og andre). Selv svært syke pasienter har tålt prosedyrene utført 3 ganger det første døgnet på sykehus. Begge prosedyrene regnes fremdeles som eksperimentelle behandlinger.

Ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO): Enkelte sentra i England har oppnådd tilsynelatende gode resultater med ECMO. Andre pediatriske intensivavdelinger har like gode resultater uten ECMO. Behandlingen er mer effektiv for akutt lungesvikt (sjokklunge/ARDS) enn for vedvarende sirkulasjonssvikt. Har aldri vært vurdert i en randomisert, klinisk kontrollert studie.

Ernæring: Gi krystalloider, evt. albumin de første 24 timer. Vurder deretter å starte med intravenøs ernæring. Vurder rask overgang til peroral ernæring med sondemat. De dårligste pasientene med MK-sepsis som overlever, blir ofte værende på intensivavdelingen i 1–4 uker.

Oppfølging av senskader

Hudnekroser: Pasientene må ofte transplanteres i flere omganger med egen hud. Organiser et tett samarbeid med plastisk kirurgisk avdeling.

Amputasjoner: Mange pasienter må amputere fingre, tær eller større deler av ekstremitetene. Amputasjonen bør først foretas etter det er en sikker demarkering mellom vitalt og nekrotisk vev.

Nyreskade: Et mindretall av pasientene vil få en permanent redusert nyrefunksjon. Enkelte kan ha total anuri i flere uker og likevel gjenvinne mye av nyrefunksjonen. Nyreskaden blir sjelden så stor at pasienten må nyretransplanteres eller dialyseres permanent.

Lungefibrose etter ARDS: Et mindretall får permanente lungeforandringer pga. sjokklungen med sekundær fibrosering. De fleste av disse trenger ingen spesifikk langtidsbehandling, men har en vedvarende nedsatt lungekapasitet.

Binyrebarksvikt: Til tross for at blødninger i binyrene forkommer hyppig (sees med ultralyd) er permanent binyrebarksvikt (Addisons sykdom) svært sjelden. Binyrene har en betydelig regenerasjonsevne.

Hjerneblødning og blødning i øyne: Begge disse komplikasjonene så vi under meningokokkepidemien i Norge. Vær klar over at blødninger i retina og corpus vitrium kan forekomme. De blir ofte oversett den første tiden. Oftalmoskoper pasienten under respiratorbehandlingen. Overvei MR av hjernen når den første akutte fasen er. Tilsyn av barnenevrolog og øyelege.

Samhandling

Varsling: Gi med en gang telefonisk varsling til kommunelegen og Avdeling for forebyggende infeksjonsmedisin, Folkehelseinstituttet tlf 220 42 200 når meningokokk sykdom mistenkes. Man skal ikke vente til diagnosen er bekreftet mikrobiologisk!

Behandling av nærkontakter: Nye retningslinjer fra Folkehelseinstituttet angir at nærkontakter skal behandles. En velger ett av følgende medikamenter fra tabellen under.

 

Barn

Voksne

Gravide/ammende

Azitromycin

10 mg/kg x 1 p.o

750 mg x 1 p.o.

500 mg x 1 p.o.

Ciprofloxacin

15 mg/kg x 1 p.o.

500 mg x 1p.o.

 

Ceftriaxone

< 2 år 20 mg/kg x 1 i.m

> 2 år 125 x 1 mg i.m

250 mg x 1 i.m.

250 mg x 1 i.m.

(Rifampicin)

10 mg/kg x 2/ i 2 døgn

300 mg x 2 i 2 døgn

 

Anmerkning: Ciprofloxacin mikstur må bestilles fra apoteket. Lite aktuelt til små barn da det tar flere dager å skaffe det. Ceftriaxone gitt i.m. er smertefullt.

Vaksinasjon: Ved påviste gruppe A,C,Y og W135 meningokokker hos index-kasus, skal vaksinasjon av nærkontakter med konjugatvaksine vurderes. Dette er smitteansvarlig kommuneleges oppgave. Aktuelle vaksiner er NeisVac-C® (konjugert C) eller Menveo® (konjugert A, C, Y, W135). Kan gis til barn allerede fra 2 mnd. alder. Det finns fremdeles ingen vaksine mot gruppe B meningokokker, men en nyutviklet vaksine (Bexsero®) blir sannsynligvis markedsført i nær fremtid og kan brukes fra 2 måneders alder.

Referanser

  1. Brandtzaeg P, van Deuren M. Classification and pathogenesis of meningococcal disease. In Christodoulides M (ed)  Methods in Molecular  Biology; Meningococcal Disease, Advanced Methods and Protocols, Humana Press, New York, USA 2012: 21–35.
  2. Brandtzaeg P. Meningococcal Infections. In Warrell DA, Cox TM, Firth JD (eds)  Oxford Textbook of Medicine, 5th Edition, Oxford UK 2010: 709–722.
  3. Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis. Lancet 2007; 369: 2196–2210.
  4. Pollard AJ, Nadel S. Course of disease and clinical management. In Frosch M, Maiden M (eds) Meningococcal disease, pathogenicity and prevention. Weinheim, Wiley-VCH Verlag 2006; 481–517.
  5. Welch SB, Nadel S: Treatment of meningococcal infection. Arch Dis Child 2003; 88: 608–614.
  6. Baines PB, Hart CA. Severe meningococcal disease in childhood. Br J Anaesthesia. 2003; 90: 72–83.        
  7. Shann F. Drug doses. 15th Edition, 2010. Intensive Care Unit, Royal Children’s Hospital,Melbourne,Australia.