Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn, 2017
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 3
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2366
  • ISBN - 978-82-8081-409-8
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 10.01.2017
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Marit Hellebostad et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) betegner en hyperinflammatorisk tilstand karakterisert ved langvarig høy feber, cytopenier, hepato-/splenomegali og hemofagocytose i aktiverte, benigne makrofager. HLH kan være primær/genetisk eller sekundær til andre sykdommer, først og fremst infeksjoner, maligne tilstander eller revmatiske lidelser. HLH forekommer både hos barn og voksne. Primær/genetisk HLH opptrer ofte svært tidlig, gjerne i første leveår, mens sekundær HLH vanligvis opptrer senere (48).
Felles for både primær og sekundær HLH er at fagocyterende celler (cytotoxiske T-lymfocytter (CTL) og NK-celler) som aktiveres etter stimulering av et (infeksiøst) agens, produserer store mengder inflammatoriske cytokiner, noe som normalt vil medføre at det aktuelle patogene agens blir fjernet. Ved HLH har NK- cellene og CTL defekt fagocyterende evne, og cytokinnivået vil derfor holde seg vedvarende høyt og vedlikeholde den inflammatoriske tilstanden.
Diagnosen HLH er ofte vanskelig. Tilstanden omtales her fordi den kan være en vanskelig differensialdiagnose til leukemi hos barn, og fordi den behandles av spesialister i barnehematologi/-onkologi med cytostatika og hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

Primær/familiær HLH (FHLH eller FHL): Tilstanden er autosomalt recessivt arvelig med en hyppighet på 1,2:1.000.000 barn pr. år eller ca. 1: 50.000 levende fødte barn i Sverige (49). Det er til nå identifisert fire ulike gendefekter som kan gi HLH, mens det hos 50–70 % av pasientene (avhengig av etnisk bakgrunn) ikke kan påvises en kjent gendefekt. Diagnosen er vanskelig, og spesielt tidligere ble diagnosen i en del tilfeller stilt post mortem. Symptomene opptrer ofte i svært ung alder, gjerne tidlig i første leveår, men er også beskrevet høyere opp i barnealder. Selv i arvelige tilfeller er tilstanden ofte utløst av en infeksjon, slik at distinksjonen mellom primær/arvelig og sekundær HLH kan være vanskelig. HLH kan også opptre som ledd i arvelige immunsvikttilstander: Chédiak-Higashis syndrom (CHS), Griscellis syndrom (GS) og X-bundet lymfoproliferativt syndrom (XLP).

Sekundær/reaktiv HLH: Tilstanden opptrer sekundært til infeksjoner («virus associated hemophagocytic syndrome» – VAHS (særlig EBV), eller «infection associated hemophagocytic syndrome» – IAHS), maligne sykdommer eller revmatiske lidelser (representerer en litt annen entitet, «macrophage activation syndrome»– MAS). De fleste tilfellene opptrer hos litt større barn eller voksne. Epstein- Barr-virus er antagelig den vanligste utløsende årsaken ved IAHS. Visceral leishmaniasis er en vanskelig og viktig differensialdiagnose, ikke minst fordi infeksjonen er i ferd med å bre seg i Europa (50). Leishmaniainfeksjon kan også være en årsak til sekundær HLH. Hemofagocytose kan også sees som et mer uspesifikt reaktivt fenomen, f. eks. hos intensivpasienter med multiorgansvikt (51).

Diagnostiske kriterier (enten 1. eller 2. må være oppfylt) (52):

  1. Molekylær diagnose forenlig med HLH
  2. Diagnostiske kriterier for HLH til stede (minst 5 av 8):
    1. Opprinnelige kriterier:
      1. Feber
      2. Splenomegali
      3. Cytopeni i minst 2 cellelinjer i perifert blod (Hb < 9 g/dL, tr.c. < 100 x 109/L, nøytrofile < 1,0 x 109/L)
      4. Hypertriglyceridemi og/eller hypofibrinogenemi (fastende triglycerider ≥ 3,0 mmol/L, fibrinogen ≤ 1,5 g/L
      5. Hemofagocytose i benmarg, milt eller lymfeknute (ofte ikke til stede tidlig i sykdomsforløpet). Ingen tegn til malignitet
    2. Nye kriterier:
      1. Lav eller opphevet NK-celleaktivitet
      2. Ferritin ≥ 500 μg/L
      3. Løselig CD25 (IL-2-receptor) ≥ 2400 U/ml

Hemofagocytose som har gitt sykdommen dens navn, er ofte ikke til stede tidlig i forløpet, og det kan også sees ved andre tilstander. Det er derfor viktig å ha en høy grad av mistenksomhet overfor HLH hos alvorlig syke, septiske sped- og småbarn som har cytopenier, hepato-/splenomegali og manglende effekt av antibiotikabehandling. Mange har CNS-affeksjon med forhøyet celletall i spinalvæsken. Det er avgjørende at de riktige prøvene blir tatt, først og fremst ferritin, triglycerider og koagulasjonsstatus inkludert fibrinogen. Undersøkelse av interferon og interleukiner kan være til hjelp for å stille diagnosen, (IL-2 reseptor analyseres bl.a på Hormonlaboratoriet på Aker (OUS) (0.5 ml frossent serum)). Det må også gjøres benmargsundersøkelse for å utelukke leukemi og eventuelt påvise hemofagocytose.

Behandling

Eventuell utløsende infeksjon må behandles. Ved EBV infeksjon, kan Rituximab være av nytte. EBV-indusert HLH kan bli svært alvorlig og få dødelig utfall.

Det er utarbeidet en protokoll for behandling av HLH gjennom Histiocyte Society (52). Den første protokollen kaltes HLH-94-protokollen, den er senere erstattet med HLH-2004-protokollen der det bare er gjort relativt små endringer.

Behandlingen består av steroider (dexametason) kombinert med etoposid og cyklosporin A i induksjonsfasen over 8 uker. Ved CNS-affeksjon som vedvarer etter 2 ukers behandling, gis intratekal behandling med metotreksat og prednisolon. Ved primær HLH går man etter 8 uker rett over i en vedlikeholdsfase med de samme medikamentene, frem til det kan utføres hematopoietisk stamcelletransplantasjon (SCT) som er eneste kurative behandling. Dersom man ikke oppnår remisjon blir 2. linje behandling forsøkt, f.eks tillegg av antithymocytt-globulin, og individuell tilpasning av behandlingen må gjøres. Hvis man mistenker at det er en sekundær HLH (mildere forløp, høyere alder, ingen familieanamnese eller kjent gendefekt), vil man seponere behandlingen etter 8 uker dersom det er god behandlingsrespons, og følge nøye opp om det kommer et residiv eller ikke. Ved dårlig behandlingsrespons eller tilbakefall må man behandle som primær HLH med SCT, men mange vil vise seg å være helbredet etter de første 8 ukene. Ved mindre alvorlige tilfeller av sekundær HLH kan det være tilstrekkelig med god støttebehandling og immunmodulerende behandling, men terskelen for å behandle etter HLH-2004-protokollen må være lav, siden også den sekundære formen kan ha et raskt progredierende forløp med fatal utgang. HLH-protokollen ble lukket ved årsskiftet 2011–2012, men det anbefales at den brukes fremdeles med en liten modifikasjon i form av utsatt start av cyklosporin til dag 14.

Prognose

Før behandlingen etter HLH-protokollene ble etablert, var den primære formen for HLH alltid fatal, men med behandling som inkluderer SCT, overlever over 50 % av pasientene. Også sekundær HLH kan ha et alvorlig forløp med fatal utgang.