Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn, 2017
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 3
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2366
  • ISBN - 978-82-8081-409-8
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 10.01.2017
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Marit Hellebostad et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad
Diagnosen stilles ved en skjærebiopsi av affisert lymfeknute eller tilsvarende
Utbredelsesdiagnostikk som anført
PET/CT er vesentlig før, under og etter behandling
Benmargsbiopsi kan utelates dersom PET-CT evaluerer benmargsaffeksjon

Behandling

Kirurgi anbefales når tumorreseksjon er mulig. C
Ved residiver/ikke resesert sykdom gis tilsvarende kjemoterapi som ved klassisk Hodgkins lymfom (se nedenfor).
Ved sene residiver kan det være aktuelt å prøve rituximab monoterapi eller som kombinasjonsbehandling. C

Klassisk Hodgkins lymfom

C
Barn og ungdom med klassisk Hodgkins lymfom bør tilbys inklusjon i EuroNet- PHL-C2 protokollen, alternativt følge EuroNet-PHL-C1 som terapianbefaling.
Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte kan være aktuell behandling ved residiver.
I utvalgte tilfeller av residiver etter høydosebehandling og som på ny har vist god respons på kjemoterapi, kan allogen stamcelletransplantasjon være et alternativ.
 

Hodgkins lymfom (HL) er et malignt lymfom utgående fra B-lymfocytter. HL består av to entiteter; klassisk HL (med undergruppene lymfocyttrik type, nodulær sklerose, bladet cellularitet og lymfocyttfattig type) og nodulært lymfocyttrikt HL (tidligere paragranulom). Klassisk HL karakteriseres histologisk av et lite antall tumorceller [Hodgkin/Reed-Sternberg (HRS)–celler] i et vev dominert av ikke neoplastiske celler. Ved nodulært lymfocytt rikt HL finnes de såkalte»lymphocyte predominant» (LP)-celler. Det diagnostiseres ca. 130 nye tilfeller av HL pr. år i Norge (38). En insidenstopp observeres hos unge voksne i aldersgruppen 15–34 år, en annen hos eldre over 50 år. Det er ca. 10 tilfeller hos barn og ungdom under 18 år. Klassisk HL utgjør ca. 95 % av tilfellene og nodulært lymfocyttrikt HL 5 %.

Overlevelsen ved HL har bedret seg betydelig gjennom de siste 50 år. Dette skyldes effektive cytostatikaregimer og bedret bruk av strålebehandling. Siden 1998 har Norge deltatt i studier i regi av Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukemie (DAL), senere Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH). Fra 2008 er dette videreutviklet til et europeisk samarbeid, EURONET, der Norge deltar. Med disse protokollene er prognosen for barn og ungdom med HL generelt svært god.

Diagnose

Klassiske symptomer ved HL er glandelsvulst og vekttap/fravær av adekvat vektøking for alderen, feber, patologisk nattesvette (såkalte B-symptomer) eller andre allmennsymptomer, f.eks hudkløe. Ved undersøkelse legges spesielt vekt på patologisk glandelsvulst og hepato-splenomegali. Blodprøver er ikke spesifikke for HL, men viser ofte bl.a. høy SR, leukocytose med granulocytose, lymfopeni, anemi, trombocytose, høy CRP og gjerne lav albumin. Diagnosen stilles ved en skjærebiopsi av affisert lymfeknute eller tilsvarende. Det er viktig å være klar over at finnålsaspirasjons-cytologi alene kan være falsk negativ ved mange lymfomer, spesielt ved HL, og at cytologi aldri alene er godt nok for å diagnostisere HL. For histopatologisk undersøkelse, se  Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer (39).

Utbredelsesdiagnostikk ved HL inkluderer minimum en full anamnese med blant annet fokus på B-symptomer, klinisk undersøkelse, bredt anlagte blodprøver (inkludert senkningsreaksjon (SR)), ØNH-undersøkelse (kan utelates), røntgen thorax (kan utelates), ultralydundersøkelser av abdomen, MR av hals, thorax, abdomen og bekken samt CT av thorax. PET/CT er en standard modalitet for diagnostikk og måling av behandlingseffekt. PET-CT vurdert av trenede nuklærmedisinere kan erstatte benmargsbiopsi, som ellers skal tas. (for detaljer se Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer (39).

Ann Arbor klassifikasjonen brukes for stadieinndeling av HL og danner basis for behandlingsgrupper (se nedenfor):

  • Stadium I: Sykdom i en lymfeknuteregion (milt, thymus og Waldeyers ring regnes som nodal affeksjon).
  • Stadium II: Sykdom i to eller flere lymfeknuteregioner på samme side av diafragma eller en eller flere lymfeknuteregioner på samme side av diafragma med innvekst i ekstralymfatisk organ/vev (IIE).
  • Stadium III: Sykdom i lymfeknuteregioner på begge sider av diafragma eller en eller flere lymfeknuteregioner på begge sider av diafragma med innvekst i
  • ekstralymfatisk organ/vev (IIIE).
  • Stadium IV: Diffus eller disseminert sykdom i et eller flere ekstralymfatiske organ/vev med eller uten affeksjon av lymfeknuter.

Tilleggsopplysninger til Ann Arbor:

  • Ekstranodal vekst: Markeres med suffikset E. Lokalisert affeksjon av vev/organ i tilslutning til affiserte lymfeknuter slik at direkte innvekst vekst kan antas.
  • Bulky sykdom: Markeres med suffikset X (diameter ≥ 10 cm).
  • B-symptomer: Inndeling i undergruppene A eller B avhengig av om pasienten ikke har eller har ett eller flere allmennsymptomer:
  • Uforklarlig vekttap på mer enn 10 % siste 6 måneder
  • Uforklarlig persisterende eller residiverende feber med temperatur over 38o C siste måned
  • Gjentatt kraftig nattesvette siste måned.

Risikostratifisering

Etter data fra tidligere studier defineres 3 risikogrupper, basert på stadieinndeling etter Ann Arbor klassifikasjonen. Det skilles mellom 3 terapigrupper:

  • TL-1: Stadium IA/IB/IIA med SR < 30 mm/h og fravær av bulky sykdom her definert som største lesjon over 200 ml.
  • TL-2: Stadium IA/IB/IIA med SR >30 mm/h og/eller bulky sykdom over 200 ml, stadium IAE/IBE/IIAE/IIB/IIIA
  • TL-3: Stadium IIBE/IIIAE/IIIB/IV

Hodgkins lymfom – behandling

Ansvaret for behandling av Hodgkin lymfom (HL) tilligger universitetsykehusene.
Behandling ved nodulært lymfocyttrikt HL og klassisk HL er noe forskjellig, og de omtales derfor hver for seg.

Behandling ved nodulært lymfocyttrikt Hodgkins lymfom

Denne subgruppen av HL presenterer seg regelmessig i stadium I eller II. Ikke sjelden er all synlig tumor fjernet ved kirurgi for biopsitaking. Data taler for at slike pasienter kan observeres uten videre behandling (40)(evidensgrad C). De fleste residiver etter kirurgi alene vil være lokaliserte og ikke føre til et høyere stadium eller mer komplisert behandling for pasientene enn om de fikk onko¬logisk tilleggsbehandling første gang. En europeisk studie, Euronet-PHL-LP1, startet i 2010 for blant annet prospektivt å evaluere denne tilnærmingen ved kirurgisk resesert sykdom. Norge deltar ikke i denne studien per i dag. For pasienter med restsykdom etter kirurgi, residiv etter komplett kirurgisk reseksjon eller utbredt sykdom blir behandlingen lik den som gis for tilsvarende stadier av klassisk HL.

Sene residiver etter kjemoterapi og strålebehandling forekommer ikke sjelden, og de har ofte et indolent preg. Standard terapi baseres på samme prinsipper som ved klassisk Hodgkin, selv om det mer usikkert om man kan oppnå varig kurativ effekt. Nytten av HMAS er heller ikke godt dokumentert. Regimer som IEP, ABVD, LVPP eller MIME kan forsøkes. Det kan være aktuelt å gi disse regimene kombinert med rituximab siden lymfomet er CD20 positivt. Rituximab monoterapi kan forsøkes idet det er dokumentert responsrater hos voksne (41). Stråleterapi mot problemområder forventes å ha god effekt.

Behandling ved klassisk Hodgkins lymfom

For barn og ungdom er det viktig at den kumulative dose av hvert enkelt cytostatikum er minst mulig, og at strålefeltene og -dosene reduseres i størst mulig utstrekning. DAL/GPOH gruppen har gjennomført suksessive protokoller der behandlingen er redusert gradvis men tilpasset sykdomsutbredelsen. Kurasjonsratene er opprettholdt. Den avsluttede GPOH-HD 95 protokollen (42) er nylig publisert med lang oppfølgingtid og viser hva som kan oppnås ved disse protokollene.

I Norge er barn og unge med Hodgkins lymfom siden 2008 behandlet i en europeisk protokoll (EuroNet-PHL-C1). Studien etablerte 2 initiale OEPA kurer (vinkristin, etoposid, prednisolon og doksorubicin) som behandling til alle. I TG 2 og 3 (mer utbredt sykdom) viste en randomisert undersøkelse at videre 2–4 kurer COPDAC-28 (cyclofosfamid, vinkristin, prednisolon og dakarbacin) anses som standard. (43) (Evidensgrad A). PET-CT ble innført som evaluering før og etter to OEPA kurer som instrument for å avgjøre hvilke pasienter som skal ha supplerende stråleterapi. Ikke publiserte data viser at pasienter med negativ PET-CT etter 2 kurer (interim PET-CT) som ikke får strålebehandling stort seg har samme helbredelsesrater som pasienter med positiv interim-PET-CT og som gis supplerende strålebehandling (44) (Evidensgrad C).

Studien med endringer (Pasienter med stadium IA/B eller IIA med SR>30 og/eller største tumorvolum over 200 ml flyttes til TL 2 og COPDAC-28 for alle i TL 2 og 3) danner standardarmene i den nye Euronet-PHL-C2 studien.
Euronet-PHL-C2 studien startet januar 2016. Studien har som mål å redusere bruken av strålebe-handling ytterligere ved bruk av mer intensiv kjemoterapi. Det stratifiseres i terapinivåer TL-1, 2 og 3 (se ovenfor). I TL-1 gis OEPA kurer og strålebehandling dersom interim PET-CT er positiv. Om interim PET-CT er negativ gis en tredje kur som COPDAC-28. I TL-2 og -3 randomiseres til en stand¬ard arm der videre kjemoterapi er 2–4 COPDAC-28 eller en eksperimentell arm bestående av 2–4 kurer med tillegg av doxorubicin og etoposid (DECOPDAC-21). For pasienter som er interim PET-CT negative gis ingen strålebehandling. For pasienter som er interim PET-CT positive i standard armen gis strålebehandling etter de samme prinsipper som før. For pasienter med positiv interim PET-CT i den eksperimentelle armen gis kun strålebehandling mot områder med PET opptak etter endt kjemoterapi.

Behandling ved residiv

Helbredelse er fortsatt mulig ved første residiv, og i noen tilfeller også ved senere residiver. Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandlingen residivet oppstår. Euronet-PHL-C1 studien har en egen residivbehandling som vil egne seg for mange pasienter etter tidligere behandling iht GPOH-HD-95 eller Euronet- PHL-C1/2. Behandlingen innebærer konvensjonelle kurer konsolidert med strålebehandling for pasienter med sene residiver etter den minst omfattende primærbehandlingen, helst også uten strålebehandling primært. For de aller fleste andre vil konvensjonelle kurer etterfulgt av HMAS og eventuelt også strålebehandling være aktuelt ved første residiv (45) (Evidensgrad C). HMAS vil også være aktuelt hos pasienter ved 2. eller senere residiv som ikke har fått HMAS tidligere, og som fortsatt har kjemosensitiv sykdom.

Ved residiv etter HMAS vil behandlingsmålet være å oppnå en ny remisjon for mulig å kunne gjennomgå en allogen stamcelletransplantasjon med familiegiver eller ubeslektet giver. Flere konvensjonelle kurer kan velges, i nyere tid også brentuximab vedotin. Dersom kurativt siktemål ikke lenger er mulig, vil stoffer som gemcitabin, vinorelbin, steroider og trosfosfamid være aktuelle med den hensikt å gi responser, palliasjon og evt. Livsforlengelse, evnt kurer som CEKP eller BOP. Checkpoint inhibitorer som pembrolizumab og nivolumab har vist lovende resultater, men er ikke godkjent enda for denne gruppen (46). Lokal strålebehandling kan være en god palliativ behandling ved kjemoresistent sykdom.

Kontrollopplegg for Hodgkins lymfom

Euronet-PHL-C1 studien har spesifikke planer for oppfølging, som i hovedsak gjenspeiler hva en kan anse som rutine for disse pasientene. Kontroller foretas hver 3 mnd i starten, deretter hver 4 mnd, etter hvert hver 6–12 mnd. Klinisk undersøkelse og blodprøver gjøres ved alle kontroller. Billedundersøkelser gjøres ved fastlagte kontrolltidspunkt. Funksjonsundersøkelser av thyreoidea, gonader, hjerte eller lunger samt regelmessig mammografi gjøres etter vurdering av den behandling pasienten har fått, spesielt mht strålebehandling mot de respektive organer. Se Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer (39).

Seneffekter, spesielt etter strålebehandling, kan komme sent og pasienter som har fått store strålefelt mot mediastinum bør kontrolleres livslangt. Kontrollene kan etter 5–10. år overføres til lokalsykehus etter retningslinjer gitt fra spesialavdeling, og etter hvert til fastlege. Det er viktig med kompetanse og interesse for denne pasientgruppen ift å påvise residiv tidlig og å kjenne til langtidsbivirkningene etter behandling hos denne relativt unge pasientgruppen. (39).