Gasser som påvirker livsviktige enzymer

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Engelsk tittel Versjon Status
Revisjonsdato
Utgiver(e) Redaktør
  • Norsk tittel - Håndbok i NBC-medisin, 2011/2012
  • Engelsk tittel - NBC-medicine
  • Versjon - 3
  • Status - Publisert
  • IS-nr -
  • ISBN -
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 01.12.2011
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato -
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Nasjonalt kompetansesenter for NBC-medisin, Akuttmedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus (OUS), Ullevål
  • Redaktør - Overlege dr. med. Helge Opdahl et.al.
  • Publikasjonstype -
 

Nervegasser

Nervegassene er organofosfater som hemmer enzymet kolinesterase. De har samme virkningsmekanisme som organofosfatholdige plantevernmidler, men er mer toksiske. Nervegassene er også mer vannløselige (i varierende grad) og reaktive enn de mer fettløselige plantevernmidlene. Teoretisk vil derfor en forgiftning med nervegass være mer kortvarig enn ved inntak av plantevernmidler. En annen årsak til lengre forløp ved sistnevnte er også oralt inntak i suicidalt øyemed med dertil større doser.

Tabell 1 Noen kjemiske og biologiske data for de vanligste gassene (variable angivelser)

Ulike fysikalsk-kjemiske egenskaper er avgjørende for metode og effektivitet av spredning av gassene. Nervegassene foreligger i væskeform ved normale temperaturer, kokepunktene er i området (150-300˚ C). De kan være luktfrie eller ha en fruktlignende lukt, avhengig av gasstype og urenheter i produktet. Nervegassene deles inn i to grupper, G-gasser og V-gasser. G-gassene er mest flyktige, selv om damptrykket er lavt er dampen svært farlig.  Gasser av V-typen er langt mindre flyktige og damp utgjør normalt en mindre risiko. De fysikalsk-kjemiske egenskapene kan endres ved tilsetninger.

Nervegassene har vært produsert og brukt som kjemiske stridsmidler og har ingen annen anvendelse. Eksempler på nervegasser er (NATO-betegnelser i parentes) tabun (GA), sarin (GB), soman (GD), etylsarin (GE), syklosarin (GF) og VX. Det finnes også en ny generasjon nervegasser som kalles novichoks. Disse ble utviklet i tidligere Sovjetunionen og senere Russland frem mot 1993, da en kjemiker og dissident publiserte informasjon om dem. De er organofosfater, men antatt å være 5-8 ganger med potent enn tidligere nervegasser. Det er fortsatt lite informasjon tilgjenglig om novichoks.

Viktige egenskaper som flyktighet, persistens (en persistent gass forblir lenge i det kontaminerte området) og tid for elding (dvs. tid det tar før antidot ikke lenger kan reversere binding mellom gass og acetylkolinesterase, se avsnittet "Elding") varierer mellom de ulike gassene.

Lite flyktige nervegasser kan forbli i det kontaminerte området i lang tid (persistens), spesielt ved lave temperaturer. Området kan derfor utgjøre en risiko for ubeskyttet personell etter gassangrepet om det ikke foretas en grundig dekontaminering av området. Nervegassene er litt tyngre enn luft og kan samle seg langs gulvet innendørs eller langs bakken utendørs, spesielt i dalbunner og i kløfter. Innsatspersonalet som skal arbeide i det kontaminerte området må derfor være utrustet med beskyttelsesutstyr mot gassangrep.

Eksponeringsmåter

Eksponeringsruten vil avhenge av metoden som er brukt for spredning, ofte vil det være via flere av dem: via hud, via slimhinner (spesielt øyet) og gjennom luftveiene ved inhalasjon. Nervegasser i dampform penetrerer raskt gjennom slimhinner i øyet og absorberes raskt fra lungene etter inhalasjon. Både damp og væske trenger raskt gjennom klær og hudopptak av nervegasser kan derfor være betydelig.

Kontaminering av matvarer eller drikkevann er også mulig, men vannløseligheten varierer. Sarin er blandbar med vann, mens Soman er lite vannløselig. Peroralt opptak er lavere og langsommere enn ved inhalasjon. I tillegg til faren for direkte eksponering kan innsatspersonalet ved å arbeide på åstedet eksponeres for nervegiftene ved hudkontakt med ofrene og ved avdunsting fra ofrene eller deres klær. Risikoen ved avdampning fra ofrene er spesielt stor om pasienten flyttes inn i et lite eller varmt rom (eller en bil). Det er derfor nødvendig med minimumsdekontaminering av personer som har vært utsatt for nervegiftene før eventuell transport til sykehus. Personer med fuktig hud og alvorlige symptomer bør dekontamineres med vask og spyling, eller andre metoder som lotion og/eller absorberende pulver. I situasjoner hvor dekontaminering ved hjelp av vask/spyling eller andre metoder (lotion, absorberende pulver) ikke kan gjennomføres er minimumsdekontaminering før transport et minstekrav.

Patofysiologisk virkningsmekanisme

Acetylkolin er transmittor ved begge typer synapser i det parasympatiske nervesystemet, preganglionært i sympaticus (den sympatiske grensestreng) og ved den motoriske endeplate. Reseptorene for acetylkolin i nervesystemet er av to typer:

  • Muskarinerge reseptorer postganglionært i det parasympatiske systemet
  • Nikotinerge reseptorer i i) det autonome nervesystemet, ii) ved den motoriske endeplaten i det somatiske nervesystemet og iii) i sentralnervesystemet

Nervegassene bindes til enzymet acetylkolinesterase (AchE, bryter ned acetylkolin) i alle kolinerge synapser, både i det sentrale og i det perifere nervesystem, og inaktiverer dette gjennom fosforylering (se figur under). Bindingen er sterk, men kan i den første tiden reverseres ved tilførsel av motgift (reaktivator/oksim). Etter kort tid (varierer for ulike typer agens) kan det inntre strukturelle endringer (elding, «aging») av det fosforylerte enzymet slik at reaktivator ikke har effekt. Oksim (obidoksim) må derfor tilføres snarest mulig for å være effektiv.

For å forstå patofysiologi og behandling deles virkningene ved nervegassforgiftning gjerne inn i effektene på muskarin  og nikotinreceptorene og på sentralnervesystemet (se klinikk under).

Atropin motvirker de muskarinerge effektene av nervegassene og delvis effektene i sentralnervesystemet, men ikke de nikotinerge effektene. Effekten av atropin er et doseringsspørsmål (se figur 2) og det gjør dette til den viktigste antidoten ved eksponering for nervegass. Selv om virkningsmekanismen for oksimenet er klarlagt, er den kliniske effekten mindre uttalt. Ofte klarer ikke oksimene å reversere å reversere de nikotinerge effektene (paralyse, respirasjonsstans) slik at pasientene ofte må intuberes og ventileres manuelt (skadested/transport) eller via respirator (sykehus).

Elding

Nervegassene bindes stabilt til AchE som derfor reaktiveres langsomt. Organofosfater kan hydrolyseres mens de er bundet til enzymet, en prosess som kalles elding. Dette er en prosess som sterkt forsinker eller stopper reaktiveringen av acetylkolinesterase. For soman er bindingen irreversibel og reaktivering er avhengig av syntese av nytt enzym.
Behandling med reaktivatorer, med mulig unntak av HI-6, gir liten effekt etter elding. Det er stor variasjon i eldingshastigheten for de ulike nervegassene (se tabell over).

Pseudokolinesterase blir også hemmet av nervegassene uten at dette gir kliniske effekter.

Klinikk

Ved inhalasjon kan effekter inntre i løpet av sekunder eller noen få minutter, avhengig av konsentrasjon. Død kan inntreffe i løpet av få minutter ved tilstrekkelig høy konsentrasjon. Øynene er særlig følsomme for nervegasser i dampform, og miose (små pupiller) kan inntre raskt. Synsforstyrrelser er derfor ofte første symptom på eksponering, selv for lave konsentrasjoner. Ved hudeksponering inntrer effektene etter noe lenger tid, opptil noen timer,

Nervegasser_virkningsmekanisme

Det første bildet viser normalsituasjon, der acetylkolin (Ach) frigis fra nerveterminalen og virker på målcellens Ach-reseptor, og målcellen stimuleres. Ach nedbrytes deretter av Ach-esterase. Ved nervegasspåvirkning (øverst til høyre) blokkeres Ach-esterasen, og Ach nedbrytes ikke. Det fører til en overstimulering av målcellen. Atropin (nederst til venstre) binder seg kompetitivt til Ach-reseptoren og blokkerer denne. Dette hindrer overstimulering forårsaket av nervegasspåvirkningen. Reaktivator/oksim (nederst til høyre) reaktiverer Ach-esterasen slik at Ach igjen brytes ned.

selv om mengder med dødelig effekt kan absorberes gjennom huden i løpet av få minutter. Personer eksponert for nervegasser i væskeform via huden bør holdes under observasjon i minst 18 timer da symptomene kan inntre etter lang tid. Varigheten av forgiftningssymptomene vil avhenge av gasstype, eksponeringsdose og behandling. De nikotinerge effektene på hjerte-karsystemet dominerer etter eksponering for sarin, mens de muskarinerge effektene på hjerte-karsystemet dominerer etter eksponering for VX.

Muskarinerge fenomener skyldes den kolinerge overvekt i kjertelvev og i glatt muskulatur. Dette medfører tåreflod, miose, økt spytt  og bronkialsekresjon, bronkialkonstriksjon, bradykardi, diaré og kolikksmerter, miksjonstrang, kvalme/brekninger, svetting, urininkontinens, brystsmerter, hoste, lungeødem, cyanose. Bronkialsekresjon kan være mindre utpreget hos barn.

Nikotinerge fenomener skyldes overvekten av acetylkolin ved de motoriske endeplater og i de autonome ganglier. Førstnevnte medfører fasikulasjoner i fine muskler, muskeltretthet, kramper og paralyse (respirasjonsstans). Sistnevnte medfører initialt autonome effekter som takykardi, hypertensjon og mydriasis, men muskarine effekter vil etter hvert ta over (Dermed blir pulsfrekvens og miose mindre gode parametere på alvoret av forgiftningen og på effekten av atropinbehandling). Ved høye doser vil de nikotinerge effektene fremtre i varierende grad.

Sentralnervesystemet: Uro, angst, forvirring, søvnløshet, hodepine, ataksi, kramper, muskelrykninger, koma, dyspné, apné. CNS effektene består i en initial stimulering med kolinerg overaktivitet som medfører en økning i aktiviteten i glutamatreseptorene, blant annet NMDA-reseptorer. Vedvarende krampeaktivitet fører til eksitotoksisk overaktivitet og dermed nedbrytning av nerveceller. Nevrologiske senfølger skyldes slik degenerasjon av axoner, især de lengste. Effektene er ikke fullt ut klarlagt, men kan gi pareser av ulik grad, især i (under ) ekstremitetene.

Arytmier kan forekomme. Væske- og elektrolyttbalansen må kontrolleres.

Alvorlighetsgrad av den akutte forgiftningen angis etter klinikk:

Lett forgiftning

Tåreflod, miose, synsforstyrrelser, øyesmerter.
Spyttflod, rhinorré,  svette.
Hoste, mild bradykardi.

Magesmerter, oppkast, kvalme.

Moderat forgiftning

I tillegg

Dyspné, tetthet i brystet.

Tremorer, diaré, inkontinens.

Alvorlige forgiftninger

I tilegg

Reaksjonsløse pupiller.

Uttalt bronkialsekresjon, åndenød, lungeødem, sentralt og perifert betinget hemming av respirasjon og sirkulasjon, apné.

Ataksi, kramper, koma.

Neuropatologiske skader i CNS

Det er påvist irreversible neuropatologiske skader i sentralnervesystemet. Skadene tilsvarer hjerneskader som observeres etter epileptiske anfall. Hjerneskadene er påvist i forsøksdyr, inkludert primater, som har fått langvarige anfall av ataksi og muskelrykninger under eksponering for nervegasser. Mekanismene for de neuropatologiske skadene er ikke fullstendig kartlagt, men ser ut til å henge sammen med de epilepsilignende anfallene eksponeringen for nervegass kan medføre.

Behandling

Førstehjelp på skadestedet: Atropin/oksim, oksygen (autoinjektor), stanse kramper med diazepam.

NB! Ubeskyttet personale må ikke gå inn i kontaminert sone før dette er klarert (fagleder brann avgjør). 

Innsatspersonell bør ikke utføre munn-til-munn fordi dette kan forgifte hjelper.

NB! Pasienter som kun har vært eksponert for nervegass i dampform, anses ikke som kontaminerte. Minimumsdekontaminering skal imidlertid utføres hos symptomatiske pasienter.

NB!  Pasienter med tøy/hud tilsølt av nervegass i flytende form anses som kontaminerte, det må gjøres minimusdekontaminering så raskt som mulig. All direkte hud-til-hud kontakt med pasientene må unngås inntil fullstendig dekontaminering er gjennomført. Kontaminerte personer må ikke bringes inn i varmere eller lukkede rom.

Initiell behandling i akuttfase

  1. Gi atropin umiddelbart. Dosering: Voksne 2 mg i.m eller langsom i.v. injeksjon. Barn 0,05 mg/kg. Autoinjektorer som inneholder både atropin og obidoksim (se nedenfor) finnes i Forsvaret og til sivilt bruk. Akuttmottaket ved OUS Ullevål har også lager av autoinjektorer som eventuelt kan sendes andre sykehus eller med ambulanse/politi til skadested. 
  2. Om man ikke oppnår umiddelbar effekt gjentas dosen etter 5 minutter og senere hvert 10.-15. minutt inntil full atropinisering (opphevet bronkialsekresjon).
  3. Gi obidoksim så snart som mulig. Eventuelt kan pralidoksim gis. Dosering:
    • Obidoksim: 250 mg eller 4 mg/kg. Gis ved langsom (5 min) i.v injeksjon eller i.m.
    • Pralidoksim: 1-2 g eller 30 mg/kg gis ved langsom i.v. eller i.m. injeksjon.        
  4. Gi Diazepam ved kramper, 10 mg i.v. til voksne, 0,05 - 0,3 mg/kg i.v. til barn.
  5. Klær fjernes så snart som mulig da det kan inneholde damp/dråper av nervegass. Ingen klær bør dras over hodet. Klær må eventuelt skjæres/rives opp og fjernes. Klærne bør pakkes inn i minst to lag plast og fjernes fra oppholdsstedet, men skal ikke bringes inn i ren sone. Senere bør klærne destrueres.
  6. Eventuell dekontaminering foretas (om mulig) ved grundig vask med såpe og vann. Hard skrubbing kan gi hudskader og vasodilatasjon som medfører økt absorpsjon, og bør unngås.
  7. Om pasienten har vært eksponert for gass/damp eller om øynene har vært eksponert for nervegass i væskeform, skylles øynene med vann (helst isolton NaCl) i minst 10-15 minutter.

Videre behandling

  • Atropin behandling kontinueres og titreres etter klinikken. Den initiale dosen bør gjentas hvert 5.-10. minutt inntil full atropinisering (tørre lunger uten "knatrelyder").
    Det er meget viktig å dosere tilstrekkelig mengde atropin. Doser som anses ”normale” innen anestesiologi og kardiologi vil vanligvis være utilstrekkelige, høye doser (flere hundre milligram) over noen døgn kan bli nødvendig. Atropin kan gis subkutant ved vanskelig intravenøs tilgang. Atropin må seponeres gradvis. Fordi atropin hemmer svetting er det viktig å unngå at pasienten overopphetes.

    Ved alvorlige forgiftninger utvikles ofte lungebetennelse, event aspirasjonspneumoni.  Det vil da være vanskelig å dosere atropin etter bronkialsekresjon. Hjertefrekvens kan i slike tilfeller være en veiledende parameter.
  • Obidoksim (reaktivator) gis snarest mulig. Eventuelt kan pralidoksim gis. Selv om behandling med oksim ikke er startet umiddelbart bør den gis så raskt som mulig i ettertid, og i tilstrekkelige doser:
    • Obidoksim: Etter initial dose (se over) gis en kontinuerlig infusjon av 0,5 mg/kg/time inntil klinisk "recovery", og i minst 24 timer. Alternativt kan den kontinuerlige infusjonen erstattes med i.m. eller i.v. doser på 2 mg/kg hver 4. time.
    • Pralidioksim: Etter initial dose (se over) gis en kontinuerlig infusjon av 8 mg/kg/time inntil klinisk "recovery" og i minst 24 timer. Alternativt kan man gi 30 mg/kg i.m. hver 4. time.
  • Diazepam. Ved alvorlige forgiftninger gis diazepam umiddelbart.
  • Dosering: Voksne gis 10 mg i.v. Ved inntreden av kramper gjentas dette til krampene opphører.
    Barn gis 0,05 - 0,3 mg/kg i.v. (alder 30 dager til 5 år gis maksimum 5 mg, over 5 år gis maksimum 10 mg). Ved nye kramper gis gjentatte doser.
  • Ved refraktære kramper kan man i en intensivsetting bruke propofol i tillegg til benzodiazepiner. Tradisjonelle antiepileptika har sannsynligvis liten effekt på nervegassindusert epileptiform aktivitet.
  • Symptomatisk behandling.
    Det er viktig å sikre frie luftveier (suging) og tilførsel av oksygen. Intubasjon eller respirator om nødvendig. I alvorlige tilfelle utvikles utbredte pneumonier som kan medføre langvarig respiratorbehandling.

Kliniske prøver

Aktiviteten av AchE i erytrocytter er ansett for å være indikator for forgiftning med organofosfater; AchE i plasma er mindre pålitelig. Plasma AchE analyseres på noen sykehus, AchE i erytrocyttene analyseres på Forsvarets forskningsinstitutt (FFI).

Verifisering av bruk av stridmidler og eksponering for slike kan eventuelt utføres av Forsvarets forskningsinstitutt (FFI). Anmodning om hjelp fra Forsvaret skjer formelt etter forespørsel fra politi eller brann/redning på anmodning fra de som mistenker nervegass, det kan også tas direkte kontakt med FFI i hastesituasjoner.

Arsin

Arsin (AsH3) er den giftigste arsenforbindelsen. Gassen er fargeløs, ikke-irriterende, kjemisk ustabil, brennbar og kan enkelt produseres på plassen der den skal anvendes. Den lukter av hvitløk og er tyngre enn luft. Det er usikkert hvor egnet arsin er som terrormiddel og som stridsmiddel.

Arsin absorberes raskt ved inhalasjon, akkumuleres i erytrocyttene og forårsaker hemolyse. I erytrocyttene metaboliseres arsin til ulike uorganiske arsenforbindelser. Mekanismen for toksisiteten av arsin går både via hemolyse og andre ukjente mekanismer.

Fysikalsk-kjemiske egenskaper for arsin:

  Enhet Arsin (AsH3
Lukt   Hvitløkaktig
Farge   Fargeløs
Smeltepunkt °C -117
Kokepunkt °C -60
Flyktighet (0°C) g/m3 31000
Vannløselighet g/l 0,07

Klinikk

Arsinforgiftning medfører generell svakhet, hodepine, skjelving, tørste, magesmerter og nyresvikt etter en latensperiode på inntil 24 timer. Muskelkramper er observert i enkelte tilfeller. Forekomst av hemoglobin i urinen (hemoglobinuri) inntrer vanligvis 4-6 timer etter inhalasjon av arsin. Klinikken antas å være et resultat av hemolysen kombinert med en mulig direkte toksisk effekt av arsin eller dets metabolitter.  

Diagnose

Lukt av hvitløk og hemolytisk anemi/nyresvikt gir klinisk mistanke.

Ulike former av organisk og uorganisk arsen kan påvises i urin flere dager etter eksponering for arsingass. Analyse av arsen med atomabsorpsjonspektroskopi gir totalt arsen som ikke kan benyttes som indikasjon på arsineksponering, da det inkluderer arsenobetain som er vanlig i sjømat.

Behandling

  • Eksponerte personer fjernes fra kontaminert område
  • Generell livreddende førstehjelp, frie luftveier, ev. assistert ventilasjon
  • Transport til sykehus. Her gis symptomatisk behandling rettet mot luftveier/ventilasjon og nyresvikt. Hemodialyse kan bli nødvendig. Alkalinisering av urinen bør forsøkes ved hemolyse, men effekten er ikke dokumentert. Utskiftningstransfusjon fjerner arsin-hemoglobinkomplekset og anbefales ved uttalt hemolyse. Bruk av kelator har ingen effekt.