4.3 Onkologisk behandling

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i magesekken (ventrikkelkreft)
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 4
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2361
  • ISBN - 978-82-8081-404-3
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 17.08.2015
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.12.2007
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad Nivå
  • For pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium Ib (T1N1) – III, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med ECX- eller EOX- regimet.
B 1b
Anbefalinger
  • Effekten av kun adjuvant cytostatikabehandling etter R0 operasjon er i dag ikke tilstrekkelig dokumentert til å innføres som rutinebehandling (45).
Anbefalinger
  • Postoperativ kombinert stråle og cytostatikabehandling kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender. Postoperativ kombinert stråle- og cytostatikabehandling anbefales ikke som rutinebehandling.
Anbefalinger Grad
  • Ved primær ikke-resektabel tumor anbefales tre cytostatikakurer før ny evaluering for kirurgi.
  • For pasienter under 75 år, i god almenntilstand og WHO 0-1 anbefales ECX regimet eller EOX regimet.
B
  • For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLOX-regimet.
D
Vedlegg
 

Ventrikkelcancer er ved diagnosetidspunktet ofte avansert. Mulighetene for kurasjon med kirurgi alene er derved begrensede, og onkologisk tilleggsbehandling er ofte aktuelt.

Neoadjuvant og Adjuvant behandling ved operabel ventrikkelcancer

Pasienter med ventrikkelcancer har generelt stor risiko for tidlig lymfeknutemetastasering og har dårlig prognose etter kun kirurgisk behandling. To randomiserte studier har vist signifikant forlenget 5 års overlevelse av neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi.

I MAGIC studien hvor 503 pasienter med operabelt adenocarcinom stadium II eller III i distale øsofagus (11 %), cardia (15 %), eller ventrikkel (74 %) ble randomisert til kirurgi alene, eller neoadjuvant + adjvuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi, fant man at 5 års overlevelse økte fra 23 % ved kirurgi alene til 36 % ved neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling (evidensnivå 1b). Cytostatikabehandling ble gitt etter ECF regimet (epirubicin, cisplatin og 5-FU) med 3 kurer preoperativt og 3 kurer postoperativt. Kurene ble gitt med 3 ukers intervall. Det var imidlertid kun 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte (42).

I FNLCC\FFCD studien hvor 204 pasienter med operabelt adenocarcinom i distale øsofagus (11 %), cardia (64 %) eller ventrikkel (25 %) ble randomisert til kirurgi alene eller neoadjuvant + adjuvant kjemoterapi i tillegg til kirurgi, fant man at 5 års overlevelse økte fra 24 % ved kirurgi alene til 3 % ved neoadjuvant + adjuvant kjemoterapi. Kjemoterapi ble gitt med cisplatin og 5-FU, 2-3 kurer preoperativt og 3-4 kurer postoperativt. Kurene ble gitt med 4 ukers intervall. Bare halvparten av de som fikk minst 1 preoperativ kur startet postoperativ kjemoterapi (43).

Med bakgrunn i ovenstående er neoadjuvant/adjuvant cytostatikabehandling innført som rutine i Norge ved ventrikkelcancer stadium I b (T1N1)-III.

I MAGIC-studien var ECF regimet brukt, hvilket betyr langtidsinfusjon av 5-FU og intravenøs hydrering før og etter infusjon av cisplatin. I en fire-armet randomisert studie (REAL) ved avansert ventrikkelcancer er standard ECF-regime sammenlignet med regimer hvor cisplatin er erstattet med oxaliplatin og 5-FU er erstattet med peroral capecitabine (44). I denne studien er peroral capecitabine

(Xeloda®) funnet likeverdig med 5-FU, mens oxaliplatin er funnet likeverdig med cisplatin (44) (evidensnivå 1b). Tilsvarende resultater med erstatning av cisplatin med oxaliplatin (FLP vs FLO) er rapportert i en annen randomisert studie ved avansert ventrikkelcancer. For å redusere praktiske ulemper og evt. også bivirkninger, foreslås det derfor at 5-FU infusjonen erstattes med peroral behandling med capecitabine til ECX-regimet (epirubicin, cisplatin og capecitabine). Eventuelt kan cisplatin byttes ut med oxaliplatin til EOX-regimet.

Neoadjuvant ECX : epirubicin 50 mg/m2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 /m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser utføres etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon).

Ny kur startes dag 22. Tre kurer gis, deretter operasjon. Det anbefales at pasienten opereres innen 3-6 uker etter avsluttet tredje cytostatikakur.

Adjuvant gis tilsvarende tre ECX kurer med tre ukers intervall. Dersom det er problemer med peroral administrasjon postoperativt, kan peroral behandling med Xeloda® erstattes med i.v. infusjon med 5-FU 200 mg/m2/døgn dag 1- 21. Den postoperative cytostatikabehandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon, senest innen 12 uker.

Tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er: epirubicin 50 mg/m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 /m2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21.

Adjuvant cytostatikabehandling

Meta-analyser har vist at adjuvant cytostatikabehandling etter R0 reseksjon ved ventrikkelcancer kan gi forlenget overlevelse (45).

I en meta-analyse fant man størst reduksjon i dødsrisiko i fem studier utført i Asia (relativ risiko (RR) 0.74, 95 % CI 0.64-0.85), mens effekten i 14 studier utført utenfor Asia var mindre (RR 0.90, 95% CI 0.85-0.96) (46).

I en annen meta-analyse, hvor data fra 17 randomiserte studier med 3838 pasienter var inkludert, fant man at pasienter som fikk adjuvant cytostatikabehandling hadde 18 % redusert risiko for tilbakefall, utvikling av en ny primærtumor eller død innen 5 år (47). Det var 6 % økt overlevelse i favør av adjuvant cytostatikabehandling. De fleste av pasientene fikk kombinasjonsregimer som inneholdt 5-FU. 

I en japansk studie hvor 1059 pasienter med stadium II-III ventrikkelcancer ble randomisert til 12 måneders behandling med S1 (et peroralt fluoropyrimidin preparat) eller observasjon alene, var tre års overlevelse 70 % for kirurgi alene og 81% for gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (48). Fem års overlevelse for kirurgi alene var 61 % og 71.7 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (49). Effekten av S1 er ikke dokumentert i vestlige studier.

I CLASSIC studien hvor 1035 pasienter med stadium II-IIIB ventrikkelcancer fra Sør-Korea, Kina og Taiwan ble randomisert til 6 månders adjuvant behandling med capecitabine i kombinasjon med oxaliplatin eller observasjon alene fant man tre års sykdomsfri overlevelse på 59 % for kirurgi alene og 74 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi. Tre års overlevelse var 78 % for kirurgi alene og 83 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (50).

Ovenstående data tyder på at kjemoterapi med fluoropyrimidin holdig regime gir en overlevelsesgevinst etter R0 ventrikkelreseksjon ved stadium II og III ventrikkelcancer, mens en kombinasjon av capecitabine og oxaliplatin forlenger sykdomsfri overlevelse. Effekten er mindre godt dokumentert i vestlige land, og hvilket cytostaikaregime man bør velge er uklart. For enkelte pasienter med god allmentilstand som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi, kan man vurdere adjuvant kjemoterapi ved stadium II-III ventrikkelcancer. Alternative regimer er 8 kurer med Xelox (Oxaliplatin 130 mg/m2 dg 1, Xeloda 2000 mg/m2, taes som 2 doser per dag i 14 dager, kurintervall 21 dager) eller 12 kurer med FLOX over 6 månder. Ved dårlig toleranse for oxaliplatin kan man vurdere å gi fluoropyrimidin monoterapi.

Adjuvant stråle- og cytostatikabehandling

Dokumentasjon for bruk av kombinert stråle- og cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi er usikker. En randomisert studie (INT-0116) med 556 pasienter har vist en 9 måneders (36 måneder vs 27 måneder) forlengelse av median overlevelse for pasienter som har fått kombinert stråle- og cytostatikabehandling sammenlignet med kun kirurgi eller kirurgi kombinert med cytostatikabehandling (51) (evidensnivå 1b), og en prospektiv, ikke-randomisert studie støtter disse resultatene (52) (evidensnivå 2b). Overlevelsen etter kirurgi alene var langt lavere i denne studien enn det som vanligvis rapporteres. Resultater fra ytterligere studier med adjuvant radiokjemoterapi bør derfor avventes før dette evt. tas i bruk i Norge. 

Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan man vurdere postoperativ kombinert stråle- og cytostatikabehandling, og denne bør startes så snart som mulig etter kirurgi, helst innen 6-8 uker og senest innen 12 uker. Strålebehandling skal gjøres med tredimensjonal doseplanlegging og omfatte operasjonsområdet med nærmeste lymfedrenasjeområde (evidensnivå D). Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at stråle- og cytostatikabehandling i denne situasjonen påvirker overlevelsen (evidensnivå D). En må også ta hensyn til at strålebehandling i denne regionen medfører toksisitet fra tarm, lever og nyrer.

Den totale stråledosen er 45-50.4 Gy med fraksjonsdose 1,8-2 Gy og strålebehandlingen kombineres med cytostatika. Et alternativ er å gi 1,8 Gy x 25 til 45 Gy mot operasjonsområdet og nærmeste lymfedrenasjeområde, deretter boost mot anastomoseområdet hvor ufri reseksjonsrand foreligger med fraksjonering 1,8 Gy x 3 til 5,4 Gy, totaldose mot området med ufri reseksjonsrand blir da 50,4 Gy. Konkomitant gis 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine.

Dosering

5-fluoro-uracil 425 mg/m2 i 5 dager.
Leukovorin 20 mg/m2 i 5 dager.
Det gis 4 kurer konkomitant med strålebehandling -50 Gy med fraksjonsdose 1,8-2 Gy.

Alternativt til 5-fluoro-uracil og Leukovorin kan Capecitabine 825 mg/m2 x2 før strålebehandling gis. 
Det mangler dokumentasjon for strålebehandling kombinert med ECX-regimet.

Primær ikke-resektabel cancer

Ved ikke-resektabel ventrikkelcancer uten fjernmetastaser er det indikasjon for cytostatikabehandling. I fem studier er det rapportert at neoadjuvant cytostatika gitt til primært inoperable ventrikkelcancere resulterer i at 40-60 % av disse blir resektable. Overlevelsen er bedre enn i historiske kontroller av ikke-resektabel ventrikkelcancer, med median overlevelse i størrelsesorden 12-18 måneder mot 4-6 måneder (53) (evidensnivå 2b).  

Ved manglende behandlingsrespons er pasienten i en palliativ sitasjon (Se kapittel 6)

I ToGA studien hvor 594 med pasienter med HER2 positiv tumor ble randomisert til cytostatikabehandling med CiFu kurer med eller uten trastuzumab fant man en signifikant forlenget overlevelse for gruppen som fikk behandling med trastuzumab. Av de 584 pasientene som var evaluerbare for respons hadde 564 metastatisk sykdom mens bare 20 pasienter hadde lokalavansert, primært inoperabel sykdom. Risiko for død var betydelig redusert i gruppen med metastatisk sykdom som fikk trastuzumab (HR 0.73, 95 % CI 0.59-0.90), mens subgruppen av pasienter med lokalavansert sykdom som fikk trastuzumab tilsynelatende hadde økt risiko for død sammenlignet med pasienter med lokalavansert sykdom som bare fikk cytostaikabehandling, (HR 1.20, 95% CI 0.29-4.97). Da bare 20 pasienter med lokalavansert, inoperabel sykdom var evaluerbare for respons, og da konfidensintervallet er svært bredt må man konkudere med at effekten av trastuzumab ved lokalalavansert, inoperabel sykdom er uavklart.