Onkologisk behandling

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i magesekken (ventrikkelkreft)
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 5
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2643
  • ISBN - 978-82-8081-404-3
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 25.05.2018
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.12.2007
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad Nivå
  • For pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium Ib (T1N1) – III, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med ECX- eller EOX- regimet, alternativt FLOT regimet.
A 1b
Anbefalinger
  • Effekten av kun adjuvant cytostatikabehandling etter R0 operasjon er i dag ikke tilstrekkelig dokumentert til å innføres som rutinebehandling. Adjuvant kjemoterapi kan vurderes til pasienter som er operert uten neoadjuvant behandling ved stadium Ib – III ventrikkelcancer.
Anbefalinger
  • Postoperativ kombinert radio-kjemoterapi kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender eller til pasienter som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi ved stadium Ib-III ventrikkelcancer. Postoperativ kombinert radio-kjemoterapi anbefales ikke som rutinebehandling.
 

Ventrikkelcancer er ved diagnosetidspunktet ofte avansert. Selv ved radikal kirurgi vil en stor andel få tilbakefall, og multimodal kombinasjonsbehandling er i dag standard for stadium ≥ IB sykdom. Det foreligger ingen internasjonal konsensus om hvilken framgangsmåte som er å foretrekke, og det er ulike tradisjoner i forskjellige deler av verden.

I Asia er adjuvant (postoperativ) kjemoterapi standard basert bl.a. på den japanske ACTS-GC studien (23). I USA er adjuvant kombinert radio-kjemoterapi ansett som standard basert på INT0116 studien (59). I Europa ble perioperativ kjemoterapi tatt i bruk etter publisering av MAGIC studien i 2006 (60).

Perioperativ kjemoterapi ved resektabel ventrikkelcancer

MAGIC studien påviste en bedring i 5-års overlevelse fra 23 % til 36 % for pasienter med resektabel stadium II og III gastro-øsofageal kreft som ble behandlet med 6 kurer (3 pre- og 3 postoperativt) perioperativ ECF (epirubicin, cisplatin og kontinuerlig infusjon med 5-FU) sammenlignet med kirurgi alene. Studien inkluderte totalt 503 pasienter med adenocarcinom i distale øsofagus (11 %), cardia (15 %) eller ventrikkel (74 %). Det var imidlertid kun 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte alle 6 kurene (60).

Den franske FNLCC/FFCD studien viste en tilsvarende fordel med perioperativ kjemoterapi der 224 pasienter med resektabelt stadium II eller høyere adenocarcinom i distale øsofagus (11 %), cardia (64 %) eller ventrikkel (25 %) ble randomisert til 2 – 3 kurer med preoperativ og 3 – 4 kurer postoperativ kjemoterapi (cisplatin og 5-døgns infusor 5-FU hver 4. uke) eller kirurgi alene. Mant fant at 5-års overlevelse økte fra 24 % til 38 %. Bare halvparten av de som fikk minst 1 preoperativ kur startet postoperativ kjemoterapi (61).

En EORTC studie randomiserte 144 pasienter med lokalavansert adenocarcinom i cardia eller ventrikkel til kirurgi med eller uten neoadjuvant kjemoterapi (cisplatin og 5- FU) (62). Studien ble stengt tidlig på grunn av lav inklusjon. Selv om pasientene i kjemoterapi gruppen hadde en signifikant høyere komplett (R0) reseksjonsrate (82 versus 67 %), fant man ingen overlevelsesgevinst. Dog hadde ikke studien statistisk styrke til å påvise en ev. overlevelsesgevinst. I denne studien ble over 92 % av pasientene operert med D2-disseksjon.

I en metaanalyse fra 2013 fant man at perioperativ kjemoterapi for resektabel adenocarcinom i øsofagus, cardia og ventrikkel økte overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. (HR 0.81; 95% CI 0.73 - 0.89). Det var en trend for større overlevelsesgevinst for svulster i cardia sammenlignet med øsofagus og ventrikkel (63).

Med bakgrunn i MAGIC studien ble perioperativ kjemoterapi innført som rutine i Norge ved resektabel ventrikkelcancer stadium II – III i 2007. I oppdatert versjon av handlingsprogrammet er stadium Ib – III tatt med.

Basert på REAL studien som viste at capecitabin er minst like effektivt som infusor-behandling med 5-FU og oxaliplatin er minst like effektivt som cisplatin i metastatisk setting, har capecitabin erstattet infusor 5-FU og oxaliplatin er ansett som likeverdig med cisplatin (64).

Både MAGIC-, FNLCC/FFCD- og EORTC 40954 - studiene har senere blitt kritisert for flere forhold (29). De to første for bl.a. suboptimal kirurgi med inadekvat lymfeknutedisseksjon, endring av protokollen underveis med utvidelse av inklusjonskriterier, og at bare under halvparten av pasientene i kjemoterapi-gruppen fullførte den protokollerte behandling. EORTC-studien hadde utilstrekkelig statistisk styrke. En vesentlig begrensning ved MAGIC studien er at bare 38% av pasientene gjennomgikk en D2 reseksjon, og at fordelene med perioperativ kjemoterapi hos pasienter som gjennomgår en D2 reseksjon ikke har blitt bekreftet i en vestlig pasient-populasjon (66).

I en retrospektiv gjennomgang av pasienter behandlet for ventrikkelcancer i helseregion Midt-Norge har man på «intention-to-treat» basis sammenlignet langtidsoverlevelse før og etter innføring av perioperativ kjemoterapi i 2007. I perioden 2001 – 2011 ble 419 påfølgende pasienter identifisert, hvorav 259 yngre enn 75 år. Blant disse 259 ble 191 vurdert å være i intention-to-treat (ITT) gruppen, 91 i tidlig periode og 100 i den senere perioden. Det ble redegjort godt for at gruppene var sammenlignbare. I den tidlige perioden ble pasientene planlagt for kun kirurgi, mens i den sene perioden ble de planlagt for perioperativ kjemoterapi i tillegg til kirurgi. Man observerte en ikke ubetydelig toksisitet av kjemoterapien. Kun 44 % fullførte alle kurene, og rundt 1/3 av pasientene ble innlagt som øyeblikkelig hjelp en eller flere ganger i løpet av behandlingsperioden med pre- eller postoperativ kjemoterapi. Det ble ikke observert noen negativ innvirkning av perioperativ kjemoterapi på kirurgisk morbiditet eller mortalitet. Selv om man observerte en objektiv tumorrespons på kjemoterapi, fant man ingen bedring i langtidsoverlevelse etter innføring av perioperativ kjemoterapi. 5-års overlevelse var rundt 41 % i begge periodene (67).

Kritiske røster vil hevde at perioperativ kjemoterapi kun veier opp for inadekvat kirurgi, og at tilleggsgevinst av kjemoterapien reduseres ved optimal kirurgi med adekvat lymfeknutereseksjon. Noen hevder at den positive effekt av neoadjuvant (radio)kjemoterapi ved øsofagus- og cardiacancere har vanskeliggjort sikker konklusjon om effekten av perioperativ kjemoterapi for rene (ikke-cardia) ventrikkelcancere (68;69).

Den tyske FLOT4-AIO studien randomiserte over 700 pasienter til perioperativ kjemoterapi med 3 neoadjuvante og 3 adjuvante ECX/ECF kurer i standardarmen mot 4 kurer neoadjuvant og 4 kurer adjuvant med FLOT i den eksperimentelle armen. FLOT regimet består av Docetaxel 50mg/m2 d1, Oxaliplain 85mg/m2 d1, Leucovorin 200mg/m2 d1 og 5-FU 2600mg/m2 i.v. d1 (24 timers infusjon), og gis annenhver uke. Fase II data ble publisert 2016 (70) og viste at histologisk komplett respons i operasjonspreparatet var 16% for pasienter i FLOT-armen versus 6% i standardarmen. Det er nå presentert data fra fase III delen av studien, etter median 43 måneders oppfølgingstid, og disse viser overlevelsesgevinst i for pasienter behandlet med FLOT4 regimet perioperativt sammenliknet med ECX, med median overlevelse 50 mnd, sammenliknet med 35 mnd for ECX/ECF. Det var imidlertid noe mer benmargstoksisitet for FLOT4 regimet sammenliknet med ECX/ECF.  

Perioperativ kjemoterapi med ECX eller EOX regimet anses fortsatt som akseptabel standardbehandlig i perioperativ kjemoterapi av ventrikkelcancer, og dette er også i tråd med europeiske retningslinjer (23) . Dublett med et platinum og 5-FU vurderes (f. eks. Folfox eller CiFu) om det er problematisk med tablettinntak, eller man forventer at trippelregimet blir for toksisk. FLOT regimet annenhver uke er også et akseptabelt standardregime perioperativt (71). Behandlingstid 2-3 mnd. både pre- og postoperativt.

Neoadjuvant og adjuvant ECX/ EOX

(3 kurer før operasjon og 3 kurer etter operasjon)

Enkeltstoff

Epirubicin

Cisplatin

Oxaliplatin

Capecitabin

Kurnavn

ECX

50 mg/m2 i.v. bolus dag 1

60 mg/m2 i.v. infusjon dag 1

 

625 mg/m2 p.o. x 2

dag 1 - 21

EOX

50 mg/m2 i.v. bolus dag 1

 

130 mg/m2 i.v. infusjon dag 1

625 mg/m2 p.o.x 2

dag 1 - 21

 

Ny kurstart dag 22

 

Neoadjuvant og adjuvant FLOT

(4 kurer før operasjon og 4 kurer etter operasjon)

Enkeltstoff

Docetaxel

Oxaliplatin

Leucovorin

5-FU

Kurnavn

FLOT

50 mg/m2 i.v. dag 1

85 mg/m2 i.v. dag 1

200 mg/m2 i.v. dag 1

2600 mg/m2 i.v. dag 1 – infusjon over 24 timer

 

Ny kurstart dag 15

Det anbefales at pasienten opereres innen 3-6 uker etter avsluttet neoadjuvant kjemoterapi.

Adjuvant gis tilsvarende som neoadjuvant kjemoterapi. Den postoperative cytostatika behandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon, senest innen 12 uker.

Adjuvant cytostatikabehandling

Meta-analyser har vist at adjuvant cytostatikabehandling etter R0 reseksjon ved ventrikkelcancer kan gi forlenget overlevelse (72).

I en meta-analyse fant man størst reduksjon i dødsrisiko i fem studier utført i Asia (relativ risiko (RR) 0.74, 95 % CI 0.64-0.85), mens effekten i 14 studier utført utenfor Asia var mindre (RR 0.90, 95% CI 0.85-0.96) (73).

I en annen meta-analyse, hvor data fra 17 randomiserte studier med 3838 pasienter var inkludert, fant man at pasienter som fikk adjuvant cytostatikabehandling hadde 18 % redusert risiko for tilbakefall, utvikling av en ny primærtumor eller død innen 5 år (47). Det var 6 % økt overlevelse i favør av adjuvant cytostatikabehandling. De fleste av pasientene fikk kombinasjonsregimer som inneholdt 5-FU.

En Cochrane review fra 2013 evaluerte data fra 34 randomiserte studier som sammenlignet adjuvant systemisk kjemoterapi versus kirurgi alene, utført i både asiatiske og vestlige populasjoner. Risiko for død hos pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi ble redusert med 15 prosent (HR for død 0,85, 95% CI 0,80 - 0,90) (75).

I den japanske ACTS-GC studien ble 1059 pasienter med stadium II-III ventrikkelcancer etter gastrektomi med D2 disseksjon randomisert til enten 12 måneders behandling med S1 (et peroralt fluoropyrimidin preparat) eller observasjon alene. Man fant at fem års overlevelse økte fra 61 % i gruppen for kirurgi alene til 71.7 % i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi (58;76). Effekten av S1 i adjuvant setting er ikke dokumentert i vestlige studier.

I CLASSIC studien ble 1035 pasienter med stadium II-IIIB ventrikkelcancer fra Sør-Korea, Kina og Taiwan etter D2 gastrektomi randomisert til 6 måneders adjuvant behandling med capecitabin i kombinasjon med oxaliplatin eller observasjon alene (77). Tre års overlevelse var bare marginalt bedre i gruppen som fikk adjuvant kjemoterapi på 83 % vs. 78 % for gruppen med kirurgi alene. Med lengre oppfølgingstid fant man en statistisk signifikant forbedret fem-års overlevelse med kjemoterapi på 78 % versus 69 % med kirurgi alene (78). Bare 67 prosent av pasientene som fikk kjemoterapi fikk alle åtte sykluser som planlagt, og bivirkninger (oftest nøytropeni, kvalme, oppkast, trombocytopeni, og anoreksi) førte til dosejusteringer hos 90 prosent av pasientene.

Ovenstående data tyder på at kjemoterapi med et fluoropyrimidin-holdig regime gir en overlevelsesgevinst etter R0 ventrikkelreseksjon ved stadium II - III ventrikkelcancer. Effekt av adjuvant kjemoterapi etter gastrektomi med D2 disseksjon er ikke bekreftet i vesten. Historisk har man observert en større gevinst med adjuvant kjemoterapi i asiatiske studier.

For enkelte pasienter i god allmenntilstand som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi, kan man vurdere adjuvant kjemoterapi ved stadium Ib-III ventrikkelcancer. Hvilket cytostatika regime man bør velge er uklart. Alternative regimer er 8 kurer med Xelox (Oxaliplatin 130 mg/m2 i.v. dag 1, capecitabin 1000 mg/m2 p.o. x 2 dag 1 – 14. Kurintervall 21 dager) eller 12 kurer med FLOX gitt med to ukers intervall. Ved dårlig toleranse for oxaliplatin kan man vurdere å gi fluoropyrimidin monoterapi. 

Adjuvant stråle- og cytostatikabehandling

Den amerikanske INT0116 studien viste at adjuvant behandling med 5-FU/kalsiumfolinat og fraksjonert strålebehandling (45 Gy gitt med 25 fraksjoner) ga 9 måneders (36 vs 27 mnd.) forlenget median overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. 559 pasienter med ≥ T3 og/eller N+ adenocarcinom i cardia eller ventrikkel ble etter R0 reseksjon randomisert til radiokjemoterapi eller observasjon (24). Etter 10 års oppfølging observerte man fortsatt en signifikant overlevelsesgevinst med fem-års overlevelse på 43 % versus 28 % til fordel for adjuvant radio-kjemoterapi (79).

På bakgrunn av denne studien ble postoperativ radiokjemoterapi innført som rutine i USA, men denne behandlingen fikk aldri særlig innpass i Europa. Det har vært reist bekymring i forhold til potensielle senskader etter strålebehandling samt kvaliteten på kirurgien i studien. Også denne studien har blitt kritisert for inadekvat kirurgi ved at over 50 % av pasientene hadde mindre enn D1 lymfeknute disseksjon, og at postoperativ radio-kjemoterapi muligvis kun kompenserer for suboptimal kirurgi (23).

I ARTIST studien fra Sør-Korea sammenlignet man adjuvant kjemoterapi mot adjuvant kombinert kjemo-radioterapi. 458 pasienter etter radikal reseksjon med D2 lymfeknutedisseksjon for ventrikkelcancer ble randomisert. Kjemoterapi armen bestod av 6 tre-ukers sykler med cisplatin - capecitabin (XP), mens kjemo-radioterapi armen besto av 2 sykler XP etterfulgt av 45 Gy med konkomitant capecitabin gitt over 5 uker og tilslutt ytterligere 2 sykler XP. Man fant ingen signifikant forskjell i sykdomsfri overlevelse (DFS), men i subgruppen med lymfeknutemetastaser fant man en bedring i sykdomsfri overlevelse (80). Etter 7 års oppfølging var det fortsatt ingen forskjell i DFS og 5-års overlevelse var rundt 74 % i begge gruppene. Subgruppeanalyser viste at kjemoradioterapi betydelig forbedret DFS hos pasienter med lymfeknute-positiv sykdom og hos pasienter med intestinal-type (81). I pågående ARTIST II studie inkluderes kun pasienter med lymfeknutepositiv sykdom og adjuvant kjemo-radioterapi sammenlignes med to ulike adjuvante kjemoterapi regimer (82).

I tillegg til ARTIST studien over er det gjort flere (hovedsakelig asiatiske) randomiserte studier som sammenligner effekten av adjuvant kjemoterapi mot adjuvant radiokjemoterapi (83-87). Med unntak av en mindre studie (86) er det ikke så langt vist noen overlevelsesgevinst ved å legge til strålebehandling til adjuvant kjemoterapi.

I den nederlandske CRITICS studien sammenlignes perioperativ kjemoterapi etter MAGIC-studie opplegg mot samme neoadjuvante kjemoterapi, men adjuvant radioterapi med konkomitant cisplatin og capecitabin ved resektabel stadium Ib – III ventrikkelcancer. Kirurgien er standardisert og innebærer modifisert D2 lymfeknutedisseksjon (80). I en foreløpig rapport presentert på ASCO 2016 årsmøte fant man ved en median oppfølgingstid på 4,2 år ingen signifikante forskjeller i fem-års total overlevelse på rundt 41 % i begge gruppene. Verdt å merke kunne bare omtrent halvparten av pasientene i begge grupper fullføre hele den postoperative behandling (88):

Tilleggs gevinst av postoperativ radiokjemoterapi hos pasienter som har fått neoadjuvant kjemoterapi er således ikke påvist.

I den pågående TOPGEAR studien sammenlignes perioperativ kjemoterapi etter MAGIC-studieopplegg mot neoadjuvant kjemoterapi + radiokjemoterapi og adjuvant kjemoterapi ved resektabel stadium Ib – III (unntatt T2N0) ventrikkel- og cardiacancer (89).

Da nytte av adjuvant radiokjemoterapi etter moderne kirurgi med adekvat lymfeknutedisseksjon ikke er bekreftet i vestlige studier, anbefales ikke dette innført som rutinebehandling. Som for adjuvant kjemoterapi, kan adjuvant radio-kjemoterapi vurderes til stadium Ib – III pasienter i god allmenntilstand som er operert uten neoadjuvant behandling.

Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan også postoperativ kombinert radio-kjemoterapi vurderes. Denne bør startes så snart som mulig etter kirurgi, helst innen 6-8 uker og senest innen 12 uker. En retrospektiv sammenligning av den nederlandske D1D2 studien har antydet signifikante forbedringer i total overlevelse og forekomst av lokalt residiv med bruk av radiokjemoterapi etter R1 reseksjon. Dette har blitt bekreftet av andre retrospektive serier (90;91). Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at radiokjemoterapi i denne situasjonen påvirker overlevelsen. En må også ta hensyn til at strålebehandling i denne regionen medfører toksisitet fra tarm, lever og nyrer.

Ved postoperativ radiokjemoterapi bør strålebehandlingen fortrinnsvis gis med konkomitant 5-FU basert kjemoterapi til en total dose på 45 Gy i 25 fraksjoner og med 5 fraksjoner per uke med intensitet-modulert stråleterapiteknikker (92). Målvolumet bør omfatte operasjonsområdet med tumorseng og ev. ventrikkelrest, anastomoseområde og nærmeste lymfedrenasjeområde (80;86). Konkomitant gis 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine.