Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Generell veileder i pediatri
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 3. utgave
  • Status - Publisert
  • IS-nr -
  • ISBN -
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 18.10.2013
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.05.2006
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Norsk barnelegeforening, Den norske legeforening
  • Redaktør - Claus Klingenberg
  • Publikasjonstype - Veiledere
 

Bakgrunn

Forhøyet kolesterol i barnealder er assosiert med økt forekomst av aterosklerose i voksen alder, og graden av aterosklerose kan korreleres med grad og varighet av hyperkolesterolemien (1, 2). Familiær hyperkolesterolemi (FH) er den viktigste årsaken til alvorlig hyperkolesterolemi hos barn og ungdom. FH er en autosomal dominant tilstand. Det antas at forekomsten i Norge er  mellom 1/200 og 1/300 (3, 4). Det vil si at det fødes opp mot 300 barn med FH per år i Norge. De fleste tilfellene (95%) skyldes mutasjoner i LDL-reseptorgenet, som gir defekte LDL-reseptorer og redusert opptak av LDL-kolesterol fra blod til lever. FH kan også skyldes mutasjoner i bindingsstedet (ApoB) til LDL-reseptoren på LDL, eller i PCSK9 genet som regulerer resirkulering av LDL-reseptoren. Ved FH er kolesterolet forhøyet fra første leveår. Typisk er LDL-kolesterolet dobbelt så høyt som normalt, men det kan være store individuelle variasjoner. FH er assosiert med økt sykelighet og dødelighet av koronar hjertesykdom i voksen alder (5, 6). Økt intima-media tykkelse i halsarterier, som er ansett som en indikator på tidlig aterosklerose, er påvist hos barn med FH før 8-års alder (7). Markører på vaskulær inflammasjon og endotelial dysfunksjon er også økt hos barn med FH (8).

Hyperkolesterolemi (uten FH-mutasjon) og kombinert hyperlipidemi (forhøyet LDL-kolesterol og triglyserider, evt. også lavt HDL-kolesterol) skyldes oftest livsstil og polygen genetisk disposisjon (ikke mulig å påvise enkeltgenfeil). Sekundær hyperlipidemi kan forekomme ved en rekke tilstander; bl.a. ved hypothyreose, diabetes, fedme, leversykdom, kronisk nyresykdom, nefrotisk syndrom, kronisk inflammatorisk sykdom, organtransplantasjon og HIV-infeksjon.

Diagnostikk og utredning

Gentest for FH

Kolesterolnivået svinger i barne- og ungdomsårene, og enkeltstående kolesterolmålinger egner seg derfor dårlig til å skille mellom FH og ikke-FH (9, 10). Barn diagnostiseres i all hovedsak gjennom kaskadescreening (se under) med gentest etter at FH først er påvist hos en av foreldrene. Gentest er gullstandard for diagnose av FH. Påvisning av en patogen mutasjon gir sikker diagnose. Gentest gjøres i en vanlig blodprøve (3-5 ml usentrifugert EDTA-blod) som sendes til analyse ved Enhet for hjertegenetikk, Oslo Universitetssykehus, Ullevål. Rekvisisjonsskjema finnes her. Resultatet av gentesten er uavhengig av kolesterolverdier eller pågående behandling. Gentest kan derfor tas når som helst, enten fra navlestrengsblod eller senere.

Ved kjent FH i familien bør barna gentestes innen 6 års-alder, da det er aktuelt med alderstilpasset informasjon om diagnose og kostveiledning til barnet, og i hvert fall innen 8-10 års alder når medikamentell behandling kan være aktuelt. En normal kolesterolverdi hos et barn eller ungdom i en familie der en av foreldrene har påvist FH minsker sannsynligheten, men utelukker ikke tilstanden. Grunnet manglende tilgang på gentesting i utlandet benyttes ulike sett med kliniske kriterier for diagnose av FH. Slike kliniske kriterier har svakheter, og i Norge bør all diagnostikk verifiseres ved gentest. Hos 2-3% av familiene med klassisk FH-fenotype finner  man ikke FH-mutasjon. Disse kan etter nøye vurdering behandles som FH ut fra klinisk diagnose.

Kaskadescreening ved FH

Ved kjent påvist FH i familien anbefales  kaskadescreening, dvs. målrettet screening med gentesting av familiemedlemmer (barn og voksne). Dersom en person har fått diagnostisert FH ved gentest er det 50% sjanse for at 1. gradsslektninger også har FH. I henhold til bioteknologilovgivningen kan ikke helsevesenet ta direkte kontakt med pasientens slektninger. Det er pasienten selv som må informere slektningene, og så må slektningene selv ta kontakt med helsevesenet (f.eks. fastlege) for gentesting. Pasienter kan få god veiledning i hvordan de kan informere sine slektninger og hvordan slektningene kan ta kontakt med helsevesenet, ved å ringe Enhet for hjertegenetikk, Oslo Universitetssykehus, telefon 22 11 89 91, for rådgiving eller avtale om genetisk veiledningstime.

Screening  for hyperlipidemi?

Generell lipidscreening av alle barn har vært foreslått, men har aldri vært validert (11).  Det finnes lite data på effekt av intervensjon på barn med hyperlipidemi som ikke skyldes FH, og generell lipidscreening anbefales derfor ikke. Ved familiehistorie med høyt kolesterol og/eller tidlig hjertesykdom bør det primært være foreldre som får målt sitt kolesterol og eventuelt gentestes med tanke på FH. Dersom FH påvises hos en forelder, gentestes barna for den påviste FH mutasjonen uavhengig av lipidprofil (se kaskadescreening over). Ved hyperlipidemi med arvelig mønster (men uten påvist FH) hos foreldre kan det vurderes å ta en lipidprofil av barnet. Lipidprofil bør også tas av barnet ved tilstander som gir sekundær hyperlipidemi eller medfører økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Dette gjelder spesielt ved diabetes, men også ved bl.a hypertensjon, fedme, leversykdom, kronisk nyresykdom, nefrotisk syndrom, kronisk inflammatorisk sykdom, organtransplantasjon og HIV-infeksjon.

Prøvetaking og tolkning av lipidverdier

Ved blodprøvetaking med måling av lipidnivå er det viktig at barnet er friskt og ikke har en infeksjon. Tidligere var man avhengig av fastende blodprøve fordi LDL-kolesterol ikke ble målt direkte, men beregnet via Friedewalds formel (LDL-kolesterol = total kolesterol – HDL-kolesterol – triglyserider/2,2). I dag måler de fleste laboratorier LDL-kolesterol direkte og det er ikke nødvendig at blodprøven tas fastende.

Ved  totalkolesterol >5-6 mmol/L hos barn eller ungdom bør forekomst av høyt kolesterol og tidlig hjertesykdom i familien kartlegges og det bør vurderes å ta gentest for FH. Primært anbefales at foreldrene (eller den forelderen som har høyt kolesterol) gentestes først, og dersom mutasjon påvises, kan barnet testes for den mutasjonen som er påvist hos forelderen.

Mange barn med totalkolesterol >5-6 mmol/l har ikke FH. Det vanligste er livsstilsreltatert og/eller polygen hyperlipidemi. Med økt forekomst av fedme vil også flere ha fedmerelatert hyperlipidemi, som ofte har et kombinert preg med moderat økt total- og LDL-kolesterol, økte triglyserider og lavt HDL-kolesterol (12, 13). Hos barn med høye lipider må sekundære årsaker alltid utelukkes (fedme, diabetes, nyre- eller leversykdom, stoffskiftesykdom).

Behandling og oppfølging

Familiær hyperkolesterolemi

Nasjonal kompetansetjeneste for familiær hyperkolesterolemi ble opprettet ved Oslo Universitetssykehus i 2014 for sikre likeverdig og god diagnostikk og behandling nasjonalt. En oversikt over behandlingstilbud/lipidklinikker i Norge finnes på nettsiden www.kolesterolbehandling.no.

Kost- og livsstilsbehandling
Kost- og livsstilstiltak er basisbehandling for alle med FH. Kostråd kan gis fra 2 års alder, for å etablere sunne kostvaner. Kolesterolsenkende kosthold innebærer  å redusere andelen mettet fett i kostholdet. Hovedkilder til mettet fett er kjøttprodukter som innholder mye fett (som f.eks prosesserte produkter som pølser og kjøttdeig) og helfete meieriprodukter. Disse kan byttes ut med fisk og fiskeprodukter, magert, rent kjøtt (svinefilet, kyllingfilet) og magre  meieriprodukter. Bruk også gjerne nøtter, planteoljer, myk/flytende margarin, majones/oljebaserte pålegg og avocado. Det anbefales også å øke mengden frukt, grønnsaker, belgvekster, grove kornprodukter, og magre kjøttpålegg. Kosthefter for barn og voksne med FH finnes fritt tilgjengelig på kompetansetjenesten sine nettsider, www.kolesterolbehandling.no, og kan tilsendes i papirformat til pasienter og behandlere. Tidlig innarbeidelse av gode kost- og livsstilsvaner er viktig for senere etterlevelse (14). Kontroll av andre risikofaktorer er også viktig. Barna bør tidlig informeres om risiko ved røyking og røykestopp tilstrebes hos tenåringer som har startet.

Statiner
Statiner er førstevalg ved medikamentell behandling av FH hos barn. Statinbehandling kan startes fra 10-års alder avhengig av kolesterolnivå og risikoprofil (15, 16). Kliniske studier med statinbehandling av barn og unge (17), og 10 års etteroppfølgning (18), har ikke vist noen negative effekter, men det er fortsatt sparsomme data om langtidssikkerhet ved statinbruk hos personer som har startet med behandling i barnealder. Høydose statinbehandling hos voksne har vært assosiert med en liten økt risiko for diabetes (19). Det mangler data om risiko for diabetes hos barn som har vært statinbehandlet i mange år .  Gutter og jenter kan starte behandling i samme alder. En grunn til ikke å skille mellom gutter og jenter i alder ved behandlingsstart er at kvinner kan få høy kolesterolbelastning ved mange års opphold i statinbehandlingen i forbindelse med senere svangerskap. Det finnes ikke dokumentasjon for et absolutt behandlingsmål, men det europeiske ekspertpanelet anbefaler at LDL-kolesterolet senkes under 3,5 mmol/L. I tilfeller med særlig høy risiko kan man starte behandling fra 8-års alder.

Atorvastatin eller rosuvastatin benyttes mest ved behandling av barn med FH i Norge, men simvastatin og pravastatin kan også brukes. Tradisjonelt har pravastatin vært lite benyttet i Norge. Behandling startes med laveste dose dvs. atorvastatin 10 mg, rosuvastatin 5 mg eller simvastatin 10 mg. Avhengig av alder, effekt og toleranse kan atorvastatin opptitreres til 20 eller 40 mg, rosuvastatin til 10 eller 20 mg eller simvastatin til 20 eller 40 mg for å nå behandlingsmål. Opptitrering bør først skje etter minst 3 måneder med stabil dose og god etterlevelse. For barn under 10 år benyttes vanligvis bare de laveste dosene. Pga mulig økt risiko for diabetes bør laveste effektive dose bør benyttes.

Ezetimib
Ezetimib er en kolesterolabsorpsjonshemmer og kan brukes som tilleggsbehandling, særlig hos eldre barn. Dose-responskurven for statiner er ikke-lineær med størst prosentvis effekt ved lave doser, mens ytterligere dobling av statindosen bare gir en tilleggseffekt på 6-8%. Tillegg av ezetimib gir derimot 15-20% ytterligere senkning av LDL-kolesterol, og kan være et alternativ til å øke statindosen.

Resiner
Resiner brukes ikke ved ordinær behandling av FH-barn i dag pga. gastrointestinale bivirkninger og begrenset effekt.

Oppfølgning og blodprøver
Barn med FH bør følges både av lege og klinisk ernæringsfysiolog med spesialkompetanse på tilstanden. Vekst og pubertetsutvikling bør følges. For øvrig er anbefalingene for  monitorering av medikamentell lipidsenkende behandling hos barn de samme som hos voksne. Før oppstart av statinbehandling bør levertransaminaser, kreatinkinase (CK), HbA1C og kreatinin måles. Kolesterolnivå og transaminaser bør kontrolleres ca. 2 måneder etter oppstart og deretter med ½-1 års mellomrom. CK bør kontrolleres ved mistanke om  muskelbivirkninger. Ved målinger av CK bør man tilstrebe å unngå hard fysisk aktivitet i dagene før prøvetaking slik at en aktivitetsindusert høy CK ikke fører til bekymring i forhold til statinbehandlingen. Ved  overvekt eller nedsatt glukosetoleranse, eller hos barn som står på høye statindose bør også blodsukker og/eller HbA1c måles.  

Prevensjon
I preparatomtalene er det anbefalt å benytte sikker prevensjon i fertil alder, hvilket i praksis vil si P-piller. Det er ikke vist skadelige effekter av statinbruk i første trimester av svangerskap. Det anbefales å stoppe statinbehandling ved påvist graviditet. Det er ikke nødvendig å starte med P-piller hos barn med FH bare på grunn av kolesterolsenkende behandling, så lenge prevensjon ikke er indisert av andre årsaker.

Informasjon til foreldre av barn med FH
Foreldre med FH er ofte godt kjent med tilstanden. Det at et barn får påvist FH bør med dagens gode behandling ikke vekke bekymring. Ofte oppleves imidlertid usikkerhet rundt en del praktiske problemstillinger spesielt i forhold til kosthold utenfor hjemmet (bursdager, venner, barnehage, skole). Pasientforeningen FH Norge (www.f-h.no) utgir et eget hefte til foreldre om det å ha barn med FH.

Homozygot FH

Ved homozygot FH bør barnet henvises til Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus. Medikamentell behandling med statiner og ezetimib skal startes så tidlig som mulig, og LDL-aferese bør startes før skolealder (20). Avhengig av mutasjonstyper kan noen barn ha god effekt av tilleggsbehandling med PCSK9-hemmere.

Barn med diabetes

Det foreligger ingen nasjonale faglige retningslinjer for kolesterolsenkende behandling hos barn med diabetes, se kapittel Diabetes mellitus i denne veilederen. Måling av lipidprofil er anbefalt, men det gis ikke spesifikke råd i forhold til statinbehandling. I amerikanske retninglinjer er det foreslått å starte med statin dersom LDL-kolesterol etter kost- og livsstilsendringer er over 4.1 mmol/L eller 3.4 mmol/L ved tillegg av andre kardiovaskulære risikofaktorer (21).

Hyperkolesterolemi eller kombinert hyperlipidemi uten FH

Kostbehandling og røykeslutt er alltid basisbehandling, spesielt når livsstilsfaktorer er en sannsynlig årsak til dyslipidemien, og medikamentell lipidsenking er sjeldent aktuelt. I henhold til de nye nasjonale retningslinjene for primærforebyggende behandling av hjerte- og karsykdommer anbefales medikamentell kolesterolsenkende behandling hos alle (voksne) med LDL-kolesterol over 5 mmol/L etter kost- og livsstilsintervensjon. Det vil være naturlig å tenke at samme verdi kan gjelde for barn. I henhold til amerikanske retningslinjer fra 2011 kan statinbehandling vurderes fra 10 års alder ved LDL-kolesterolnivå over 4,9 mmol/L etter 6 måneder med kost- og livsstilstiltak. Dersom det i tillegg foreligger risikotilstander eller tilleggsrisikofaktorer (bl.a. diabetes, fedme, pågående røyking, høyt blodtrykk, tidlig hjertesykdom hos 1. gradsslektninger) kan statinbehandling vurderes ved lavere LDL-verdier (2). Anbefalingene er i hovedsak basert på data fra statinstudier med barn med FH og det er usikkert i hvilken grad dette kan overføres til barn som ikke har FH.

Sjeldne genetiske hypertriglyseridemier

Genfeil som fører til lipoprotein lipasemangel eller apolipoprotein C-II mangel og andre sjeldne mutasjoner i gener som regulerer katabolismen av triglyseridrike lipoproteiner gir ekstrem hypertriglyseridemi. Type III hyperlipoproteinem (kombinert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi) skyldes homozygositet for E-2 varianten av apolipoprotein E. Denne varianten binder seg nesten ikke til LDL-reseptor. For å utvikle kombinert hyperlipidemi må en i tillegg belaste omsetningen av kylomikroner og VLDL gjennom uheldig levevaner og kostvaner, og derfor gir apoE-2 mutasjoner oftest utslag fenotypisk først i voksen alder.

Tabell 1 Oversikt over genetiske dyslipidemier og behandling

Dyslipidemi

Diagnose

Behandling     

Obs

Monogenetisk påvisbare dyslipidemier

Heterozygot FH* (1/200-300)

 

Gentest (LDL-reseptor, ApoB og PCSK9). Ved FH hos en av foreldrene bør barn (og andre 1. grads slektninger) gentestes for denne uavhengig av kolesterolverdier

Fra 2 års alder

Redusert inntak mettet fett Kost redusert på mettet fett (<7 energiprosent) og kolesterol, samt økning i plantefett, fiber, grønnsaker og frukt

Høyde og vekt følges.

Andre risikofaktorer overvåkes og behandles (overvekt, fysisk aktivitet, røyk)

Fra 8-10 år, avhengig av risikoprofil

Statin ved særlig høy risiko

Fra 10 år

Statin. Evt. tillegg av ezetimib hos eldre barn

Homozygot FH (meget sjelden – kun 12 personer, hvorav 3 barn, i Norge)

 

Gentest (LDL-reseptor, ApoB og PCSK9). Rekvisisjonen bør gjøre oppmerksom på muligheten for homozygot FH spesielt ved forekomst av xantomer

Fra diagnose

Bør henvises til Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet



Spesialoppfølgning. Aktiv screening for kardiovaskulære komplikasjoner (spesielt aortastenose)

Lipoprotein lipase eller apolipoprotein C-II mangel

Gentest (ApoC2, LPL).  Ekstrem hypertriglyseridemi; hyper-kylonmikronemi syndrom

Fra diagnose

Totalt fettinntak reduseres. Tilskudd av omega-3 fettsyrer. Fibrat.

Meget sjeldent identifisert i barneårene. Risiko for pankreatitt når triglyserider >5-10 mmol/L.

Type III hyperlipidemi

Gentest (ApoE2-2). Moderat hypertriglyseridemi. Typisk like høy kolesterol og triglyserider.

Fra diagnose

Redusert inntak mettet fett og noe redusert totalt fettinntak. Økt inntak av fiber, grønnsaker og frukt. Tilskudd av omega-3 fettsyrer. Statiner og fibrater kan være aktuelle.

Meget sjeldent identifisert i barneårene. Hypothyreose og diabetes kan utløse. Overvekt kan utløse hypertriglyseridemi

Polygenetiske eller livsstilsinduserte hyperlipidemier, og sekundære hyperlipidemier som vedvarer etter at grunntilstanden er behandlet.

Risikovurdering og medikamentell behandling hos barn er dårlig dokumentert. Kostbehandling og livsstilsregulering er alltid basisbehandling. Statinbehandling kan vurderes fra 10 års alder ved LDL-kolesterolnivå over 4,1-4,9 mmol/L etter kost-og livsstilsomlegging avhengig av risikovurdering. Ved høye triglyserider kan tilskudd av omega-3 fettsyrer kan være aktuelt

 

 * FH som skyldes mutasjon i ApoB  kalles også familiær dysbetalipoproteinemi (FDB). Kolesterolverdier og risiko ved FDB er vanligvis noe lavere enn ved klassisk FH som skyldes mutasjon i LDL-reseptor. For alle praktiske formål må dette behandles som FH.

Referanser

  1. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP, III, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. NEnglJMed. 1998;338(23):1650-6.
  2. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011;128 Suppl 5:S213-S56.
  3. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98 098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J. 2016;37(17):1384-94.
  4. Leren TP. [How common is familial hypercholesterolemia?]. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 2002;122(25):2484.
  5. Mundal L, Veierod MB, Halvorsen T, Holven KB, Ose L, Iversen PO, et al. Cardiovascular disease in patients with genotyped familial hypercholesterolemia in Norway during 1994-2009, a registry study. European journal of preventive cardiology. 2016.
  6. Mundal L, Sarancic M, Ose L, Iversen PO, Borgan JK, Veierod MB, et al. Mortality among patients with familial hypercholesterolemia: a registry-based study in Norway, 1992-2010. JAmHeart Assoc. 2014;3(6):e001236.
  7. Kusters DM, Wiegman A, Kastelein JJ, Hutten BA. Carotid intima-media thickness in children with familial hypercholesterolemia. CircRes. 2014;114(2):307-10.
  8. Narverud I, Retterstol K, Iversen PO, Halvorsen B, Ueland T, Ulven SM, et al. Markers of atherosclerotic development in children with familial hypercholesterolemia: a literature review. Atherosclerosis. 2014;235(2):299-309.
  9. Tell GS, Mittelmark MB, Vellar OD. Cholesterol, high density lipoprotein cholesterol and triglycerides during puberty: the Oslo Youth Study. American journal of epidemiology. 1985;122(5):750-61.
  10. Starr B, Hadfield SG, Hutten BA, Lansberg PJ, Leren TP, Damgaard D, et al. Development of sensitive and specific age- and gender-specific low-density lipoprotein cholesterol cutoffs for diagnosis of first-degree relatives with familial hypercholesterolaemia in cascade testing. ClinChemLab Med. 2008;46(6):791-803.
  11. Langslet G, Ose L. Screening methods in the diagnosis and assessment of children and adolescents with familial hypercholesterolemia. ExpertRevCardiovascTher. 2013;11(8):1061-6.
  12. Korsten-Reck U, Kromeyer-Hauschild K, Korsten K, Baumstark MW, Dickhuth HH, Berg A. Frequency of secondary dyslipidemia in obese children. Vascular health and risk management. 2008;4(5):1089-94.
  13. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH, Hayman L, Lustig RH, McCrindle B, et al. Progress and challenges in metabolic syndrome in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation. 2009;119(4):628-47.
  14. Molven I, Retterstol K, Andersen LF, Veierod MB, Narverud I, Ose L, et al. Children and young adults with familial hypercholesterolaemia (FH) have healthier food choices particularly with respect to dietary fat sources compared with non-FH children. Journal of nutritional science. 2013;2:e32.
  15. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M, et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. EurHeart J. 2015.
  16. NICE. Familial hypercholesterolaemia: identification and management [Internet]. UK: National Institute for Health and Care Excellence; 2008 [updated July 2016. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/CG71.
  17. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT, Humphries SE, Tonstad S, Wiegman A, et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. CochraneDatabaseSystRev. 2014;7:CD006401.
  18. Kusters DM, Avis HJ, de GE, Wijburg FA, Kastelein JJ, Wiegman A, et al. Ten-year follow-up after initiation of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. JAMA. 2014;312(10):1055-7.
  19. Wang S, Cai R, Yuan Y, Varghese Z, Moorhead J, Ruan XZ. Association between reductions in low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis. Scientific reports. 2017;7:39982.
  20. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. EurHeart J. 2014;35(32):2146-57.
  21. Donaghue KC, Wadwa RP, Dimeglio LA, Wong TY, Chiarelli F, Marcovecchio ML, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Microvascular and macrovascular complications in children and adolescents. Pediatric diabetes. 2014;15 Suppl 20:257-69.