Metanol - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2014.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.


Metanol er en fargeløs, flyktig og lett brennbar væske med svak, stikkende lukt. Lukten er imidlertid vanskelig å gjenkjenne i væskeblandingene som vanligvis inntas. Foruten i illegal sprit brukes metanol i industrien, både i syntetiske reaksjoner og som løsningsmiddel. Metanol inngår også i drivstoff til modellfly eller bil.

Forgiftninger med metanol er sjeldne, men når de forekommer er gjerne flere personer innblandet. Forgiftningene skjer ofte etter inntak av illegal sprit der metanol er tilsatt i ukjent konsentrasjon. Metanol kan også tas opp gjennom huden og ved inhalasjon, men slike forgiftninger er svært sjeldne.

Gå direkte til:

Toksisitet

Metanol har relativt lav toksisitet i seg selv. Toksisiteten av metanol skyldes metabolitten maursyre.

  • Letal dose: 1 g/kg kroppsvekt er vanlig angitt letal dose for metanol, selv om den er noe usikker. Utfallet av forgiftningen er i stor grad avhengig av hvor raskt adekvat behandling igangsettes og grad av metabolsk acidose.
  • Synsskader: Minste dose som skal til for å gi permanente synsskader er ukjent.

Toksisitetsmekanisme

Metanol brytes først ned til formaldehyd via enzymet alkoholdehydrogenase (ADH). Formaldehyd nedbrytes raskt videre til maursyre, som så blir metabolisert til karbondioksid og vann ved hjelp av de to folatavhengige enzymene 10-formyltetrahydrofolatsyntetase og 10-formyltetrahydrofolatedehydrogenase. På grunn av lite folat hos mennesker vil dette hastighetsbestemmende trinnet langsomt føre til en opphopning av maursyre.

Dannet maursyre gir metabolsk acidose og hemmer cytokromoksidase i mitokondrienes respirasjonskjede. Dette medfører anaerob metabolisme og økende laktacidose. Dette kommer i tillegg til den initiale acidosen som maursyren forårsaker. Synsnerven og basalgangliene er særlig følsomme for maursyrens toksiske effekter. Metanolforgiftninger kan derfor medføre blindhet og en parkinsonlignende tilstand.

Symptomer og kliniske tegn

Symptomer på forgiftning inntrer etter en latenstid på 10-30 timer, når det er blitt dannet toksisk konsentrasjon av maursyre. Samtidig inntak av etanol vil forlenge latenstiden, fordi etanol har høyere affinitet til ADH enn metanol og vil metaboliseres først.

Symptomer på metanolforgiftning:

  • Kort tid etter inntaket: Kvalme, brekninger og magesmerter. Ruseffekten av metanol er minimal.
  • Slapphet, hodepine, forvirring, svimmelhet, kvalme og brekninger.
  • Synsforstyrrelser, tåkesyn og blinde flekker i synsfeltet er vanlig. I alvorlige tilfeller kan synsskaden bli permanent.
  • Metabolsk acidose med kompensatorisk hyperventilasjon/dyspné.
  • I alvorlige tilfeller koma, kramper, respirasjons- og hjertestans. Ved overlevelse eventuelt blindhet og nevrologiske skader (parkinsonisme og nekrose i basalganglier)
  • Pasienter med koma, og alvorlig metabolsk acidose (pH < 7) har dårligst prognose.

Diagnose

  • Metabolsk acidose av ukjent årsak, der andre årsaker er utelukket (for eksempel alkoholisk ketoacidose, diabetes, nyresvikt, sirkulasjonssvikt, salisylatforgiftning og etylenglykolforgiftning).
  • Hyperventilering. 
  • Synsforstyrrelser. 
  • Forhøyet osmolalt gap (OG) og/eller aniongap (AG) (se egne avsnitt). Blodprøver som er nødvendige for å beregne OG og AG: Osmolalitet i serum (bruk frysepunktdepresjon) samt serumkonsentrasjoner av natrium, kalium, klorid, glukose, urea og aktuell bikarbonat (blodgass). S-etanol må også måles, om mulig. 
  • Påvisning av metanol og/eller maursyre (hvis tilgjengelig) i blod eller urin. 
  • Oftalmoskopi: Typiske tegn er hyperemi og ødem i synsnervepapillen (”pseudopapillitt”; det vil si uskarpe papillegrenser uten dioptriforskjell mellom kar i selve papillen og i perifere deler av retina) etterfulgt av blekhet og atrofi ved varig synsskade.

Osmolalt gap (OG)

Forhøyet OG er tegn på høy molar konsentrasjon av fremmede stoffer (særlig alkoholer) i serum. Et grovt mål er at en serumkonsentrasjon av metanol på 1 ‰ (32 mmol/l eller 1 g/l) gir en økning på 34 mosm/kg H2O. En serumkonsentrasjon av etanol på 1 ‰ (22 mmol/l eller 1 g/l) gir en økning på 24 mosm/kg H2O. Bidraget fra metanol i osmolalitet kan brukes til å beregne metanolkonsentrasjonen dersom den ikke kan måles. Ved samtidig måling av S-etanol kan man anslå om økning i OG helt eller delvis skyldes etanol.

Tidlig i forgiftningsforløpet ser en kun økning i osmolalt gap, fordi metanol ennå ikke er metabolisert til maursyre som gir økt aniongap (se eget avsnitt). Samtidig inntak av etanol vil forlenge dette stadiet. Sent i forgiftningsforløpet vil mesteparten av metanolen være metabolisert slik at osmolalt gap normaliseres. Aniongapet er da kraftig økt på grunn av akkumulert maursyre og til en viss grad laktat, se figur 1.

Osmolalitetsgapet (OG) er forskjellen mellom målt osmolalitet (OM) og beregnet osmolalitet (OB) i serum:

OG = OM - OB

 

Beregnet osmolalitet (OB) framkommer ved følgende formel:

OB = (1,86 x Na) + glukose + urea
                           0,93

Forklaring av formelen (man setter kun inn tall i formelen, ikke enheter):

  • 1,86 er osmotisk koeffisient for natriumklorid i vann/serum. 
  • Na er serumkonsentrasjon av natrium i mmol/l. 
  • Glukose er serumkonsentrasjonen av glukose i mmol/l. 
  • Urea er serumkonsentrasjonen av urea i mmol/l. 
  • 0,93 tilsvarer vanninnholdet i serum (osmolaliteten måles i vannfasen). 

Referanseverdi: Referanseverdien for OG er < 20 mosm/kg H2O.

NB! Et osmolaltgap under referanseverdien utelukker ikke inntak av metanol. Vurder alltid osmolalitetsgap, aniongap, base excess, pCO2 og pH samlet.

Aniongap (AG)

Forhøyet AG tyder på en opphopning av sure metabolitter i plasma. Etter hvert som metanol metaboliseres, akkumuleres maursyre og senere laktat. Dermed øker også aniongapet.

Aniongapet beregnes slik:

AG = (Na + K) ÷ (Cl + HCO3)

Formelen anvender serumkonsentrasjoner av natrium, kalium, klorid og aktuell bikarbonat (blodgass) oppgitt i mmol/l.

Referanseverdi: Referanseverdien for AG er 6-20 mmol/l.

Utvikling av osmolalitetsgap og aniongap over tid ved metanolforgiftning

Metanol-figur

Figur 1 Fra: Hovda et al. Anion and osmolal gaps in the diagnosis of methanol poisoning: clinical study in 28 patients. Intensive Care Med 2004, 30, 2373-7

Overvåkning og behandling

1. Ventrikkelskylling

Metanol absorberes raskt (maksimal serumkonsentrasjon nås innen 30-60 minutter). Ventrikkelskylling eller brekkmiddel har dermed begrenset effekt, men kan vurderes hvis det ikke har gått mer enn 1 time etter et stort inntak.

Aktivt kull binder ikke metanol og anbefales derfor ikke.

2. Metabolsk acidose

Metabolsk acidose fullkorrigeres med natriumhydrogenkarbonat. Acidosen kan være terapiresistent hvis ikke fomepizol eller etanol også blir gitt. Hemodialyse vil også bidra til å korrigere acidose.

3. Fomepizol eller etanol

Fomepizol eller etanol gis for å hindre nedbrytningen av metanol. En samlet vurdering gjør at fomepizol i de fleste tilfeller bør foretrekkes fremfor etanol som antidot ved forgiftninger med metanol. Barn bør alltid behandles med fomepizol.

Fomepizol er førstevalg ved behov for antidot til gravide/ammende. Det finnes ikke konkluderende data om trygghet ved bruk av fomepizol under svangerskap og amming. Likevel vil nytteverdien for mor og barn oppveie den ukjente risiko for barnet når det er indikasjon for bruk. Ammende bør ikke amme så lenge kvinnen har toksiske alkoholer i blodet. Etanol kan benyttes som antidot dersom fomepizol ikke er tilgjengelig.

Fomepizol

Fomepizole OPi® "OPi" 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske (OBS! Også ampuller på 1,5 g/ml). Pakninger à 5 x 20 ml. NB! Svak konsentrasjon, det trengs mange ampuller for å få riktig dose.

Dosering:

  • Fomepizol fortynnes i minimum 100-250 ml isoton natriumklorid eller glukose 50 mg/ml. Dosen gis langsomt over 30-45 minutter.
  • Startdose er 15 mg/kg kroppsvekt. 
  • Deretter gis 10 mg/kg kroppsvekt hver 12. time i 48 timer. 
  • Etter 48 timer økes doseringen til 15 mg/kg kroppsvekt hver 12 time på grunn av induksjon av nedbrytningen av fomepizol. 
  • Fomepizol gis til S-metanol < 0,2 g/l (6,4 mmol/l) eller osmolalitetsgapet er normalisert.

Fomepizol kan gis peroralt eller ved infusjon. Doseringen er den samme. I de fleste tilfeller er det også nødvendig med hemodialyse for å få fjernet metanol fra kroppen. Når ADH blokkeres, vil halveringstiden for metanol være 50-80 timer, og det blir da nødvendig med mange dagers behandling (> 1 uke) dersom man ikke dialyserer.

Dosering av fomepizol under hemodialyse:

  • Hvis ikke startdosen på 15 mg/kg er gitt, skal den alltid gis først (administreres som beskrevet over).
  • Dosering av fomepizol under hemodialyse:

    • Hvis ikke startdosen på 15 mg/kg er gitt, skal den alltid gis først (administreres som beskrevet over).
    • Ved intermitterende dialyse gi vedlikeholdsdosene hver 4. time og ved kontinuerlig dialyse hver 8. time. (Vedlikeholdsdose: 10 mg/kg kroppsvekt til 48 timer etter fomepizolsstart, deretter 15 mg/kg kroppsvekt.)

Ved mindre alvorlige forgiftninger (lite/ingen acidose) og lave konsentrasjoner av metanol kan man behandle kun med fomepizol, forslagsvis når metanolkonsentrasjonen er lavere enn 0,5 g/l (16 mmol/l). NB! Dette gjelder pasienter som kommer under behandling tidlig i forgiftningsforløpet, senere kan metanolkonsentrasjonen være lav selv om forgiftningen er alvorlig (uttalt acidose).

Etanol

Terapeutisk serumkonsentrasjon av etanol bør være på omtrent 1 g/l (1 ‰ eller 22 mmol/l), heller litt over enn litt under. Det er ofte problematisk å holde konsentrasjonen på 1 g/l, særlig under hemodialyse som også fjerner etanol. Etanolkonsentrasjonen må derfor følges kontinuerlig (ved start av hemodialyse hver time til konsentrasjonen stabiliseres) for å sørge for at administrert dose til enhver tid er tilstrekkelig. Alkoholmisbrukere trenger en høyere dosering.

Dosering:

  • Startdose:
    • 600 mg/kg kroppsvekt. Blandes i 50 mg/ml glukose eller 9 mg/ml natriumklorid og gis intravenøst over 20 minutter.
  • Vedlikeholdsdose:
    • Fra 70 mg/kg/time.
    • Alkoholmisbrukere: 150 mg/kg/time. Gis som kontinuerlig infusjon.
  • Vedlikeholdsdose under hemodialyse:
    • Fra 170 mg/kg/time.
    • Alkoholmisbrukere: 260 mg/kg/time. Gis som  kontinuerlig infusjon.

 Etanol kan også gis peroralt, i samme dose som parenteralt. De angitte dosene er kun veiledende da det er store individuelle variasjoner. Hyppig kontroll av s-etanol er nødvendig. Det må også tas hensyn til allerede inntatt etanol. Ved tegn på pankreatitt bør etanolinfusjon unngås og heller bruke fomepizol.

Følgende formel kan benyttes til å regne ut nødvendig volum av den etanolholdige væsken man anvender (for eksempel 70 % steril sprit til infusjon eller brennevin til peroral bruk). Sett kun inn tall i formelen, ikke enheter:

Dose (antall ml) = (Ønsket dose i mg/kg kroppsvekt) x 0,127 x kroppsvekt i kg
                                          innhold av etanol i % (volum-%)

Tips! Ved bruk av 70 % sprit vil startdosen (600 mg/kg) hos en person på 70 kg være 76,2 ml.

  • Barn bør alltid behandles med fomepizol, men dersom dette er umulig å framskaffe, kan etanol anvendes. Det er viktig å være oppmerksom på at barn er utsatt for hypoglykemi ved etanoltilførsel. 
  • Etanoltilførselen fortsetter til acidose er korrigert og/eller til metanol ikke lenger kan påvises i blodet. Ved mindre inntak av metanol kan det være tilstrekkelig å kun gi etanol, men i de fleste tilfeller er det nødvendig med hemodialyse i tillegg. Behandlingstiden blir svært lang dersom man ikke utfører hemodialyse.

4. Hemodialyse

Hemodialyse fjerner effektivt både metanol og maursyre, og er indisert ved mange tilfeller av metanolforgiftninger.

Hemodialyse bør alltid vurderes i følgende situasjoner:

  • Serum-metanol > 0,5 g/l (0,5 ‰ eller 16 mmol/l), uten acidose eller tegn på organtoksisitet. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.
  • Alvorlig metabolsk acidose.
  • Synspåvirkning tidlig i forløpet.

Dialysen bør fortsette til acidose er korrigert og til s-metanol < 0,2 g/l (0,2 ‰ eller 6,4 mmol/l). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Hvis en ikke fortløpende kan kontrollere konsentrasjonen av metanol i blodet, bør osmolalt gap følges, og dialysen bør fortsette til osmolalt gap < 19 mosm/kg ved to prøver tatt med en times mellomrom (forutsatt korrigert acidose).

Hvis det ikke er mulighet for å måle osmolalitet eller s-metanol, utføres hemodialyse i minst 8 timer (NB! Gjelder intermitterende dialyse. Ved kontinuerlig dialyse: Minst 18 timer), lenger hvis acidosen ikke er korrigert. Oppstår acidose på ny, må ny dialyse vurderes.

Peritonealdialyse kan også benyttes, men er mindre effektivt.

5. Folinat

Forsøk (dyrestudier og forsøk på humanceller) tyder på at folinat øker nedbrytningen av maursyre og dermed kan redusere de skadelige effektene ved metanolforgiftninger. Det anbefales derfor at folinat gis ved metanolforgiftning.

  • Isovorin®”Wyeth Lederle” injeksjonsvæske 10 mg/ml
    • Dosering: Til voksne 25 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 0,5 mg/kg kroppsvekt.) 
  • Rescuvolin®”Nycomed Pharma” injeksjonssubstans 15 mg, 50 mg og 100 mg og injeksjonsvæske 5 mg/ml
    • Dosering: Til voksne 50 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 1 mg/kg kroppsvekt.) 
  • Leucovorin®”Wyeth Lederle” injeksjonssubstans 15 mg og 50 mg og injeksjonsvæske 3 mg/ml og 10 mg/ml.
    • Dosering: Til voksne 50 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 1 mg/kg kroppsvekt)
  • Kalsiumfolinat (15 mg/ml eller 10 mg/ml)
    • Dosering: Til voksne 50 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst (Barn: 1 mg/kg kroppsvekt)
  • Levofolinsyre (50 mg/ml)
    • Dosering: Til voksne 25 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 0,5 mg/kg kroppsvekt)

Folinat gis til metanol og maursyre er eliminert. Hvis det ikke er mulig å måle s-format, bør folinat gis i minimum 1-2 døgn etter at acidosen er korrigert. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Ved komplikasjoner bør pasienten vurderes av øyelege og nevrolog før utskrivning.

6. Tiltak hos asymptomatiske pasienter med mistanke om metanolinntak

  • Pasientene innlegges på sykehus. 
  • S-metanol måles (hvis tilgjengelig). OG, AG og syre-/basestatus og s-etanol bestemmes. 
  • Dersom sykehuset ikke har mulighet til å bestemme osmolalitet, følg syre-/basestatus (base excess) og AG. Dersom disse er unormale, kan man vurdere tiltak (bikarbonat, fomepizol/etanol, transport til annet sykehus). Prøver bør tas hver 4.- 6. time over et tidsrom på inntil 18 timer for å avdekke eventuelle endringer i OG, AG og syre-/basestatus. Hvis det er inntatt etanol må prøvetakingen forlenges utover 18 timer.

Ved tvil: Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Sentrale referanser

  1. Jacobsen, D.; McMartin, K.E. Methanol and ethylene glycol poisonings. Mechanism of toxicity, clinical course, diagnosis and treatment. Med Toxicol 1986, 1, 309-34. 
  2. Jacobsen, D. McMartin, K.E. Antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1997, 35, 127-43. 
  3. Liu, JJ et al. Prognostic factors in patients with methanol poisoning. Clin Toxicol 1998, 36 (3), 175-81. 
  4. Barceloux, D.G et al. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol poisoning. Clin Toxicol 2002, 40 (4), 415-46. 
  5. Burns, M.J et al. Treatment of methanol poisoning with intravenous 4-methylpyrazole. Ann Emerg Med 1997, 30 (6), 829-32. 
  6. Aabakken, L et al. Osmolal and anion gaps in patients admitted to an emergency medical department. Hum Exp Toxicol 1994, 13, 131-4. 
  7. Hantson, P et al.. Two cases of acute methanol poisoning partially treated by oral 4-methylpyrazole. Intensive Care Medicine 1999, 25, 528-31.
  8. McMartin KE et al. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clinical Toxicology. 2012; 50: 375-83
  9. Megarbane B. Treatment of patients with ethylene glycol or methanol poisoning: focus on fomepizole. Open access emergency medicine 2010, 2, 67-75.
  10. Reddy X et al. Delayed neurological sequelae from ethylene glycol, diethylene glycol and methanol poisonings. Clinical Toxicology. 2010, 48, 967-73
  11. Salzman M. Methanol neurotoxicity. Clinical Toxicology. 2006, 44, 89-90
  12. Andresen X et al. Fatal methanol intoxication with different survival times - Morphological findings and postmortem methanol distribution. Forensic science international. 2008, 179, 206-10
  13. Hovda KE et al. Methanol outbreak in Norway 2002-2004: epidemiology, clinical features and prognostic signs. Journal of internal medicine. 2005, 258, 181-90
  14. Hunderi OH et al. Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialysis in methanol poisoning. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2006, 40, 70-4.
  15. Hovda KE et al. Anion and osmolal gaps in the diagnosis of methanol poisoning: clinical study in 28 patients. Intensive care med. 2004, 30, 1842-6
  16. Hovda KE et al. Fomepizole may change indication for hemodialysis in methanol poisoning: prospective study in seven cases. Clin Nephrol, 2005, 64 (3), 190-7
  17. Paasma R et al. Risk factors related to poor outcome after methanol poisoning and the relation between outcome and antidotes – a multicenter study.Clinical Toxicology 2012, 50 (9), 823-31

Relevante søkeord:
Metanol, tresprit, methanol, metylalkohol, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk:
Utarbeidet 2014

(/forgiftninger/gasser-og-kjemikalier/metanol)