Antikoagulantia, direkte virkende (DOAK) - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2016.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Innledning

Felles for direkte virkende perorale antikoagulantia (DOAK), også kalt non-vitamin K perorale antikoagulantia (NOAK), er at de har en forutsigbar farmakokinetikk og farmakodynamikk som medfører at de kan gis i faste doser og at det ikke er behov for monitorering på samme måte som for warfarin. Alle DOAKene er reversible hemmere (av faktor Xa eller trombin), noe som gir en umiddelbar (direkte) antikoagulerende effekt. Dette i motsetning til warfarin, som har en indirekte effekt på koagulasjonskaskaden via hemmet syntese av faktorer (II, VII, IX og X). Overdosering av DOAK gir økt blødningsfare, og symptomer og tegn skyldes blødning/blodtap.

Gå direkte til:

Toksisitet

Virkningsmekanisme

  • Apiksaban og rivaroksaban er direkte hemmere av koagulasjonsfaktor Xa og hemmer omdannelsen av faktor II (protrombin) til faktor IIa (trombin)
  • Dabigatran etexilate er et «prodrug» som gjennom esteraser hydrolyseres til aktivt dabigatran. Dabigatran hemmer trombin direkte og hindrer omdannelsen av fibrinogen til fibrin.


Risikofaktorer

  • Apiksaban og rivaroksaban elimineres i stor grad gjennom metabolisme i lever. Lett nedsatt leverfunksjon medfører ikke klinisk relevant endring i farmakologiske eller farmakodynamiske egenskaper, men moderat nedsatt leverfunksjon kan gi en signifikant økt antikoagulasjonseffekt. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon er det manglende kliniske data.
  • Dabigatran eliminieres i stor grad via nyrer (> 80 %). Ved nedsatt nyrefunksjon (kreatinin-clearance < 30-50 ml/min) kan plasmakonsentrasjonen øke betydelig.

Koagulasjonsmonitorering

Koagulasjonstester

Tolking av koagulasjonstester er vanskelig, fordi plasmakonsentrasjonen vil endre seg mye innen et doseringsintervall på grunn av kort halveringstid. Prøvesvar må derfor sees i sammenheng med tid etter siste inntak.

Apiksaban/rivaroksaban

Konvensjonelle koagulasjonstester som aPTT, INR og trombintid er lite følsomme for DOAK-behandling, og kan i praksis ikke brukes for å vurdere blødningsrisiko ved overdosering. Måling av anti-faktor Xa aktivitet kalibrert mot enten apiksaban eller rivaroksaban er tilgjengelig ved Oslo universitetssykehus (OUS), Seksjon for hemostase og trombose (SHOT) ved Rikshospitalet. Her er det også etablert funksjonelle målemetoder for å bestemme plasmakonsentrasjonen av henholdsvis dabigatran (metode basert på modifisert trombintid), apiksaban (anti-Xa basert metode) og rivaroksaban (anti-Xa basert metode). Analysene utføres foreløpig kun på dagtid.

Dabigatran

  • Trombintid (TT) er veldig sensitiv for dabigatran og prøver kan være ukoagulerbare ved terapeutiske doser. TT kan brukes til å verifisere inntak hos f.eks barn.
  • APTT vil være forhøyet ved terapeutiske konsentrasjoner av dabigatran, men plasmakonsentrasjonskurven er ikke lineær, og APTT er derfor lite egnet til monitorering.
  • APTT 2-3 ganger øvre grense av terapeutisk verdi, eller plasmakonsentrasjon over 420 nmol/l vil trolig være assosiert med økt risiko for blødninger.
  • Spesifikk aktivitetsmåling basert på modifisert TT er etablert ved OUS.

Plasma- og serumkonsentrasjonsbestemmelse av medikamentene utføres også ved avdeling for klinisk farmakologi ved Diakonhjemmet, se farmakologiportalen: http://www.farmakologiportalen.no.

Utvalgte farmakokinetiske data

 ApiksabanRivaroksabanDabigatran etexilate
KoagulasjonsvirkningFaktor XaFaktor XaTrombin
Molekylvekt460436628
“Prodrug”NeiNeiJa
Biotilgjengelighet (%)~ 50~ 806-7
Tid til “peak” (timer)3-42-40,5-2
Metabolisme (%)2560-7010
Renal eliminasjon (%)~ 2533> 80
T1/2 (timer) – GFR > 8012814
T1/2 (timer) – GFR 50-7914917
T1/2 (timer) – GFR 30-4917919
T1/2 (timer) – GFR < 30 ml/min171028
Beregnet varighet av antikoagulasjonseffekt (døgn)1-21-21-3 (GRF-avhengig)
Proteinbinding (%)8792-9535
Distribusjonsvolum0,3 L/kg0,6 L/kg
(50 L)
̴  0,9-1 L/kg (60-70 L)
CYP metabolismeCYP3A4/5CYP3A4 og CYP2J2Ingen
P-glykoprotein (Pgp)Er substratEr substratEr substrat
Rebound ved seponeringNeiNeiNei

Interaksjoner

Alle DOAKene er substrater for P-glykoprotein, mens apiksaban og rivaroksaban i noen grad metaboliseres av CYP3A4 (rivaroksaban også av CYP2J2). Hemming av P-glykoprotein er i prinsippet en klasseeffekt som gjelder alle DOAKene og som fører til økt plasmakonsentrasjon. P-glykoproteinhemmere (se nedenfor) gir imidlertid noe varierende effekt på plasmakonsentrasjonen av de ulike DOAKene.

For dabigatran er det dokumentert at kombinasjon med sterke P-glykoproteinhemmere som amiodaron, kan gi økt effekt, og kombinasjonsbehandling bør vanligvis unngås. Sterke hemmere av P-glykoprotein og CYP3A4, som ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, vorikonazol og posakonazol gir økt plasmakonsentrasjon og økt effekt av rivaroksaban.

Symptomer og kliniske tegn

Overdosering gir blødningsrisiko (mens underdosering gir tromboserisiko). Øvrige symptomer og tegn er oftest en følge av blødning og blodtap. Sammenliknet med warfarin tyder kliniske data på at DOAKene har lavere risiko for intracerebrale blødninger, men økt risiko for GI blødninger.

Overvåkning og behandling

Sammendrag

Økt blødningstendens skyldes ikke mangel på koagulasjonsfaktorer, men en reversibel hemming av trombin (dabigatran) eller faktor Xa (apiksaban og rivaroksaban). Vitamin K har ingen plass i behandlingen, og FFP (ferskt frosset plasma, Octaplasma) anbefales ikke for å reversere antikoaglerende effekt på grunn av manglende dokumentasjon og de store volumene som måtte gis for eventuell effekt.

Idarusizumab (Praxbind®) er et humanisert monoklonalt antistoff som reverserer effekten av dabigatran nesten umiddelbart etter intravenøs injeksjon/infusjon.  Det er utviklet en generisk antidot mot faktor Xa-hemmere som er under klinisk utprøving, men foreløpig finnes det ikke antidoter mot faktor Xa-hemmere.

Blødninger behandles etter generelle retningslinjer:

  • Støtte blodsirkulasjon og oksygenering
  • Redusere legemiddeleksponering
  • Mekanisk/kirurgisk hemostase om mulig
  • Blodtransfusjon etter behov (blodtyping og screening ved innkomst)
  • Forbedre hemostase (protrombinkomplekskonsentrat og aktivert protrombinkomplekskonsentrat)

Ved mindre blødninger

Det vil normalt være tilstrekkelig å avslutte antikoagulerende behandling pga kort halveringstid av DOAK (8-19 t). Kartlegg tidspunkt for siste dose. Mål Hb, trombocytter, kreatinin, eGFR, ALAT, gamma-GT, TT, aPTT, INR, ev plasmakonsentrasjon om mulig.

Vurder også følgende tiltak:

  • Medisinsk kull innen to timer, ved akutte inntak.
  • Kontroller nyrefunsjon (kreatinin), og sørg for god diurese. Renal eliminasjon er viktig for flere DOAKer, spesielt dabigatran.
  • Seponering av antikoagulantia, også platehemmere.
  • Monitorer hemodynamisk status, hemoglobin (lav hemoglobin øker blødningstendens, tilstreb å holde Hb > 8 g/dl) og elektrolytter (hypokalsemi øker blødningstendens).
  • Kompresjon av blødningsstedet ved skade.
  • Kirurgisk intervensjon.
  • Topikal trombin eller fibrin vevslim.
  • Støtte blodsirkulasjon (væske, volumekspandere) og oksygenering (gi oksygen og blod).
  • Korriger eventuell acidose, hypokalemi eller hypotermi.

Ved alvorlig/livstruende blødninger

  • Ved dabigatranbehandling reverserer idarusizumab (Praxbind®) antikoagulasjonseffekten nesten umiddelbart etter intravenøs injeksjon/infusjon.
  • Standard dosering av idarusizumab er 5 g, gitt fordelt på to infusjoner á 2,5 g i løpet av 5-10 minutter. Idarusizumab elimineres raskt fra serum. I enkelte tilfeller gir ikke standard dose tilstrekkelig effekt (f.eks. ved høy initial konsentrasjon av dabigatran), eller pasienten kan i løpet av kort tid igjen bli antikoagulert som følge av redistribusjon av dabigatran. Ved utilstrekkelig effekt eller hvis antikoagulasjon igjen oppstår vurder å gi en ny dose med idarusizumab.
  • Desmopressin og antifibrinolytisk legemidler (traneksamsyre og aminocapronsyre) kan brukes ved alvorlige blødninger. Behandlingen er ikke dokumentert for DOAKer. Monitorer elektrolytter pga fare for hyponatremi. Metaanalyse viser ikke økt tromboserisiko ved bruk av desmopressin og antifibrinolytiske legemidler.
  • Dosering traneksamsyre: 15-30 mg/kg iv fulgt av 1 mg/kg/time til blødningen er under kontroll.
  • For pasienter som står på platehemmere: Vurder å gi blodplater.
  • Dabigatran er dialyserbar. Vurder dialyse ved mangel på antidoten idarusizumab.

Koagulasjonsfaktorer

Effekt av koagulasjonsfaktorer er lite dokumentert, og bærer en risiko for trombedannelse. Indikasjonen for DOAK-behandling må også tas med i risikovurderingen.

Ved behov forslås følgende:

  • Apiksaban, rivaroksaban: Protrombinkomplekskonsentrat (inneholder ikke aktiverte former av koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X) - dose 30-50 E/kg.
  • Dabigatran: Dersom ikke idarusizumab er tilgjengelig, bør en gi aktivert protrombinkomplekskonsentrat 50-80 E/kg, alternativt protrombinkomplekskonsentrat 30-50 E/kg.

Sentrale referanser

  1. Mueck et al. Rivaroxaban and other novel oral anticoagulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations and relevance of coagulation monitoring. Thrombosis journal. 2013:11;1-17
  2. Gruber et al. Activated faktor VII and activated prothrombin complex for reversal of the antihaemostatic effects of rivaroxaban in primates. British journal of haematology. 2009: 145; 32
  3. Godier et al. Evaluation of prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII to reverse rivaroxaban in a rabbit model. Anesthesiology. 2012: 116; 94-102
  4. Lambourne et al. Prothrombin complex concentrate reduce blood loss in mice rendered coagulopathic by warfarin but nor dabigatran etexilate. Transfusion 52:56A-57A
  5. Siegal et al. Reversal of novel oral anticoagulants in patients with major bleeding. J Thromb Trombolysis. 2013: 35; 391-398
  6. Eerenberg et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011: 124 (14); 1573-1579
  7. Escolar et al. Reversal of apixaban induced alterations of hemostasis by different coagulation factor concentrates: studies in vitro with circulation human blood. Circulation 2013: 126; 520-1
  8. Stangier et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single centre study. Clin Pharmacokinet. 2010: 49 (4); 259-68
  9. Van Ryd J et al. Absorption of dabigatran etexilate in water or dabigatran in pooled human plasma by activated charcoal in vitro. 2009: 114 (22); 440
  10. Crescenzi et al. Desmopressin reduces transfusion needs after surgery: a meta-analysis of randomized clinical trials. Anasthesiology: 2008: 109 (6); 1063-1076
  11. Henry DA. Anti-fibrinolytic use minimising perioperative allogenieic blood transfusion. Cochrane database of systemiatic rev. 2011
  12. Siegal et al. How to treat target-specific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood 2014: 123 (8); 1152-8
  13. Kaatz et al. Reversal of target-specific oral antikoagulants. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2013: 36; 195-202
  14. Raza et al. The cute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran. Emergency medical journal. 2014: 31; 163-8
  15. Makris et at. Guideline on the management of bleeding in patients on antithrombotic agents. British journal of haemotology. 2012: 160; 35-46
  16. Ansell et al. Blocking bleeding: reversing anticoagulanti therapy. Nature medicine. 2013: 19; 402-3
  17. Majeed et al. Bleeding and antidotes in new oral anticoagulants. Best practice & research clinical haematology. 2013: 26; 191-202
  18. Wood et al. New oral anticoagulants: An emergency department overview. Emergency medicone australasia: 2013: 25; 503-14
  19. Akwaa et al. Treatment of bleeding complications when using oral anticoagulants for prevention of strokes. Current treatment options in cardiovascular medicine. 2013: 15; 288-298
  20. Goy et al. Approaches to diagnosing and managing anticoagulant-related bleeding. Semin thromb hemost. 2012: 38; 702-10
  21. Winkler et al. Pathology consultantion on monitoring direct thrombin inhibitors and overcoming their effects in bleeding patients. American journal of clinical pathology. 2013: 610-22
  22. Mueck et al. Rivaroxaban and other novel oral anticoagulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations and relevance of coagulation monitoring. Thrombosis journal. 2013:11;1-17
  23. Zhang et al. Investigating the enteroenteric recirculation of apixabam, å factor Xa inhibitor: Administration of activated charcoal to bile duct-cannulated rats and dogs receiving an intravenous dose and use of drug transporter knockout rats. Drug metabolism and disposition. 2013: 41; 906-15
  24. Mueck et al. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamics profile of rivaroxaban. Clinical pharmacokinetic. 2014:53;1-16

Relevante søkeord:
Apiksaban, apiksaban, B01A F02, B01AF02, rivaroksaban, rivaroxaban, B01A F01, B01AF01, dabigatran etexilate, dagibatran eteksilat, B01A E07, B01AE07, dabigatran, antikoagulantia, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2016
(/forgiftninger/legemidler/antikoagulantia-direkte-virkende-doak-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)