Klorokin (klorokinfosfat og hydroksyklorokinsulfat) - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Sist vurdert 2013.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Klorokin (klorokinfosfat og hydroksyklorokinsulfat) har smal terapeutisk bredde. Overdoser med disse legemidlene må tas alvorlig.  

Livstruende, behandlingsresistente symptomer og tegn kan opptre allerede i løpet av den første timen etter inntak.

Ha lav terskel for å kontakte Giftinformasjonen.  

Gå direkte til:

Farmakologi

De viktigste bruksområdene er malariaprofylakse og -behandling, samt behandling av enkelte autoimmune sykdommer.

Klorokinfosfat og hydroksyklorokin er 4-aminokinolinderivater med en kinidinlignende effekt på hjertemuskulaturen (gruppe 1a antiarytmika). Konsekvensen ved overdoser er kardiodepresjon med redusert eksitabilitet og ledningsforstyrrelser (1-3).

Hovedtrekkene i farmakokinetikken er lik for begge stoffene (4-8). Absorpsjonen er hurtig og nesten fullstendig (1,5,9,10). Etter opptak er blodkonsentrasjonen høy, men den avtar raskt på grunn av redistribusjon. Distribusjonsvolumet er meget stort og halveringstiden lang (4,6,7,11,12). Halveringstiden etter redistribusjon har imidlertid liten betydning ved akutte forgiftninger. Årsaken er at akutte forgiftninger er knyttet til de forbigående høye blodkonsentrasjonene som oppnås før stoffet redistribueres (2,13-15).

Akutt toksisitet

Klorokinforgiftninger skiller seg fra de fleste andre legemiddelforgiftninger ved at svært alvorlige symptomer og tegn kan opptre meget tidlig i forløpet (2,14-18) og etter inntak av relativt få tabletter.

Livstruende og behandlingsresistente symptomer og tegn kan komme allerede 30-60 minutter etter inntaket i alvorlige tilfeller (14-16). Dette er hovedsakelig fenomener som direkte eller indirekte skyldes den membranstabiliserende effekten på hjertemuskulaturen.

Akutte forgiftninger oppstår i forbindelse med de forbigående høye blodkonsentrasjonene man får i løpet av de første timene etter inntak, og alvorlighetsgraden av forgiftningen er korrelert til maksimal plasmakonsentrasjon (2,13-15). Etter peroral eksponering oppnås maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av 1-6 timer etter inntaket (1,5,9,19), men man kan nå toksisk plasmakonsentrasjon tidlig i denne perioden. Det er i denne fasen alvorlige symptomer og tegn debuterer, vanligvis i løpet av de første 3 timene etter inntaket (2,15,18). Hvis pasienten har vært upåvirket de første 6 timene etter eksponeringen, er det usannsynlig at alvorlige symptomer og tegn vil oppstå.

Alvorlige kardiovaskulære fenomener varer sjelden lenger enn 24 timer (15,20).

Dersom det ikke har oppstått komplikasjoner, vil den øvrige klinikken også bedre seg når de kardiovaskulære effektene avtar. Forløpet kan imidlertid være langtrukket (dager) hvis det har kommet til komplikasjoner som for eksempel lunge- eller hjerneødem.

Toksisk dose klorokinfosfat

Toksisk dose varierer fra person til person. Grensene for alvorlig forgiftning er satt ut fra begrenset dokumentasjon.

Barn:

  • Barn er spesielt følsomme for klorokin (21).
  • Alle inntak over øvre terapeutiske dosering er potensielt toksiske ( > 17 mg/kg klorokinfosfat).
  • Fra 17 mg/kg til 20 mg/kg: Kull og observasjon hjemme.
  • Fare for alvorlig forgiftning > 20 mg/kg (som tilsvarer < 1 tablett Klorokinfosfat® 250mg for små barn). Pasienten skal raskest mulig til sykehus.

Voksne:

  • 1000 mg - < 2500 mg (4 tabletter - < 10 tabletter Klorokinfosfat® 250 mg): Kull og observasjon hjemme.
  • Fare for alvorlig forgiftning  > 2500 mg klorokinfosfat (fra og med 10 tabletter Klorokinfosfat® 250 mg). Pasienten skal raskest mulig til sykehus.

Toksisk dose hydroksyklorokinsulfat

Toksisk dose varierer fra person til person. Grensene for alvorlig forgiftning er satt ut fra begrenset dokumentasjon.

Barn:

  • Alle inntak over øvre teraputiske dosering er potensielt toksiske (> 13 mg/kg hydroksyklorokinsulfat).
  • Fra 13 mg/kg til 16 mg/kg: Kull og observasjon hjemme.
  • Fare for alvorlig forgiftning > 16 mg/kg (som tilsvarer < 1 tablett Plaquenil® 200 mg for små barn). Pasienten skal raskest mulig til sykehus.

Voksne:

  • 800 mg - < 2000 mg hydroksyklorokinsulfat (4 til < 10 tabletter Plaquenil® 200 mg): Kull og observasjon hjemme.
  • Fare for alvorlig forgiftning > 2 g hydroksyklorokinsulfat (10 tabletter Plaquenil® 200 mg). Pasienten skal raskest mulig til sykehus.

Kliniske tegn og symptomer

Det er karakteristisk for akutte klorokinforgiftninger at alvorlige symptomer og tegn debuterer tidlig, ofte i løpet av den første timen etter inntak (2,15). Hjertestans er beskrevet som første tegn, men det er vanligere at det først kommer milde symptomer som tretthet, svimmelhet, synsforstyrrelser, kvalme og oppkast (14-16). Eventuelle alvorlige symptomer og tegn kan gjerne følge tett på prodromalsymptomene (1,17). Det dreier seg da primært om kardiovaskulær klinikk, samt fenomener fra respirasjons- og sentralnervesystemet (2).

Hjerte- og karsystemet

  • Hypotensjon er vanlig og skyldes trolig en kombinasjon av kardiodepresjon og perifer vasodilatasjon, og kan ubehandlet raskt utvikle seg videre til kardiogent sjokk (14).
  • Direkte virkning på hjertemuskulaturen kombinert med hypokalemi kan føre til et vidt spekter av arytmier, blokkeringer og asystole (1). EKG viser typisk QRS-breddeøkning og forlenget QT-tid (”kinidin-lignende” effekt) (1,2). Arytmier ses ofte tidlig ved alvorlige forgiftninger. Dersom pasienten dør, skjer dette vanligvis i løpet av de 3 første timene, på grunn av hjertestans (3,14,15,18).
  • Alvorlige kardiovaskulære fenomener varer sjelden lenger enn 24 timer (15,20).

Sentralnervesystemet

  • Symptomer fra sentralnervesystemet vil ofte forekomme (2).
  • Svimmelhet, hodepine, oppkast og bevissthetspåvirkning kommer gjerne så tidlig som 10-30 minutter etter inntak (1,14).
  • Synsforstyrrelser er ikke uvanlig.
  • Forut for sirkulasjonssvikt ses gjerne uro med hypereksitabilitet og kramper (14).
  • Koma er mindre vanlig, og skyldes som regel kardiovaskulært kollaps (2,14).
  • Hjerneødem er rapportert som komplikasjon (23,24).

Respirasjon

  • Takypnè er vanlig tidlig i forløpet.
  • Respirasjonsdepresjon og -stans kan følge sekundært til sirkulatorisk og nevrologisk påvirkning (14).
  • Lungeødem er en relativt vanlig komplikasjon i alvorlige tilfeller (13).

Elektrolytter

  • Hypokalemi er vanlig og utvikles vanligvis de første timene etter inntaket. Graden av hypokalemi korrelerer med inntatt mengde klorokin og forekomst av kardiale komplikasjoner (14,15,20). Hypokalemien skyldes en intracellulær forskyvning av kalium, og ikke en reell kaliummangel.

Laboratorieundersøkelser

  • Syre-/base- og elektrolyttforstyrrelser kan forsterke den kardiotoksiske effekten av klorokin, og må følges nøye. Det er spesielt viktig å følge kaliumnivået.
  • På grunn av den komplekse kinetikken og det raske forløpet, har analyse av klorokin og metabolitter ingen klinisk betydning.

Behandling

Pasienten skal raskest mulig til sykehus ved mistanke om inntak som gir fare for alvorlig forgiftning. Høyeste beredskap for behandling av respirasjonshemming, arytmier og hjertestans under transport. Lege bør være med under transporten.

Ha lav terskel for å kontakte Giftinformasjonen ved disse forgiftningene.

  • Manuell brekningsfremkalling bør vurderes.
  • Medisinsk kull gis snarest mulig.
  • Brekkmiddel er kontraindisert.

Behandling på sykehus

  • Kull og ventrikkeltømming
    Siden livstruende symptomer og tegn kan komme allerede i løpet av den første timen etter inntaket, er umiddelbar ventrikkeltømming og nedsetting av aktivt kull viktig ved fare for alvorlig forgiftning. Tidlig intubering bør vurderes ved sikkert inntak av dose som gir fare for alvorlig forgiftning.
  • EKG-overvåkning
    Alle som har inntatt dose som gir fare for alvorlig forgiftning skal EKG-overvåkes i minst 6 timer, selv om de er symptomfrie. Ved EKG-påvirkning eller andre kardiale komplikasjoner, utvides overvåkningen til minimum 24 timer.
  • Diazepam
    Diazepaminfusjon anbefales til alle som har hjertepåvirkning etter inntak av klorokin (i tillegg til den symptomatiske behandlingen).
    Diazepaminfusjon bør også vurderes til asymptomatiske pasienter hvis inntaket er stort, og det er mindre enn 2-3 timer etter inntaket. Giftinformasjonen kan kontaktes for diskusjon i slike tilfeller.
    Dosering: 2 mg/kg i løpet av 30 min, deretter 1-2 mg/kg/24timer som kontinuerlig infusjon, eventuelt høyere hvis diazepam brukes som sedativum under respiratorbehandling. Pasienten må i forbindelse med denne behandlingen legges på respirator*.
  • Adrenalin
    På grunn av den kraftige kardiodepressive effekten kombinert med vasodilatasjon behandles sirkulasjonssvikten best med adrenalin, for eksempel 0,1 µg/kg/min, som justeres etter effekt. Ved utilfredstillende effekt kan man eventuelt kombinere med dobutamin (øket inotropi) og noradrenalin (vasokonstriksjon).
  • Kalium
    Hypokalemien er reversibel, og normaliseres når tilstanden bedrer seg. Hvis man behandler den initiale hypokalemien for aggressivt, er det fare for hyperkalemi senere i forløpet (20,21). Det er derfor omdiskutert om hypokalemien skal behandles, men ved hypokalemi med serum-kalium under 3,0 mmol/l, bør denne vurderes korrigert til nedre normalområde. Vær oppmerksom på at en eventuell acidose også vil virke inn på serum-kalium.
  • Væskebehandling
    Intravenøs væsketilførsel skal skje med forsiktighet på grunn av risikoen for lunge- og hjerneødem. Man må også være spesielt oppmerksom og forsiktig ved acidosebehandling med natriumhydrogenkarbonat, fordi serum-kalium kan synke ytterligere (15).
  • Antiarytmika
    Antiarytmika bør unngås, spesielt klasse 1a-antiarytmika. Ved behandlingstrengende arytmier kan magnesium- eller natriuminfusjon forsøkes. På grunn av blokkaden av natriumkanaler er natriumtilførsel anbefalt ved behandlingstrengende arytmier, noe som ivaretas ved infusjon av hyperton natriumhydrogenkarbonat.
  • Forsert eliminasjon
    Forsert eliminasjon har ingen plass i behandlingen, verken i form av forsert alkalisk diurese, hemodialyse eller hemoperfusjon (1,14,28).

* Flere dyreforsøk har vist at infusjon av høye doser diazepam reduserer kardiotoksisiteten til klorokin (25,26). Humane kasus og studier indikerer at dette også gjelder for mennesker (18). For studien til Riou et al (18) har det blitt kommentert at den symptomatiske behandlingen med tidlig respiratorbehandling, bruk av pressorstoffer og nøye kontroll av syre-base-status og elektrolytter også var viktige komponenter i behandlingen (27).

Referanser

  1. Semb SO, Jacobsen D. Forgiftning med klorokin. Tidsskr Nor Laegeforen. 1996;116(4):478-80.
  2. Vitris M, Aubert M. Intoxications à la chloroquine: Notre experience à propos de 80 cas. Dakar Med 1983;28(4):593-602.
  3. Don Michael TA, Aiwazzadeh S. The effects of acute chloroquine poisoning with special reference to the heart. Am Heart J 1970;79(6):831-42.
  4. Jordan P, Brookes JG, Nikolic G, Le Couteur DG. Hydroxychloroquine overdose: toxicokinetics and management. J Toxicol Clin Toxicol 1999;37(7):861-4.
  5. McChesney EW. Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate. Am J Med 1983;75(1A):11-8.
  6. Palatnick W, Meatherall R, Sitar D, and Tenenbein M. Hydroxychloroquine kinetics after overdose. J.Toxicol.Clin.Toxicol. 35, 496. 1997. Abstract.
  7. Miller D, Fiechtner J. Hydroxychloroquine overdosage. J Rheumatol 1989;16(1):142-3.
  8. Furst DE. Pharmacokinetics of hydroxychloroquine and chloroquine during treatment of rheumatic diseases. Lupus 1996;5 Suppl 1:S11-S15.
  9. Gustafsson LL, Walker O, Alvan G, Beermann B, Estevez F, Gleisner L et al. Disposition of chloroquine in man after single intravenous and oral doses. Br J Clin Pharmacol 1983;15(4):471-9.
  10. Tracy J W, Webster JLT. Drugs used in the chemotherapy of protozoal infections: Malaria. In: Hardman J G, Limbird L E, Molinoff P B, Ruddon R W, Gilman A G, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. ed. McGraw-Hill; 1996. p. 965-1008.
  11. Bergqvist Y, Englund U. Farmakokinetik vid klorokinöverdosering. Läkartidningen 1983;80(5):348-9.
  12. Boereboom FT, Ververs FF, Meulenbelt J, van Dijk A. Hemoperfusion is ineffectual in severe chloroquine poisoning. Crit Care Med 2000;28(9):3346-50.
  13. Clemessy JL, Taboulet P, Hoffman JR, Hantson P, Barriot P, Bismuth C et al. Treatment of acute chloroquine poisoning: a 5-year experience. Crit Care Med 1996;24(7):1189-95.
  14. Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Flesch F. Clinical features and management of poisoning due to antimalarial drugs. Med Toxicol Adverse Drug Exp 1987;2(4):242-73.
  15. Marquardt K, Albertson T. Treatment of Hydroxychlorquine Overdose. Am J Emerg Med 2001;19(5):420-4.
  16. Britton WJ, Kevau IH. Intentional chloroquine overdosage. Med J Aust 1978;2(9):407-10.
  17. Personne M, Rombo L, Sandler H, Wegener T. Allvarliga skador vid överdos av klorokin. Skriv ut minsta möjliga förpakning ogch informera om riskerna. Läkartidningen 1999;96(46):5086-7.
  18. Riou B, Barriot P, Rimailho A, Baud FJ. Treatment of severe chloroquine poisoning. N Engl J Med 1988;318(1):1-6.
  19. Frisk-Holmberg M, Bergkvist Y, Domeij-Nyberg B, Hellstrom L, Jansson F. Chloroquine serum concentration and side effects: evidence for dose-dependent kinetics. Clin Pharmacol Ther 1979;25(3):345-50.
  20. Clemessy JL, Favier C, Borron SW, Hantson PE, Vicaut E, Baud FJ. Hypokalaemia related to acute chloroquine ingestion. Lancet 1995;346(8979):877-80.
  21. Kelly JC, Wasserman GS, Bernard WD, Schultz C, Knapp J. Chloroquine poisoning in a child. Ann Emerg Med 1990;19(1):47-50.
  22. Weniger, H. Review of side effects and toxicity og chloroquine. Bulletin of the World Health Organisation. 1979.
  23. Havens PL, Splaingard ML, Bousounis D, Hoffman GM. Survival after chloroquine ingestion in a child. J Toxicol Clin Toxicol 1988;26(5-6):381-8.
  24. McCarthy VP, Swabe GL. Chloroquine poisoning in a child. Pediatr Emerg Care 1996;12(3):207-9.
  25. Crouzette J, Vicaut E, Palombo S, Girre C, Fournier PE. Experimental assessment of the protective activity of diazepam on the acute toxicity of chloroquine. J Toxicol Clin Toxicol 1983;20(3):271-9.
  26. Riou B, Rimailho A, Galliot M, Bourdon R, Huet Y. Protective cardiovascular effects of diazepam in experimental acute chloroquine poisoning. Intensive Care Med 1988;14(6):610-6.
  27. Clemessy JL, Angel G, Borron SW, Ndiaye M, Le Brun F, Julien H et al. Therapeutic trial of diazepam versus placebo in acute chloroquine intoxications of moderate gravity. Intensive Care Med 1996;22(12):1400-5.
  28. Villalobos, D. Plaquenil (hydroxychloroquine) Plasmapheresis (PPR) in an Overdose. Vet Hum Toxicol 33(4), 364. 1991. Abstract. 

Relevante søkeord:
Hydroksyklorokin, P01BA02, P01B A02, hydroxyklorokin, hydroxychloroquine, Plaquenil, klorokinfosfat, klorokin, hydroksyklorokinsulfat, hydroksiklorokinsulfat, antimalariamidler, antimalaria, malariamidler, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

 

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2003
  • Vurdert 2008
  • Sist vurdert 2013
(/forgiftninger/legemidler/klorokin-klorokinfosfat-og-hydroksyklorokin-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)