Mellom 2006 og 2015 ble det i Norge diagnostisert litt over 200 glioblastomer og ca 30–35 anaplastiske diffuse gliomer pr år (Larsen, 2016).

Det er en glidende overgang mellom diffuse gliomer av grad II, III og IV. Selv om en svulst graderes II (altså lavgradig), kan den oppføre seg aggressivt og mer som et høygradig gliom klinisk. Likeledes kan enkelte anaplastiske gliomer oppføre seg som et lavgradig gliom (grad II), mens andre har et radiologisk bilde, klinisk vekstmønster og en molekylærbiologi mer lik glioblas­tomer (grad IV). Anaplastiske diffuse gliomer (WHO grad III) er således en heterogen gruppe med variabel klinisk presentasjon, biologiske karakteristika og prognose. Mens pasienter med glioblastomer oftest er eldre (median alder over 60 år), er pasienter med diffuse anaplastiske gliomer gjennomsnittlig noe yngre.

Alder og allmenntilstand (ECOG-status) er viktige kliniske prognostiske faktorer. I tillegg kommer tumors størrelse, lokalisasjon og grad av kontrastopptak ved MR-undersøkelse, samt kirurgisk reseksjonsgrad og molekylærbiologiske karakteristika. Median overlevelse for pasienter med glioblastom er 8–10 måneder (Rønning, Helseth, Meling, & Johannesen, 2012), mens det for undergruppen av pasienter som er under 70 år, har god almenntilstand og som får standardbehandling er noe bedre med knappe 15 måneder. Glioblastomer kan være primære (oppstått de novo) eller sekundære (dedifferensiering fra et mer lavgradig gliom) og disse har ulikt molekylærbiologisk uttrykk.

Diffuse anaplastiske gliomer har en mer variabel og bedre prognose hvor median overlevelse varierer fra 2 til 5 år i ulike studier. For undergrupper med gunstige prognostiske parametre, spesielt oligodendrogliomer, ser man median overlevelse på over 10 år. Opptil 25 % av pasientene er i live 10 år etter diagnosetidspunktet.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 (Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven)) og forskrift om prioritering av helsetjenester (Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften)). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.

I «Pakkeforløp for hjernekreft» er det utarbeidet følgende forløpstider:

«Pakkeforløp for hjernekreft» finnes på Helsedirektoratets nettsider

Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder for hjernekreft finnes her.

Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes her.

Anbefalinger

• Pasienter hvor man mistenker eller er usikker på om det kan foreligge høygradig diffust gliom, skal henvises til «Pakkeforløp for hjernekreft»
• Henvisning til Nevrokirurgisk avdeling for vurdering med tanke på kirurgi bør skje umiddelbart dersom man ut fra bildediagnostikk mistenker høygradig diffust gliom
• Pasientene bør vurderes i multidisiplinært team (MDT) preoperativt og/eller postoperativt

Symptombildet ved høygradige diffuse gliomer er oftest relativt hurtig utviklende. Symptomer på økt intrakranielt trykk som hodepine, tretthet, kvalme og kognitive symptomer er vanlig og kan ledsages av fokale nevrologiske symptomer avhengig av tumors lokalisasjon. Epileptiske anfall forekommer, men er et mindre vanlig debutsymptom enn ved diffuse lavgradige gliomer. 

For utredning er radiologisk undersøkelse og i særdeleshet MR-undersøkelse med ulike spesialsekvenser helt dominerende, se Kliniske undersøkelser. 

Pasienter hvor man mistenker diffust høygradig gliom skal gjennomgå vanlig somatisk undersøkelse med spesielt fokus på nevrologisk undersøkelse. Man ser etter fokalnevrologiske utfall inkludert kognitive problemer og tegn på forhøyet intrakranielt trykk. 

MR er den mest sensitive bildemodaliteten ved diffuse høygradige gliomer og skal alltid utføres ved mistanke om diffust høygradig gliom. Det henvises til avsnittet om MR (kapittel Bildediagnostiske undersøkelser av svulster i sentralnervesystemet) i det generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Det skal som et minimum gjøres MR-tumorprotokoll som skissert under. Dette bør suppleres med en fullstendig og mer utvidet MR tumorprotokoll. For øvrig henvises til avsnittet om MR (Bildediagnostiske undersøkelser av svulster i sentralnervesystemet) i det generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Minimumskrav for MR tumorprotokoll: 

Høygradige diffuse gliomer er radiologisk sett en meget heterogen gruppe svulster, med varierende grad av kontrastopptak (fremstilt på T1-vektede MR-bilder med kontrast), nekrose og utbredelse av peritumoralt ødem (fremstilt på T2/FLAIR). Mens glioblastomer oftest er sterkt kontrastladende, kan grad III diffuse gliomer vise en svært varierende grad av kontrastoppladning.

Glioblastomer er ofte inhomogene, mer eller mindre uryddig avgrenset med en blanding av nekrotiske, hemorragiske og kontrastoppladende områder, der kontrastopptaket typisk er mest uttalt i periferien. Ofte ses sentral nekrose og perifokalt ødem, ved større svulster ofte også masseeffekt/midtlinjeforskyving. Bildene underestimerer ofte tumorutbredelsen siden tumorvev infiltrerer langt dypere inn i omliggende hjernevev enn det som fremstilles på MR. Glioblastomer er typisk lokalisert i storehjernehemisfærene, men ofte er også corpus callosum involvert.

Anaplastiske diffuse gliomer oppstår hyppigst i hvit substans i frontal- og temporallapper. Det radiologiske bildet er varierende. Omtrent 50 % av grad III diffuse gliomer lader intravenøs kontrast, noen ganger ses også forkalkninger, særlig i oligodendrogliomer.

Hjernemetastase, abscess, subakutt infarkt og aktiv MS-lesjon vil være aktuelle differensial­diagnoser. Avanserte MR-metoder som spektroskopi, diffusjon og perfusjon kan være nyttig for å skille mellom disse differensialdiagnosene (se avsnittet om MR (Kapittel Bildediagnostiske undersøkelser av svulster i sentralnervesystemet) i det generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst»). MR alene har som hovedregel ikke god nok spesifisitet for diagnostikk av diffuse høygradige gliomer. Diagnosen bør derfor oftest baseres også på vevsdia­gnostikk. Selv om det ikke planlegges tumorreseksjon, bør tumor i de aller fleste tilfeller biopseres for å hindre feildiagnostikk og feilbehandling. Det er likevel viktig å huske at diffuse gliomer er heterogene og at et biopsisvar ikke alltid er representativt for hele svulsten. Multiple bildeveiledede biopsier er derfor ofte å foretrekke ved mistanke om gliom i ikke-elokvente områder, gjerne rettet mot metabolske «hot-spots» basert på MR-perfusjon/-spektroskopi eller eventuell PET. Skal man bruke PET er FDG en lite egnet tracer og aminosyrer vil være å foretrekke (Galldiks, Langen, & Pope, 2015; Galldiks, Law, Pope, Arbizu, & Langen, 2017). Per i dag er det imidlertid relativt dårlig tilgjengelighet på PET/CT med egnede tracere i Norge.

Pasienter med grad II eller III diffust astrocytom bioptisk, men med radiologiske tegn til glioblastom (for eksempel uttalt kontrastopptak og nekrose), har prognose som glioblastom og kan vurderes behandlet som glioblastom. 

Laboratorieprøver har liten plass i utredningen av diffuse høygradige gliomer. Det vises forøvrig til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst». 

Pasienter med mistanke om diffust høygradig gliom skal henvises til «Pakkeforløp for hjernekreft». For alle praktiske formål betyr det umiddelbar henvisning til sykehus med nevrokirurgisk avdeling. Dersom det ikke allerede er gjort billeddiagnostikk med MR, så skal det gjøres snarest. De fleste pasienter bør vurderes i MDT, før og/eller etter operasjon. Hos pasienter som gjennomgår tumorreseksjon bør MR-kontroll gjennomføres innen 72 timer postoperativt for å avdekke kirurgiske komplikasjoner (sirkulasjonsforstyrrelser, hematomer) og for å vurdere reseksjonsgrad. 

Stadieinndeling er ikke relevant for diffuse høygradige gliomer som nærmest aldri sprer seg til andre organer, men som likevel er uhelbredelige sykdommer. 

Anbefalinger

• MR-diagnostikk skal utføres på alle pasienter hvor det ikke er kontraindisert
• MR-undersøkelsen skal omfatte hodet (hjernen) og utføres med tumorprotokoll:

• Radiologisk glioblastom (for eksempel med radiologisk sikker nekrose) kan medføre diagnose og behandling som glioblastom, også dersom vevsprøve viser grad II eller grad III diffust astrocytom (Evidens grad D)
• Diagnosen høygradig diffust gliom bør som hovedregel baseres på vevsprøve i tillegg til avansert MR-diagnostikk

Henvisning til nevrokirurgisk avdeling for vurdering med tanke på kirurgi bør skje umiddelbart der hvor bildediagnostikk gir mistanke om høygradig diffust gliom, forutsatt at det ikke foreligger klare kontraindikasjoner (for eksempel meget kort forventet levetid grunnet annen alvorlig sykdom). Pasientene skal inn i «Pakkeforløp for hjernekreft». Pasienter med billedmessig ødem skal ha antiødem-behandling med kortikosteroider til etter gjennomført kirurgisk reseksjon.

Den kirurgiske framgangsmåten vil som regel være lik for mistenkt grad III- og grad IV-gliom. Målet med kirurgisk reseksjon er todelt; oppnå høy reseksjonsgrad uten å påføre pasienten (ytterligere) permanente skader og å fremskaffe vev for histologisk diagnose. Videre vil kirurgisk reseksjon ofte føre til avlastning i tumorområdet og dermed bedring av symptom­bildet. Reseksjonsgrad har vist seg å være en viktig prognostisk faktor. Indikasjon for kirurgi og omfanget av reseksjon må alltid vurderes individuelt. Hvor mye radiologisk synlig svulstvev man må fjerne for å oppnå en behandlingseffekt er kontroversielt. Det er grunn til å anta at man bør oppnå komplett eller nær komplett reseksjon av radiologisk svulstvolum for å øke overlevelsen (Solheim, Gulati, & Jakola, 2014; Stummer et al., 2008). Subtotal reseksjon innebærer ofte at mye sentral nekrose fjernes mens det meste av den viable del av tumor står igjen i periferien. Dersom man ikke tror at man kan oppnå en kirurgisk reseksjonsgrad >90 %, kan biopsi uten resektiv kirurgi være et alternativ.

Nødvendigheten av hjelpemidler som peroperativ nevronavigasjon, ultralyd, MR, fluorescensfarging av svulstvev (Gliolan), intraoperativ nevrofysiologisk eller annen monitorering, og bruk av våken kraniotomi vurderes individuelt fra pasient til pasient.

Postoperativt vil pasienten ofte bruke steroider som trappes ned over 7–10 dager. Ved større resttumor og mye ødem vil man ikke alltid kunne seponere kortikosteroider og en individuell nedtrappingsplan hvor man tilstreber laveste effektive dose bør utarbeides.

Postoperativt bør det tas en tidlig MR (innen 72 timer) for å vurdere/objektivisere grad av reseksjon og eventuelle komplikasjoner som sirkulasjonsforstyrrelser og hematomer. Videre vil denne MR være nyttig som utgangspunkt for senere bildeserier. Dersom reseksjonsgraden er klart dårligere enn ønsket, bør mulighet for tidlig reoperasjon vurderes, dette kan med fordel diskuteres i MDT.

Postoperativ strålebehandling etter biopsi eller reseksjon av diffuse høygradige gliomer ble undersøkt i flere studier på 1970-, –80- og –90-tallet og systematisk gjennomgått i en metaanalyse (Laperriere, Zuraw, & Cairncross, 2002). Denne viste at postoperativ strålebehandling ga 4–6 mnd. forlenget overlevelse, noe mindre for eldre pasienter.

Glioblastomer

Det er påvist en dose-respons relasjon i en studie som sammenliknet 45 Gy mot 60 Gy (Bleehen & Stenning, 1991), men det er ikke vist gevinst ved stråledoser over 60 Gy (Nelson et al., 1988). Andre forsøk på doseintensivering (for eksempel med stereotaktisk boost) har heller ikke vist overbevisende effekt i denne pasientgruppen. I to studier har man undersøkt effekten av strålebehandling av hele hjernen sammenlignet med fokal strålebehandling mot tumor med margin, uten å kunne påvise forskjell (Phillips et al., 2003; Sharma et al., 2003). For å begrense bivirkningene tilstreber man derfor å begrense stråle­behandling til tumorområdet. Anbefalt dosering for pasienter opptil 70 år som er i god allmenntilstand er i dag 2 Gy x 30 til totalt 60 Gy.

Hypofraksjonert strålebehandling, som er spesielt aktuelt hos eldre (> 70 år) og pasienter i dårlig allmenntilstand, er undersøkt i flere randomiserte studier. Det henvises til punkt 7.3.4 for omtale av dette. Det presiseres at en overlevelsesgevinst av strålebehandling for eldre pasienter (> 70 år) ble bekreftet i en randomisert kontrollert studie hvor moderne konformal strålebehandling ble sammenlignet med best supportive care uten svulstrettet behandling. Denne studien viste samtidig verken alvorlig stråletoksisitet eller negativ effekt på livskvalitet (QoL) eller kognisjon (Keime-Guibert et al., 2007).

Fordi glioblastom er diffust infilterende i hjerneparenkymet er stereotaktisk engangsstråle­behandling (med gammakniv eller lineærakselerator) ikke egnet i primærsituasjonen. Det kan iblant være aktuelt ved gjenvekst, men også her er dokumentasjonen svak.

Partikkelbestråling med protoner har med bakgrunn i prognose lite for seg og kan i prinsippet gi dårligere overlevelse i jakten på reduksjon av klart mindre relevant langtidstoksisitet. Karbonioner synes heller ikke aktuelt.

Anaplastiske diffuse gliomer

Etter reseksjon bør også pasienter med anaplastiske diffuse gliomer tilbys postoperativ stråle­behandling. Doseringen er her noe mer omdiskutert, argumenter for lavere fraksjonsdose er å unngå potensiell strålerelatert toksisitet for dem som blir relativt sett langtidsoverlevere, mens man for dem som har dårligere prognostiske faktorer vil tenke høyere dose i håp om bedre effekt. For pasienter med anaplastiske diffuse gliomer (med eller uten 1p/19q-kodelesjon) anbefales strålebehandling 1.8 Gy x 33 til 59.4 Gy. Høygradige diffuse gliomer som kun er biopsert og hvor histologi viser grad III, men hvor både radiologi og molekylære markører taler for dårlig prognose, anbefales fraksjonering 2 Gy x 30 til 60 Gy som ved grad IV diffuse gliomer.

Pasienter med grad III diffuse gliomer og gunstige prognostiske faktorer kan teoretisk sett ha nytte av protonbehandling ved å redusere risikoen for langtidstoksisitet. Det er imidlertid, med bakgrunn i svulstenes infiltrative natur, et åpent spørsmål om det vil gå på bekostning av effekt. Hittil har man ikke vurdert dette for norske pasienter.

Praktisk gjennomføring av strålebehandling

Strålebehandling bør iverksettes helst innen 4 uker fra operasjonsdato, maksimalt opp til 6 uker (Blumenthal et al., 2009; Lawrence et al., 2011). I «Pakkeforløp for hjernekreft» har man satt 3 ukers frist fra operasjonsdato til oppstart strålebehandling. Dersom det kun er utført stereotaktisk biopsi, kan strålebehandling startes tidligere, men ikke før 1–2 uker etter biopsien.

ESTRO sine retningslinjer anbefaler at MR til bruk ved stråleplanlegging ikke bør være mer enn 2 uker gammel (Niyazi et al., 2016). Dersom dette er tilfelle eller dersom det klinisk er mistanke om progresjon i påvente av oppstart stråle­behandling, skal man gjøre  ny MR eller alternativt utføre doseplan-CT med intravenøs kontrast.

For definering av målvolumer og risikoorganer henvises til Bivirkninger under og etter strålebehandling, avsnitt om Senbivirkninger. Oppsummert defineres målvolum (CTV) som reseksjonskavitet inkludert eventuell gjenstående kontrast­ladende (eller også eventuell ikke kontrastladende) tumor, med margin for mikroskopisk sykdom (Niyazi et al., 2016). Studier har vist at 80–90 % av residivene kommer innenfor 2 cm til (preoperativ) kontrastladende tumor (Wallner, Galicich, Krol, Arbit, & Malkin, 1989). Selv ved omfattende T2/FLAIR høysignalområde omkring kontrastladende tumor («ødemsone») synes kun 2 cm margin ikke å endre residivlokalisasjon eller -hyppighet, sammenlignet med mer omfattende målvolum der hele T2/FLAIR høysignalområdet inkluderes (Buglione et al., 2016; Chang et al., 2007). En bør unngå svært store målvolumer da strålebehandling til 60 Gy mot store volumer medfører økt risiko for strålebetinget nevrotoksisk skade (Jansen, Dewit, van Herk, & Bartelink, 2000). Studier av residivmønster ved glioblastom har vist at man kan redusere marginene fra GTV til CTV (ned mot 1 cm) uten at man får flere kantresidiver eller recidiver utenfor målvolumet for strålebehandlingen. Dette vil redusere strålebelastning av omliggende normalt hjernevev og dermed risiko for senbivirkninger (Buglione et al., 2016; Gebhardt et al., 2014). Diffuse gliomer vokser som hovedregel ikke inn i/gjennom hjernehinner eller skjelettstrukturer. CTV-marginen bør dermed beskjæres mot naturlige anatomiske barrierer.

Nyere teknikker for strålebehandling som IMRT (intensity-modulated radiation therapy)  inkludert VMAT (volumetric modulated arc therapy), muliggjør bedre tilpasning av stråledose til definert målvolum, samtidig som det gir mulighet for å redusere dose til kritiske normalvevsstrukturer som synsnerver, synsnervekrysning og hjernestamme ytterligere.

Under pågående strålebehandling kan det oppstå akutt strålereaksjon med tretthet, hodepine, kvalme og/eller forverring av nevrologiske symptomer. Pasienter som har epilepsi kan oppleve både bedring og forverring av anfallssituasjonen i perioden med strålebehandling. Det vil oftest tilkomme håravfall lokalt der stråledosen i huden er høyest. Avhengig av dose i huden vil man oftest, men ikke alltid, få gjenvekst av håret. Pasientene bør informeres om mulighet for strålereaksjon før oppstart. Symptomene ved akutt strålereaksjon responderer som regel godt på steroidbehandling, ofte er kun relativt lave steroiddoser nødvendig, med gradvis nedtrapping til seponering eller til laveste nivå som gir symptomkontroll.

En subakutt strålereaksjon, såkalt pseudoprogresjon, kan sees i tidsrommet 2–6 måneder etter endt strålebehandling, i en del tilfeller også senere. Pseudoprogresjon kan, men må ikke, medføre tretthet, økt søvnbehov og lette kognitive symptomer som oftest er forbigående. Det er både klinisk og radiologisk vanskelig å sikkert skille pseudoprogresjon fra reell sykdomsprogresjon (se punkt Kontroller, avsnitt om Responsevaluering ved høygradige diffuse gliomer).

Frekvensen av sene strålereaksjoner som ledd i nevrotoksisk skade øker med tiden og kan ledsages av redusert kognitiv funksjon. Videre kan det tilkomme katarakt, hypofysesvikt (ved stråledoser over 30–40 Gy til hypofyse) og fatigue (se også det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst»).

I 2002 ble effekten av adjuvant CCNU-basert kjemoterapi ved diffuse høygradige gliomer oppsummert i en metaanalyse av 12 randomiserte studier som til sammen inkluderte 3000 pasienter (Stewart, 2002). Ved tillegg av kjemoterapi økte 1-års overlevelse fra 40 % til 46 %, med 2 mnd økt median overlevelse. Siden har temozolomid tatt over som førstelinje behandling ved glioblastom og anaplastisk astrocytom. Det vises til eget kjemoterapiappendix for oppsummert informasjon.

Glioblastomer

Det perorale alkylerende stoffet temozolomid (TMZ), som passerer blod-hjerne-barrieren, har erstattet nitrosurea-basert kjemoterapi ved primærbehandling av glioblastom. Resultatene fra Stupp-studien (EORTC/NCIC 26981/22981), en stor randomisert studie hvor en ga postoperativ strålebehandling til 60 Gy +/- konkomitant TMZ og adjuvant TMZ (6 måneders behandling) til pasienter opptil 70 år og med ECOG status 0–2 («Stupp-regimet»), medførte endring av standardbehandling ved glioblastom (Stupp et al., 2005). Studien viste en median overlevelse for pasienter i kombinasjonsgruppen (strålebehandling med TMZ konkomitant og adjuvant) på 14.6 mnd mot 12.1 mnd i gruppen med strålebehandling alene. To års overlevelse var på 26 % mot 10 %, mens 5-års overlevelse for kombinasjonen lå på 10 % mot 2 % ved strålebehandling alene (Stupp et al., 2009). Studien viste samtidig økt grad 3–4 hematologisk toksisitet med TMZ (7 % vs 0 %), men uendret QoL. En metaanalyse bekreftet senere overlevelsesgevinsten ved å legge til konkomitant og adjuvant TMZ til postoperativ strålebehandling (Hart, Garside, Rogers, Stein, & Grant, 2013). Denne overlevelsesgevinsten er uavhengig av MGMT-metyleringsstatus (Stupp et al., 2009).

Ulike alternative doseringsregimer med adjuvant TMZ gitt som «dose-dense», for eksempel dag 1–21 av 28 dagers syklus, har ikke vist ytterligere gevinst sammenliknet med adjuvant TMZ gitt som 5-dagers kur hver fjerde uke (Gilbert et al., 2013).

Dagens standard er å gi 6 adjuvante kurer. Amerikanerne gir ofte 12 kurer, men per i dag foreligger ingen data fra randomiserte studier som viser gevinst av TMZ utover 6 kurer, selv om retrospektive analyser antyder at slik behandling er gjennomførbar (Darlix et al., 2013). For pasienter i spesielle situasjoner, for eksempel med utbredte forandringer med preg av gliomatosis cerebri, med diffus vekst langs hvit substans i flere områder av hjernen og med stabile forhold eller gradvis regress av tumorforandringer ved evaluering etter 6 kurer, kan forlenget kjemoterapi til 9 eller 12 kurer vurderes ved god toleranse.

To randomiserte fase-III studier har undersøkt bruk av det angiogenesehemmende monoklonale anti-VEGF-A antistoffet bevacizumab (Avastin^®) mot placebo som tillegg til standardbehandling i primærsituasjonen ved glioblastom (Chinot et al., 2014; Gilbert et al., 2014). Bevacizumab gir en pseudorespons ved å lukke blod-hjerne-barrieren slik at kontrastopptaket i svulstene blir borte – veksten hemmes imidlertid ikke. Begge studiene viste forlenget progresjonsfri overlevelse ved tillegg av bevacizumab, men ikke økt totaloverlevelse. Behandling med bevacizumab i kombinasjon med standardbehandling ga noe økt frekvens av potensielt alvorlige komplikasjoner som tromboemboliske hendelser og tarmperforasjon, samt at det i den ene studien ga reduksjon av kognitiv funksjon og lavere livskvalitet (Gilbert et al., 2014). Bruk av bevacizumab i primærsituasjon ved diffuse høygradige gliomer anbefales derfor ikke.

En studie som randomiserte glioblastom-pasienter etter primær radiokjemoterapi mellom adjuvante TMZ-kurer med tillegg av «tumor-treating fields» (TTF) og adjuvante TMZ-kurer alene, viste signifikant forlenget progresjonsfri og total overlevelse (20.5 versus 15.6 mnd) ved tillegg av TTF (Stupp et al., 2015). TTF-intervensjon ble gitt kontinuerlig (minst 18 timer/dag) ved en portabel batteridrevet generator og elektroder på hodet. Virkningsmekanismen ved alternerende elektriske felter er hemming av mitose og dermed redusert proliferasjon av svulstceller. Behandler må være opplært i bruk og sertifisert. Behandlingen er svært dyr og tilbys per i dag ikke i det offentlige helsevesen i Norge.

I 2019 ble det publisert et arbeid basert på en mindre tysk fase III-studie hvor resultatene tydet på bedret overlevelse for pasienter med glioblastom dersom man i primærbehandingen kombinerer temozolomid og lomustin (Herrlinger et al., 2019). Studien var imidlertid for liten til å trekke sikre konklusjoner og har enn så lenge ikke medført praksisendring for behandlingen av norske glioblastompasienter.

Praktisk gjennomføring av temozolomidbehandling etter Stupp-regime

Konkomitant temozolomid (TMZ)-behandling: I henhold til Stupp-studien gis TMZ 75 mg/m² daglig gjennom hele strålebehandlingsperioden, også i helgene og på helligdager (men max 49 dager). Før oppstart tas blodprøver (hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ASAT, ALAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP).

Pasienter som får TMZ har økt risko for hematologisk toksisitet og skal under den konkomitante behandlingen monitoreres med ukentlige blodprøver (hvite blodceller, nøytrofile granulocytter, trombocytter). Moderat til alvorlig trombocytopeni, sjeldnere nøytropeni, kan kreve (midlertidig) seponering av TMZ. Moderat til alvorlig lymfopeni opptrer relativt ofte, og profylakse mot Pneumocystis jirovecii (Trimetoprim-sulfa tabletter (Bactrim^®)) i helgene fra uke 3 etter start til 4 uker etter avsluttet strålebehandling) vurderes for pasienter som står på høydose steroider over lenger tid.

Adjuvant TMZ-behandling: Fire til seks uker etter avsluttet strålebehandling skal pasienten vurderes for oppstart av 6 måneders adjuvant TMZ-behandling (150–200 mg/m² daglig gitt som 5-dagers kurer hver 4. uke) – forutsatt akseptabel toksisitet i radiokjemoterapifasen.

Blodprøver skal tas ved oppstart ny kur og skal sjekkes av lege før ny kur startes. Biokjemisk tolereres behandlingen oftest bra. Det er i hovedsak trombocytter som kan påvirkes og man bør ha en verdi på over 100*10^9 før kur startes. I tillegg bør nøytrofile granulocytter og leverprøver (spesielt transaminasene) være nær normale og stabile. Dersom toleransen for TMZ i konkomitant fase var god kan det ved første adjuvante kur startes med 200 mg/m², ellers anbefales 150 mg/m² ved første kur og eventuelt doseøkning til 200 mg/m² ved senere kurer.

Med mindre man klinisk har mistanke om sykdomsprogresjon tas første MR-kontroll før tredje eller fjerde adjuvante TMZ-kur. Det er viktig å være oppmerksom på muligheten for pseudoprogresjon (se kapittel Kontroller, avsnitt Responsevaluering ved høygradige diffuse gliomer), som kan forekomme i opptil 12 mnd etter avsluttet strålebehandling (Kruser, Mehta, & Robins, 2013). I forbindelse med 6. TMZ-kur tas det vanligvis ny MR-kontroll, som danner utgangspunkt for sammenlikning ved senere evaluering.

For kurskjema henvises til eget vedlegg.

Anaplastiske diffuse gliomer, IDH-mutert, med kombinert 1p/19q-tap (oligodendrogliomer grad III)

Ved histologisk undersøkelse er det viktig å kartlegge om det er tilstedeværelse av oligodendrogliomkomponent i grad III diffust gliom, da slik komponent er assosiert med bedre prognose. I henhold til den reviderte WHO-klassifikasjonen fra 2016 har anaplastiske oligodendrogliomer per definisjon 1p/19q-kodelesjon, som er forbundet med bedre prognose og økt sensitivitet for kjemoterapi. Oligodendrogliomer har også per definisjon mutasjon i ett av genene IDH1 eller IDH2. Denne type mutasjon og MGMT-promotor hypermetylering er også assosiert med bedre prognose for anaplastiske oligodendrogliomer, men er ikke prediktivt for respons på PCV-kurer (van den Bent et al., 2010; van den Bent et al., 2009). En studie viste at MGMT-promotor hypermetylering ved anaplastiske oligodendrogliomer ofte er del av en mer generelt forekommende hypermetylering i genomet i tumorcellene, som er assosiert både med 1p/19q-kodelesjon og IDH1-mutasjoner, samt med bedre prognose (van den Bent et al., 2011).

To randomiserte fase-III studier publisert i 2006 har vist økt progresjonsfri overlevelse ved tillegg av adjuvant kjemoterapi etter PCV-regimet, sammenliknet med strålebehandling alene (Cairncross et al., 2006; van den Bent et al., 2006). I den ene studien ble det gitt 6 adjuvante PCV-kurer (van den Bent et al., 2006), mens det i den andre ble gitt 4 PCV-kurer neoadjuvant (før strålebehandling) (Cairncross et al., 2006). Senere oppdatering av begge studiene har vist at også totaloverlevelse øker ved tillegg av PCV-kurer for gruppen som har 1p/19q-kodelesjon, altså for alle praktiske formål det som i dag defineres som oligodendrogliomer (Cairncross et al., 2013; van den Bent et al., 2013).

På bakgrunn av disse studiene anbefales 6 adjuvante PCV-kurer, med oppstart 4–6 uker etter gjennomført strålebehandling. Et alternativ som benyttes noen steder i Norge er å gi to konkomitante PCV-kurer i henholdsvis første og siste uken av en 6-ukers strålebehandlingsperiode, etterfulgt av 2–4 adjuvante PCV-kurer.

Hvorvidt en kan oppnå samme effekt med TMZ gitt konkomitant og adjuvant til strålebehandling er foreløpig uklart, dog er det internasjonalt flere som velger TMZ som et alternativ til PCV-kurer grunnet enklere gjennomføring og bedre toleranse. (Weller et al., 2013). Dersom man ikke klarer å gjennomføre mer enn 3–4 PCV-kurer, kan man vurdere å seponere videre adjuvant behandling eller alternativt erstatte manglende behandlingstid med TMZ-kurer (2 PCV-kurer tilsvarer 3 TMZ-kurer). Kuroppstart med PCV forutsetter adekvate blodprøver, det vil si nøytrofile > 1.0–1.5*10^9, trombocytter >100*10^9, nær normale leverprøver og kreatinin <110 µmol/l.

For kurskjema henvises til eget vedlegg.

Mange vil sidestille temozolomid med PCV, men evidensen for effekt av PCV er for oligodendrogliomer og evidensen for effekt av temozolomid er for glioblastomer og anaplastiske astrocytomer.

Anaplastiske diffuse gliomer uten LOH 1p/19q (astrocytomer grad III)

Anaplastiske astrocytomer har generelt dårligere prognose enn grad III oligodendrogliomer. De har per definisjon ikke 1p/19q-kodelesjon og er mindre sensitive for kjemoterapi.

Dokumentasjonen for bruk av TMZ konkomitant til strålebehandling ved rene anaplastiske astrocytomer er mangelfull (Minniti et al., 2014; Siker, Chakravarti, & Mehta, 2006). En retrospektiv studie sår tvil om nytten av TMZ konkomitant og/eller adjuvant (Scoccianti et al., 2012). Inntil nylig har et alternativ vært kun postoperativ strålebehandling, og så kjemoterapi (TMZ eller PCV) ved seinere sykdomsutvikling.

I CATNON-studien, en fase III studie hvor en har randomisert 748 pasienter med anaplastisk diffust gliom uten 1p/19q kodelesjon til enten postoperativ strålebehandling (59.4 Gy i 33 fraksjoner) alene, strålebehandling gitt med konkomitant TMZ, strålebehandling etterfulgt av 12 adjuvante TMZ-kurer, eller strålebehandling med både konkomitant TMZ og 12 adjuvante TMZ-kurer, viser en interim-analyse etter median oppfølgning på 27 måneder signifikant bedre overlevelse for de to gruppene som hadde fått adjuvant TMZ (van den Bent et al., 2017). 5-års total overlevelse var på 56 % i gruppene med adjuvant TMZ mot 44 % ved strålebehandling alene, og median progresjonsfri overlevelse på 43 måneder med adjuvant TMZ mot 19 måneder ved strålebehandling alene. Resultatene ved å gi konkomitant TMZ er også frigitt, kommentert i denne referansen og viser noe overraskende at det ikke var nytte av konkomitant TMZ til hele gruppen sett under ett (Berghoff & van den Bent, 2019). Disse data har endret behandlingspraksis slik at det nå anbefales 6–12 måneders adjuvant TMZ-behandling. De endelige data fra denne studien vil i fremtiden kunne endre dagens praksis ytterligere.

Pasientgruppen med anaplastiske astrocytomer (uten 1p/19q-kodelesjon) er en meget heterogen gruppe, hvor behandlingen må vurderes individuelt ut fra kjente prognostiske faktorer. Ved kliniske forhold og/eller radiologiske funn som antyder mer aggressiv sykdom, spesielt når tumor kun er biopsert, og tumor i tillegg er IDH-villtype kan behandling etter «Stupp-regime» som ved glioblastom vurderes. For pasienter med mer typisk anaplastisk astrocytom (klinisk, histologisk, molekylærbiologisk og radiologisk) vil man som regel velge standard strålebehandling til 59.4 Gy med 6–12 adjuvante TMZ-kurer.

Høygradige diffuse gliomer hos eldre og pasienter i redusert allmenntilstand

Alder og almenntilstand (ECOG-status) er viktige prognostiske faktorer ved høygradige diffuse gliomer, der eldre pasienter og pasienter i redusert ECOG-status har dårligere prognose og redusert toleranse for strålebehandling med konvensjonell fraksjonering (Cao et al., 2012). I Stupp-studien inkluderte man ikke pasienter over 70 år og/eller i redusert allmenntilstand.

I en nordisk studie for pasienter eldre enn 60 år, ble pasientene randomisert mellom standard strålebehandling (2 Gy x 30), hypofraksjonert strålebehandling (3,4 Gy x 10) og monoterapi med 6 TMZ-kurer. For pasienter over 70 år ga hypofraksjonert strålebehandling en overlevelsesgevinst i forhold til konvensjonell strålebehandling til 60 Gy (Malmström et al., 2012). Studien viste samtidig en overlevelsesgevinst ved TMZ i forhold til konvensjonell strålebehandling, og resultatene ved TMZ var sammenliknbare som for hypofraksjonert strålebehandling. Tilsvarende viste NOA-08, en randomisert studie for eldre over 65 år med enten anaplastisk astrocytom eller glioblastom, at kjemoterapi med TMZ alene var «non-inferior» sammenliknet med strålebehandling (til 60 Gy) alene (Wick et al., 2012). MGMT-metyleringsstatus var prediktivt for effekt av TMZ i begge disse studiene.

En prospektiv fase-II studie der eldre pasienter i aldersgruppen 70–81 år ble behandlet med hypofraksjonert strålebehandling (2.67 Gy x 15) med tillegg av TMZ konkomitant og adjuvant fant at denne behandlingen var gjennomførbar. Median overlevelse var 12.4 mnd, 2-års progresjonsfri overlevelse og total overlevelse henholdsvis 5 % og 20 %, med opprettholdt livskvalitet inntil sykdomsprogresjon. MGMT-metyleringsstatus var en sterk prognostisk faktor (Minniti et al., 2013).

En fase III-studie har vist at eldre pasienter med glioblastom har nytte av konkomitant og 12 kurer adjuvant temozolomid som tillegg til hypofraksjonert strålebehandling (Perry et al., 2017). Nytteverdien var størst hos dem med metylert MGMT-promotor. Dette er å betrakte som standardbehandling for eldre i god almenntilstand. Ved umetylert MGMT-promotor og/eller dårlig allmenntilstand kan man vurdere å utelate TMZ, evt gi færre kurer. For pasienter med MGMT-promotor hypermetylering kan man også vurdere TMZ monoterapi.

Det er ulike hypofraksjoneringsregimer som også kan benyttes og man har ikke evidens for at det ene er bedre enn det andre: 39 Gy i 13 fraksjoner eller 34 Gy i 10 fraksjoner.

Hos glioblastompasienter yngre enn 70 år, men som er i redusert almenntilstand (ECOG > 2), er gevinst av postoperativ strålebehandling til totaldose 60 Gy med konkomitant og adjuvant TMZ usikker. Her bør hypofraksjonert strålebehandling vurderes som et alternativ. Det presiseres at dersom man har potensielt reversible postoperative nevrologiske utfall som medfører dårligere funksjonsstatus enn ECOG 2, kan det likevel vurderes å gi 2 Gy x 30. For pasienter med anaplastisk astrocytom som er eldre og/eller i dårlig allmenntilstand, må behandlingen individualiseres. Her vil forskjellige hypofraksjonerte strålebehandlingsregimer (3 Gy x 13; 3.4 Gy x 10; og 2.67 Gy x 15) være mest aktuelle (Stupp, Reni, Gatta, Mazza, & Vecht, 2007), med eller uten TMZ adjuvant.

Målvolum ved hypofraksjonert strålebehandling defineres i prinsippet som for pasienter som får fulldose strålebehandling. Ved meget utbredt tumoraffeksjon, som for eksempel ved gliomatosis cerebri eller uttalt meningeal metastasering, bør man gjøre individuelle vurderinger. Man vil da måtte prioritere mellom målvolumets størrelse og total stråledose; jo større volum, jo mindre totaldose. Dersom tumor er veldig utbredt og målvolumet for strålebehandling blir svært stort, kan man vurdere å gi 3–4 kurer TMZ monoterapi etterfulgt av MR for responsevaluering. Ved stabil sykdom eller radiologisk respons bør man kontinuere med ytterligere 6–8 kurer dersom god toleranse. 

Vedrørende annen symptomlindrende behandling, inkludert behandling med steroider, henvises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Ernæring

Det vises til «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Fysisk aktivitet

Det vises til «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Psykososiale tiltak

Det vises til «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Fastlege/primærlege har en sentral rolle for pasienten frem til første kontakt med spesialisthelsetjenesten er tatt. Det vil deretter være nærmeste sykehus, enten nevrologisk avdeling eller annen relevant avdeling, som har ansvaret frem til første kontakt med neste ledd i behandlingskjeden. Nevrologisk avdeling eller annen avdeling ved sykehus uten nevrologisk avdeling igangsetter nødvendig støttebehandling som antiødembehandling, antiepileptika og tromboseprofylakse. Ved symptomatisk epilepsi legges en plan for medisinering videre i forløpet. Kjøreegnethet skal vurderes for alle pasienter og hovedregelen ar at alle pasienter hvor man mistenker diffust gliom fratas førerkortet (det vises for øvrig til «Handlingsprogram for hjernesvulst»). Sykepleie, vurdering og eventuelt behandling av fysioterapeut, ergoterapeut og logoped vurderes individuelt. Sosionom bør involveres for å vurdere behov for sosialmedisinske tiltak for pasient og pårørende. Pasienter og pårørende som har behov for henvisning til psykolog eller psykiater bør tilbys det.

Neste ledd vil som oftest enten være nevrokirurgisk avdeling eller kreftavdeling. Lokal (nevrologisk) avdeling vil også ha ansvar for oppfølging av mange pasienter, dels alene og dels i samarbeid med kreftavdeling eller nevrokirurgisk avdeling. Ved sykehus uten nevrologisk avdeling vil ansvaret for hjernesvulstpasienter ofte ligge i indremedisinsk avdeling.

Det ledd i behandlingskjeden som til enhver tid har ansvar for pasienten, har også løpende ansvar for informasjon og dialog med pasienten og pårørende. Dette omfatter medisinsk informasjon og hjelp med nødvendige sosialmedisinske tiltak. Dialog med pårørende er spesielt viktig ved kognitive symptomer som kan vanskeliggjøre forståelse, kommunikasjon og sykdomsinnsikt. Ved barn som pårørende må det tas spesielle hensyn.

Alle behandlingsbeslutninger tas av behandlende avdeling eller annen relevant avdeling når nødvendig utredning og vurdering er foretatt, eventuelt etter vurdering i multidisiplinært team. Beslutningen tas i samråd med pasient og helst pårørende. 

Anbefalinger

• Alle pasienter med høygradig diffust gliom skal vurderes for multimodal terapi inkludert kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi
• Målet ved kirurgisk reseksjon er å fremskaffe vev for histologisk diagnose og samtidig oppnå høyest mulig grad av reseksjon uten å påføre pasienten (ytterligere) permanente skader (Evidens grad C)
• Reseksjon av alt kontrastladende tumorvev der det er mulig gir en overlevelses­gevinst sammenlignet med kun partiell reseksjon eller biopsi
• Postoperativt bør det tas en tidlig MR (innen 72 timer) for å vurdere reseksjonsgrad og komplikasjoner. Dersom reseksjonsgrad er klart dårligere enn ønsket bør mulighet for tidlig rekirurgi vurderes, helst i MDT (Evidens grad D)
• Strålebehandling av høygradige diffuse gliomer forlenger pasientens overlevelse (Evidens grad B). Vedrørende definering av målvolumer og risikoorganer henvises til eget vedlegg
• Pasienter med anaplastiske diffuse gliomer med 1p/19q-kodelesjon (i praksis oligo­dendrogliomer) anbefales postoperativ strålebehandling 1.8 Gy x 33 og 6 adjuvante PCV-kurer, forutsatt akseptabel toleranse (for kurskjema henvises til eget vedlegg, Evidens grad A)
• Pasienter med anaplastiske diffuse gliomer uten 1p/19q-kodelesjon (i praksis astrocytomer) anbefales postoperativ strålebehandling 1.8 Gy x 33 og 6–12 adjuvante temozolomid-kurer, forutsatt akseptabel toleranse (for kurskjema henvises til eget vedlegg, Evidens grad A)
• Pasienter under 70 år med glioblastom og allmenntilstand svarende til ECOG 2 eller bedre, bør postoperativt ha strålebehandling 2 Gy x 30 med daglig konkomitant og 6 kurer adjuvant temozolomid, forutsatt akseptabel toleranse (for kurskjema henvises til eget vedlegg, Evidens grad A)
• Pasienter over 70 år med glioblastom og allmenntilstand svarende til ECOG 2 eller bedre, anbefales postoperativ hypofraksjonert strålebehandling 2.67 Gy x 15 med konkomitant og adjuvant temozolomid, alternativt 3 Gy x 13 eller 3.4 Gy x 10 (for kurskjema henvises til eget vedlegg, Evidens grad A)
• Et alternativ for pasienter over 70 år som har metylert MGMT-promotor, er monoterapi temozolomid (for kurskjema henvises til eget vedlegg, Evidens grad A)
• Hos eldre pasienter og/eller pasienter med allmenntilstand svarende til ECOG 3–4 individualiseres behandlingen
• Behandling med alternerende elektriske felter (TTF) som supplement i den adjuvante fasen i Stupp-regimet har vist å gi forlenget overlevelse for pasienter med glioblastom(Evidens grad A). Beslutningsforum har imidlertid sagt nei til at denne behandlingen kan tilbys i det offentlige norske helsevesenet
• Oppstart adjuvant kjemoterapi bør skje ca 4–6 uker etter avsluttet strålebehandling (gjelder både for temozolomid og PCV)
• Mange vil sidestille temozolomid med PCV, men evidensen for effekt av PCV er for oligodendrogliomer og evidensen for effekt av temozolomid er for glioblastomer og anaplastiske astrocytomer

Oppfølging under pågående cytostatikabehandling skjer som regel hos onkolog eller nevrolog, i samarbeid med pasientens fastlege. Etter gjennomført initial tumorrettet behandling (kirurgi og strålebehandling, samt kjemoterapi i form av TMZ eller PCV) observeres pasienten med klinisk vurdering supplert med MR cerebrum, i starten hver 3.–4. måned. Kontrollene bør bestå av MR caput, helst på samme maskin og som minimum med samme protokoll, etterfulgt av klinisk konsultasjon. Hensikten er å oppdage sykdomsprogresjon/residiv, vurdere eventuelle bivirkninger etter behandlingen, samt optimalisere eventuell støttebehandling som steroider og antiepileptika. Kontrollintervallene kan økes gradvis, avhengig av histologi, prognose og klinisk tilstand. Pasienter med glioblastom bør oftest fortsette med kontroller hver 3.–4. måned, mens kontrollintervall hos pasienter med grad III diffuse gliomer med mindre aggressiv histologi og fredelig klinisk bilde gradvis kan økes etter det første året. For både grad III og IV svulster kan man vurdere å øke kontrollintervallet dersom pasientene blir relative langtidsoverlevere, for pasienter med glioblastom til hver 6. måned og for pasienter med anaplastiske diffuse gliomer til hver 12. måned. Resultat av MR-undersøkelsen skal overbringes pasienten uten ugrunnet opphold.

En bør være spesielt oppmerksom på eventuelle senbivirkninger etter strålebehandling, som redusert synsfunksjon, hypofysesvikt (ved stråledoser over 30–40 Gy til hypofyse), fatigue eller kognitiv svikt (se under og «Handlingsprogram for hjernesvulst»).

Hvem som skal følge pasienten må vurderes individuelt fra pasient til pasient, avhengig av lokal geografi og lokale/regionale avtaler. Mens noen pasienter, i hvert fall i starten, bør følges av nærmeste onkologiske avdeling, vil andre være best tjent med tett oppfølging av nevrolog og/eller fastlege. Etter hvert vil det for de fleste pasientene kunne være aktuelt å koble inn palliativt team. Ved spørsmål/utfordringer kontaktes onkolog eller nevrokirurg. 

Ved mistanke om progresjon og hvor ny tumorrettet behandling fortsatt ansees som aktuelt, skal pasienten på nytt henvises til «Pakkeforløp for hjernekreft». Nærmeste nevrokirurgiske eller onkologiske avdeling skal da snarlig kontaktes (avhengig av hvilke type tiltak man anser som mest aktuelt). Slike pasienter kan med fordel diskuteres på nytt i MDT (når ny MR cerebrum foreligger).

Responsevaluering ved høygradige diffuse gliomer

Den multimodale behandlingen av høygradige diffuse gliomer, inkludert kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi, kan medføre forandringer i karveggene i hjernevevet som gir kontrastopptak og ødem, som igjen kan gi bildefunn og kliniske symptomer som likner det som ses ved tumorvekst. Dette kalles pseudoprogresjon, opptrer typisk de første 1–6 måneder etter avsluttet radiokjemoterapi, og sees hos nær en tredjedel av pasientene. Pseudoprogresjon kan imidlertid sees også senere i behandlings- og kontrollforløpet.

Det vil ofte være vanskelig å sikkert skille mellom reell neoplastisk progresjon og pseudoprogresjon/terapirelaterte forandringer på MR-bilder. Pasienter med pseudoprogresjon er vist å ha lengre overlevelse enn gjennomsnittet i pasientgruppen. Hvis pseudoprogresjon feiltolkes som reell progresjon kan det medføre unødvendig reoperasjon og/eller at kjemoterapi avsluttes for tidlig. Metoder som MR-diffusjon, MR-spektroskopi og kanskje særlig MR-perfusjon kan være nyttig for å skille mellom reell progresjon og pseudoprogresjon, men disse kan heller ikke gi et sikkert svar. PET med aminosyretracere brukes noe internasjonalt, men er ikke standard i Norge. Ofte vil kun observasjon over tid, og eventuelt steroidbehandling i gradvis nedtrapping, kunne gi en avklaring (Brandsma & van den Bent, 2009; Kruser et al., 2013). En skal på denne bakgrunn være varsom med å konkludere kun på bakgrunn av økende kontrastoppladning og ødem innenfor strålebehandlet område ved MR 3 eller 6 mnd etter avsluttet strålebehandling. Radiologiske beskrivelser kan med fordel ta utgangspunkt i RANO-kriteriene (inkludert iRANO).

Godt samarbeid mellom fastlegen og sykehusvesenet er viktig for å kunne ivareta kontrollene av pasienter med hjernesvulst. Avdekking av plager relatert til svulstsykdommen og dens behandling er viktig, ikke minst for derigjennom å avdekke rehabiliteringsbehov. Fastlegen har ofte en sentral rolle også med tanke på henvisning til aktuelle rehabiliteringsinstanser, eventuelt i samarbeid med spesialist.

På grunn av den alvorlige prognosen er seneffekter/-bivirkninger mindre relevant for pasienter med høygradig diffust gliom. Noen pasienter, ikke minst de med anaplastisk oligodendrogliom, kan imidlertid leve i mange år og få seneffekter. Det vises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Alle pasienter bør få vurdert sitt rehabiliteringsbehov og -potensiale og rehabilitering skal igangsettes etter behov. Spesielt de pasientene som blir langtidsoverlevere bør få tilbud om rehabilitering dersom man på individuelt grunnlag finner behov for det. Det vises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Anbefalinger

• Pasienter med høygradig diffust gliom skal kontrolleres livslangt
• Kontrollintervallet bør initialt være hver 3.–4. måned og kan etter hvert økes inntil hver 6. måned for pasienter med glioblastom og til en gang årlig for pasienter med anaplastisk diffust gliom (Evidens grad D)
• Kontrollene bør bestå av MR caput (om mulig på samme maskin og som minimum med samme tumorprotokoll) etterfulgt av klinisk konsultasjon (Evidens grad D)
• Det er viktig å være klar over muligheten for radiologisk pseudoprogresjon, spesielt ved høye stråledoser på opptil 60 Gy kombinert med kjemoterapi 
• Radiologiske beskrivelser kan med fordel ta utgangspunkt i RANO-kriteriene som i tillegg til radiologiske funn også integrerer klinisk situasjon og steroid-bruk
• Symptomrettet behandling må vurderes og igangsettes gjennom hele forløpet etter behov. Rehabilitering må vurderes, men er aktuelt i varierende grad, ikke minst avhengig av diagnose og prognose (Evidens grad D)

Hvorvidt reseksjon ved residiv kan være aktuelt må vurderes individuelt. Faktorer som har betydning er pasientens kliniske status (funksjonsstatus, komorbiditet, nevrologiske utfall, trykksymptomer) og alder, mulighet for radiologisk komplett reseksjon, samt residivets lokalisasjon og hva som finnes av alternativer. Subtotal kirurgisk reseksjon i en residivsituasjon har sannsynligvis begrenset effekt på overlevelse.

Rebestråling ved progresjon av høygradige diffuse gliomer har de senere år blitt et mulig behandlingsalternativ for selekterte pasienter i rimelig god funksjonsstatus. Det foreligger ikke randomiserte data for rebestråling av glioblastom i residivsituasjon, men en evidensbasert oversiktsartikkel konkluderer med at rebestråling i rett setting (primært ved rimelig lokaliserte residiv), i form av enten konvensjonell fraksjonert ekstern strålebehandling, hypofraksjonert stereotaktisk ekstern strålebehandling eller stereotaktisk gammaknivbehandling i form av en enkeltdose, gir økt lokal tumorkontroll (Ryu et al., 2014).

De vanligste fraksjoneringsregimer er 30–35 Gy i 3,0–3,5 Gy fraksjoner ved konvensjonell fraksjonert ekstern strålebehandling, 20–40 Gy i 5–6 Gy fraksjoner ved hypofraksjonert stereotaktisk ekstern strålebehandling, eller 15–20 Gy som enkeltdose ved gammaknivbehandling eller stereotaktisk ekstern strålebehandling (Ryu et al., 2014). En retrospektiv studie med 147 pasienter med residiv av høygradig diffust gliom viste at rebestråling (median dose 35 Gy i 3,5 Gy fraksjoner) ga god toleranse og en median overlevelse på 11 mnd etter rebestråling (Fogh et al., 2010). I Norge har man noe erfaring med ekstern strålebehandling mot residivtumor til en totaldose på 45–54 Gy gitt i 1.8–2 Gy fraksjoner. Dette bør nok forbeholdes pasienter som har hatt et intervall siden primærbestråling på minst 2–3 år. Toksisitet må antas å øke med økende størrelse av målvolum og økt kumulativ stråledose (Mayer & Sminia, 2008). Eventuell gevinst må i hvert enkelt tilfelle vurderes opp mot mulige bivirkninger.

Engangsbestråling for små residivsvulster i dose 12–18 Gy er også et mulig alternativ (Frischer et al., 2016; Guseynova, Liscak, Simonova, & Novotny, 2018; Imber et al., 2017).

Kjemoterapi som residivbehandling ved glioblastom har generelt vist lave responsrater. Målet vil primært være stabilisering av sykdommen. For pasienter som har et progresjonsfritt intervall på mer enn 4–6 mnd etter avsluttet primærbehandling med TMZ, kan man vurdere for en ny runde med TMZ (TMZ-rechallenge). TMZ i residivsituasjon gis vanligvis som 5-dagers kurer hver 4. uke, ofte 6–8 kurer, før eventuell behandlingspause (forutsatt regress eller stabil sykdom). Det bør tas ny MR for responsevaluering etter 3–4 kurer. En publisert Cochrane-oversikt konkluderer med at TMZ i residivsituasjon ikke gir forlenget overlevelse sammenliknet med annen (CCNU-basert) kjemoterapi, men kan forlenge tid til progresjon uten å forringe livskvalitet (Hart et al., 2013).

Ved ny sykdomsutvikling av glioblastom etter TMZ i residivsituasjon, bør forsøk med tredjelinje kjemoterapi med CCNU-basert behandling (CCNU monoterapi eller PCV-regimet) forbeholdes pasienter som er i god funksjonsstatus og som har hatt nytte av tidligere kjemoterapi, da responsraten for andre grupper vil være svært lav. PCV-regimet er kjent for å gi mye benmargstoksisitet, og er samtidig logistisk krevende. Et mye brukt alternativ er CCNU monoterapi.

Ved residiv av anaplastiske diffuse gliomer anbefales PCV-kurer, særlig for oligodendrogliomer. Alternativt vurderes TMZ, spesielt dersom residiv tilkommer relativt tidlig etter avsluttet PCV-basert primærbehandling. For pasienter med anaplastisk astrocytom vil førstevalget være TMZ, men også for disse pasientene kan PCV vurderes. Mens MGMT promotor hypermetylering er både prognostisk og prediktivt for effekt av TMZ ved glioblastom, er metyleringstatus prognostisk men ikke prediktivt ved anaplastiske diffuse gliomer (van den Bent et al., 2016; Weller et al., 2012).

Bruk av bevacizumab i residivsituasjon er omdiskutert, men likevel i utstrakt bruk og er godkjent i USA. En populasjonsbasert, retrospektiv studie som har sammenliknet overlevelse i residivsituasjon for glioblastom-pasienter i USA, fant signifikant forlenget overlevelse i 2010 etter godkjenning av bevacizumab mot 2008 før godkjenning av bevacizumab. Forfatterne av artikkelen mente at dette kunne tilskrives bruk av medikamentet (Johnson, Leeper, & Uhm, 2013). En trearmet fase-II studie randomiserte 153 pasienter med første residiv av glioblastom etter TMZ-basert primærbehandling til enten lomustine (CCNU) alene, bevacizumab alene, eller kombinasjonen av disse to (Taal et al., 2014). Her antydet resultatene forlenget total overlevelse ved kombinasjonsbehandling lomustine og bevacizumab, men ikke ved bevacizumab alene (Taal et al., 2014). Denne studien ble utvidet og omgjort til en fase-III studie. Denne viste dessverre at total overlevelse ikke øker selv om kombinasjonsarmen har lenger progresjonsfri overlevelse (Wick et al., 2017).

Bevacizumab er vist å redusere symptomer assosiert med strålebetinget nekrose (Levin et al., 2011) og tumorassosiert ødem. Den antiangiogenetiske virkningsmekanismen gir som oftest radiologisk regress med tilbakegang av kontrastoppladning og ødem. Bevacizumab påvirker ikke tumorcellene direkte og prekliniske studier viser at tumorinfiltrasjon kan øke ved bruk av bevacizumab.

Alt i alt er bevacizumab ikke godkjent ved residiv av glioblastom i Norge. Inntil mer data fra studier foreligger, bør bruk av dette medikamentet reserveres til meget selekterte pasienter i residivsituasjon. Aktuelle pasienter kan være de som har neoplastisk- eller pseudoprogresjon med symptomgivende ødem som ikke får god effekt av, eller har store bivirkninger av, steroider. Retrospektive studier antyder at dosen bevacizumab her kan reduseres uten at den kliniske effekten avtar (Levin et al., 2015).

Vedrørende annen symptomlindrende behandling henvises til det generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Se punkt Organisering av behandling. Organiseringen av recidivbehandling følger de samme prinsipper som for primærbehandlingen, spesielt gjelder dette pasienter med anaplastiske diffuse gliomer. Det tillegges at pasienter med recidiv, ikke minst glioblastompasienter, ofte har en dårlig prognose og at mer av behandlingen bør skje i regi av lokalsykehuset. Primærhelsetjenesten vil ofte involveres enda tyngre i disse situasjonene og man bør vurdere å involvere palliativt team.

En lang rekke medikamenter, som har vist effekt ved andre typer malign sykdom, har vært testet ut i fase-I og fase-II studier også ved glioblastom, deriblant en rekke tyrosin kinase hemmere (TKI) og mTOR-hemmere samt andre former for målrettet biologisk behandling. Ingen av disse er i dag etablert som behandling av høygradige diffuse gliomer, og bør derfor benyttes kun i kliniske studier.

PD-1 hemming har vist klinisk nytte ved enkelte kreftformer via blokkering av reseptoren og aktivering av T-celle responser mot kreftcellene. Per i dag foreligger dog ikke publiserte data fra kliniske studier med monoklonale antistoff mot PD-1 reseptor ved diffuse høygradige gliomer. En retrospektiv gjennomgang av 22 pasienter med ulike primære hjernesvulster og bruk av PD-1 hemmer pembrolizumab ga ikke holdepunkt for klinisk nytte (Blumenthal et al., 2016). En annen studie med nivolumab har vist at behandlingen er godt tolerert og har gitt grunnlag for pågående fase-III studier med dette medikamentet for pasienter med glioblastom (Omuro et al., 2018).

Behandling med «tumor-treating fields» (TTF) i residivsituasjon har ikke vist overlevelsesgevinst og anses ut fra dagens dokumentasjon ikke indisert.

Anbefalinger

Behandling ved recidiv vil være ulik avhengig av diagnose, tid siden primær­behandling og recidivlokalisasjon. I prinsippet er alle tumorrettede behandlings­modaliteter aktuelle, men det er kjemoterapi som oftest blir brukt. Disse pasientene kan med fordel diskuteres i MDT-møter.

Grad III diffuse (anaplastiske) astrocytomer

Anaplastiske astrocytomer er kjennetegnet ved høyere mitotisk aktivitet ann grad II astrocytomer, og fravær av karproliferasjon og nekrose. Histologiske kriterier for å skille mellom grad II og III er ikke klart definert i WHO-klassifikasjonen (2016) og grensetilfeller kan være vanskelig å sikkert gradere. Betydelig heterogenitet med lavgradige og høygradige områder i samme tumor forekommer ofte. Etter cIMPACT NOW3 må diffuse astrocytomer undersøkes for TERT-promotormutasjon, EGFR-amplifikasjon, og kombinasjonen gevinst av kromosom 7 og tap av kromosom 10. Dette er karakteristika som er assosiert med dårlig prognose og svulster med en eller flere av disse egenskapene betegnes som diffust astrocyom, IDH-villtype, med molekylære karakeristika som glioblastom (WHO grad IV) (Brat et al., 2018). I tillegg må H3-mutasjon utelukkes. Hvis ingen av disse forandringer foreligger blir tumor klassifisert etter de histologiske kriteriene for diffuse astrocytomer.

Anaplastisk astrocytom, IDH-mutert

Er et høygradig diffust gliom med mutasjon i ett av genene IDH1 eller IDH2.

Anaplastisk astrocytom, IDH-wt

Utgjør om lag 20 % av grad III tumores. De fleste gliomer med histologiske funn forenlig med diffust anaplastisk astrocytom der IDH-mutasjoner ikke er påvist viser liknende molekylærgenetiske egenskaper som IDH-wt glioblastom. Det er derfor ikke overraskende at disse svulstene ofte viser seg å være mer aggressive enn IDH-muterte, og kan vise samme biologiske og kliniske utvikling som glioblastomer.

Anaplastisk astrocytom, NOS

Angir en tumor som morfologisk fremstår som et anaplastisk astrocytom, men der IDH-status ikke er tilfredsstillende bestemt.

Grad IV diffuse astrocytomer (glioblastomer)

Glioblastom er grad IV og representerer et høygradig malignt diffust gliom med hovedsakelig astrocytær differensiering. Disse svulstene skiller seg fra de anaplastiske astrocytomene ved at de i tillegg til forhøyet mitotisk aktivitet også fremviser nekrose og/eller karproliferasjon. Tumorcellene er ofte lite differensierte med grov cytologisk atypi og man ser vanligvis tallrike mitoser.

Glioblastom, IDH-wt

Har ikke mutasjoner i IDH1 eller IDH2, men viser andre molekylærgenetiske forandringer som f.eks. TERT-promotor mutasjoner, endringer i EGFR, tap av kromosomarmene 10p og/eller 10q kombinert med tap av kromosom 7, homozygot delesjon av CDKN2A/CDKN2B, PTEN-mutasjoner og TP53-mutasjoner. De regnes derfor som en egen tumorgruppe uavhengig av IDH-muterte diffuse gliomer, og betegnes også «primært glioblastom». Noen av disse svulstene kan vise hovedsakelig eller betydelig epiteloid, sarkomatøs eller kjempecelledifferensiering. De kalles da epiteloid glioblastom, gliosarkom eller kjempecelleglioblastom, uten at det har vesentlig betydning for behandling eller prognose. For de fleste IDH-wt glioblastom er prognosen med gjeldende terapi dårlig. Bestemmelse av MGMT-promotor metyleringsstatus i disse svulstene kan gi terapistratifiserende informasjon (se kapittel om Molekylærpatologi).

Glioblastom, IDH-mutert

Er et høygradig malignt diffust gliom med hovedsakelig astrocytær differensiering med samme histologiske funn som glioblastom, IDH-wt, men i tillegg påvist mutasjon i IDH1 eller IDH2. Tumor er vesentlig sjeldnere enn IDH-wt og utgjør om lag 10 % av glioblastomene. Man oppfatter at dette er IDH-muterte grad II eller III diffuse gliomer som har gjennomgått malign transformasjon, og benevner dem ofte «sekundært glioblastom». Tumor affiserer ofte yngre pasienter og har vanligvis en bedre prognose enn glioblastom, IDH-wt. Det er imidlertid viktig å være klar over at man hos pasienter hvis tumor har IDH-mutasjon og samtidig homozygot delesjon av CDKN2A, har klart dårligere prognose enn andre IDH-muterte glioblastomer (Korshunov et al., 2019).

Glioblastom, NOS

Er et høygradig malignt diffust gliom med morfologi forenlig med WHO grad IV, men der IDH-status ikke er bestemt.

Grad III diffuse (anaplastiske) oligodendrogliomer

Anaplastiske oligodendrogliomer er kjennetegnet av mitotisk aktivitet, høy cellularitet, cytologisk atypi, mikrovaskulær proliferasjon og noen ganger nekrose. For å diagnostisere et oligodendrogliom som grad III, kreves tilstedeværelse av mikrovaskulær proliferasjon, nekrose og/eller betydelig mitotisk aktivitet (definert som 6 eller flere mitoser pr 10 high power field, HPF).

Anaplastisk oligodendrogliom, IDH-mutert og 1p/19q kodeletert

Har mutasjon i IDH1 eller IDH2 i kombinasjon med kodelesjon av 1p19q.

Anaplastisk oligodendrogliom, NOS

Brukes der en har klassisk morfologi for oligodendrogliom grad III, men der en ikke kan bekrefte diagnosen molekylærgenetisk grunnet inkonklusiv prøve (lite tumorvev, lav tumorprosent i prøven, etc.), eller andre forhold gjør at man ikke kan utføre bekreftende molekylærgenetiske tester.

Diffust midtlinjegliom H3 K27M-mutert

Diffust midtlinjegliom H3 K27M-mutert er en ny entitet i CNS-WHO 2016 (Louis et al., 2016). Det dreier seg om diffust infiltrerende gliomer lokalisert i midtlinjen av CNS (f.eks. ponsgliom) som fremviser K27M-mutasjon i histon H3-genet eller funksjonelt relaterte forandringer. Mutasjonen kan påvises ved immunhistokjemisk farging. Disse svulstene antas å ha dårlig prognose, og graderes WHO grad IV uavhengig av om de har histologiske tegn til anaplasi eller ei.

MGMT

MGMT (O⁶-metylguanin-DNA-metyltransferase) er et protein som fjerner alkyl-grupper fra O6-alkylguanin og således reduserer effekt av alkylerende kjemoterapi. Epigenetisk «silencing» ved MGMT-promotor hypermetylering («metylert MGMT») fører til redusert transkripsjon av proteinet og har vist seg å være både prognostisk og prediktivt for økt effekt av temozolomid (TMZ) ved glioblastom (Bello et al., 2004), også hos eldre pasienter (Malmström et al., 2012; Wick et al., 2012). Det er også vist at MGMT-promotor hypermetylering er en positiv prediktiv biomarkør for behandling med alkylerende kjemoterapi hos pasienter med IDH-wt høygradig diffust gliom (grad III og IV), men ikke for IDH-mutert høygradig diffust gliom (Wick et al., 2013).

MGMT promotor hypermetyleringsstatus bør analyseres ved glioblastom og IDH-wt anaplastiske astrocytomer, og kan danne grunnlag for valg av behandlingsstrategi, særlig hos eldre, pasienter i redusert allmenntilstand og ved recidiv (Malmström et al., 2012; Wick et al., 2012).

IDH1- og IDH2-mutasjoner

Mutasjoner i isocitrat dehydrogenase 1 (IDH1) eller 2 (IDH2) finnes i majoriteten av diffuse grad II og grad III astrocytomer, og etter den sist oppdaterte WHO-klassifikasjonen fra 2016 i alle oligodendrogliomer hos voksne (Ichimura, Narita, & Hawkins, 2015; Sanson et al., 2009; Yan et al., 2009). I henhold til denne klassifikasjonen skal IDH-status bestemmes for alle diffuse gliomer og er nødvendig for å korrekt klassifisere alle høygradige diffuse gliomer (se punkt 11.1). Mutasjoner i IDH1 er langt hyppigere enn i IDH2. Dersom tumor er negativ for IDH1-R132H-mutasjon ved immunhistokjemisk farging anbefales sekvensering av IDH1 kodon 132 og IDH2 kodon 172. Multiplex ligeringsavhengig probeamplifikasjon (MLPA) er en annen teknikk for utvidet molekylærgenetisk analyse av IDH1 og IDH2 som dekker opp mot 98 % av alle IDH-mutasjoner. Ved negativ MLPA bør det gjøres sekvensering av IDH hos pasienter yngre enn 55 år.

Ved glioblastom hos pasienter eldre enn 54 år, uten tidligere kjent diffust gliom og der tumor ikke ligger i midtlinjen (eller der H3 K27M-mutasjon er ekskludert), er det tilstrekkelig med negativ immunhistokjemisk undersøkelse for IDH1 (R132H) for å stille diagnosen glioblastom IDH-wt.

Hos yngre pasienter med glioblastom, og særlig hos pasienter med tidligere kjent diffust gliom, bør utvidet molekylærgenetisk analyse for IDH-status utføres ved negativ IDH-immunhistokjemi.

1p/19q-kodelesjon

Det har lenge vært kjent at LOH (loss of heterozygosity) på kromosomarmene 1p og 19q er assosiert med bedre overlevelse og bedre respons på kjemoterapi og strålebehandling for pasienter med anaplastiske diffust infiltrerende gliomer (Cairncross et al., 2006; Cairncross et al., 2013; van den Bent et al., 2013; van den Bent et al., 2006). Kombinert tap av 1p og 19q (kodelesjon) sammen med mutasjoner i IDH finnes ifølge CNS-WHO 2016 i alle oligodendrogliomer hos voksne (Louis et al., 2016). Etter CNS WHO 2016 skal også gliomer som morfologisk fremstår som diffust infiltrerende astrocytomer nå klassifiseres som oligodendrogliomer dersom det foreligger samtidig kodelesjon for 1p/19q og IDH-mutasjon.

ATRX-mutasjon

Mutasjoner/tap av alfa-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked (ATRX) er ofte til stede sammen med mutasjoner i TP53 i IDH-muterte diffust infiltrerende astrocytomer grad II, III og IV. Dette kan undersøkes immunhistokjemisk der tap av kjernefarge i tumorceller indikerer ATRX-mutasjon. Det er i flere studier sett at mutasjoner i ATRX nærmest alltid utelukker samtidig kodelesjon av 1p/19q. Mutasjon i ATRX oppfattes derfor som en viktig markør for astrocytomer og benyttes i diagnostikk av gliomer. Tap av kjernefarge for ATRX i tumores som histologisk fremstår som astrocytomer støtter diagnosen astrocytom. Bevart kjernefarge for ATRX er ikke konklusiv og videre molekylærgenetiske undersøkelser er nødvendig. 

H3F3A K27M-mutasjon

Tumores med H3 K27M-mutasjon er beskrevet i midtlinjegliomer, har dårlig prognose, og graderes derfor grad IV i henhold til CNS-WHO 2016. H3 K27M-mutasjon kan påvises immunhistokjemisk ved bruk av et mutasjonsspesifikt antistoff. Antistoffet dekker en av de to kjente K27-mutasjonene. Hvis tumor uttrykker en H3 K27I-mutasjon eller en EZHIP overekspresjon vil dette kunne påvises ved immunhistokjemisk tap/reduksjon av H3K27 me3-uttrykk, som må bekreftes molekylærgenetisk. Undersøkelsen bør utføres ved alle diffuse midtlinjegliomer (Kleinschmidt-DeMasters & Mulcahy Levy, 2018).

Videre er det i litteraturen beskrevet et høygradig hemisfærisk og supratentorielt gliom med en annen H3F3A-mutasjon, nærmere bestemt Histon 3.3 G 34R/V-mutasjon. Svulster med disse mutasjonene viser delvis småcellet embryonal histologi, er OLIG2-negative, har tapt ATRX-ekspresjon (95%) og viser p53-positivitet (90%). Entiteten er ikke inkor­porert i CNS-WHO 2016, men mulighet for H3.3 G34R/V-mutasjon bør vurderes ved gliomer med karakteristika som nevnt (Puntonet et al., 2018; Yoshimoto et al., 2017).

Anbefalinger

• I tillegg til histopatologiske og immunhistokjemiske undersøkelser bør diagnostikk av høygradige diffuse gliomer også omfatte spesifikke molekylærbiologiske undersøkelser:
  • MGMT promotor metyleringsstatus for alle pasienter med glioblastomer og IDH-wt anaplastiske astrocytomer
  • IDH-mutasjonsstatus
  • CDKN2A/B-status for IDH-muterte astrocytomer
  • LOH 1p/19q hos pasienter med påvist IDH-mutasjon. I tilfeller med klassisk morfologi forenlig med anaplastisk astrocytom og tap av ATRX (og/eller nukleær p53-akkumulasjon) kan man vurdere å utelate analyse for 1p19q
  • Genetisk evaluert H3 K27-mutasjonsstatus

I henhold til Nasjonal helseplan (2007–2010) (Nasjonal helseplan (2007–2010), 2006) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester § 12-5 (Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven)) fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere som understøtter de mål som er satt for helse- og omsorgstjenesten.

De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, diagnosegrupper og brukergrupper. Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

• Har god kvalitet
• Gjør riktige prioriteringer
• Ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
• Løser samhandlingsutfordringer
• Tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelses­tidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helse­personell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

I dette retningslinjearbeidet har arbeidsgruppen og daværende Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten (nå område for helsetjenester i Folkehelseinstituttet) samarbeidet for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene.

Nasjonale retningslinjer for utredning, behandling og oppfølging av pasienter med svulster i sentralnervesystemet (hjernesvulster) har tidligere ikke vært utarbeidet, men har vært etterspurt lenge. I 2014 startet utarbeidelsen av retningslinjene. Vi håper at handlingsprogrammet skal være til nytte for medisinsk personell som arbeider med hjernesvulstpasienter.

Det er laget fem ulike retningslinjer – hjernesvulst generelt, høygradige diffuse gliomer, lavgradige diffuse gliomer, meningeomer og hypofyseadenomer. Man har hatt en referansegruppe bestående av representanter fra mange spesialiteter og alle helseregioner. For hver retningslinje har man hatt en arbeidsgruppe med leder som har utarbeidet et utkast som alle medlemmene i referansegruppen har sett gjennom. I alle kapitlene har patologene hatt et særlig ansvar for patologi, radiolog for radiologi og genetiker for genetikk.

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009, 2006) (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft- Nasjonal Kreftstrategi 2013–2017 (Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013-2017, 2013) og i videreføringen og oppdateringen av denne, jf. Nasjonal kreftstrategi Leve med kreft (2018–2022) (Leve med kreft: nasjonal kreftstrategi (2018–2022), 2018). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med – og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet har tatt utgangspunkt i, og bygget på dette arbeidet.

Helsedirektoratet rettet en henvendelse til aktuell faggruppe og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av legespesialister fra relevante spesialiteter. Alle nødvendige faggrupper og alle helseregioner skulle være representert.

De regionale helseforetakene (RHF-ene) er gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgrup­penes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, i henhold til tidligere Oppdragsdokument fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Norsk nevroonkologisk interessegruppe har hatt handlingsprogrammet til vurdering og gitt innspill til arbeidsgruppen før utkast ble sendt til Helsedirektoratet.

Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med arbeidsgruppen i 2020 et høringsutkast som ble sendt på høring til RHF-ene, Den norske legeforening og Kreftforeningen og Norsk nevroonko­logisk interessegruppe i juni 2020. Etter høring vurderte arbeidsgruppen og Helsedirek­toratet høringsinnspillene og justerte handlingsprogrammet. Endelig utgave ble ferdigstilt og publisert av Helsedirektoratet i desember 2020.

Referansegruppe – første utgave av handlingsprogrammet

• Petter Brandal, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF (leder)
• Kirsten Marienhagen, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Bjørn Henning Grønberg, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital HF
• Øystein Fluge, Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Tora Skeidsvoll Solheim, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital HF
• Roar Kloster, Nevrokirurgi-, øre-nese-hals-, og øyeavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Ole Solheim, Nevrokirurgisk avdeling, St. Olavs Hospital HF
• Rupavathana Mahesparan, Nevrokirurgisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Torstein R. Meling, Nevrokirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus HF
• Anette Storstein, Nevrologisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Kjell Arne Kvistad, Radiologisk avdeling, St. Olavs hospital HF
• Anders Palmstrøm Jørgensen, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus HF
• Kristin Myrmel, Klinisk patologi, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Pitt Niehusmann, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus HF
• Siri Briskemyr, Avdeling for medisinsk genetikk, Universitetssykehuset Nord-Norge HF

I en tidlig fase av arbeidet var ytterligere tre personer med, men disse var ikke med på siste del av arbeidet med retningslinjene:

• Bård Kronen Krossnes, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus HF
• Paal-Henning Pedersen, Nevrokirurgisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Christoffer Jonsrud, Avdeling for medisinsk genetikk, Universitetssykehuset Nord-Norge HF

Arbeidsgruppe – første utgave av handlingsprogrammet for diffuse høygradige gliomer

• Øystein Fluge, Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Helse-Bergen HF, Haukeland (leder)
• Anette Storstein, Nevrologisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland (leder)
• Kirsten Marienhagen, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Torstein R. Meling, Nevrokirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus HF
• Roar Kloster, Nevrokirurgi-, øre-nese-hals-, og øyeavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Kristin Myrmel, Klinisk patologi, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Pitt Niehusmann, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus HF
• Petter Brandal, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF (sekretær)

Arbeidsgruppenes medlemmer har i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til arbeid med dette nasjonale handlingsprogrammet.

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet går raskt. Handlingsprogrammet vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.

Oppdateringen utføres av en arbeidsgruppe som består av fagpersoner oppnevnt av RHF-ene og Helsedirektoratet. Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet skal også bidra i arbeid med oppdatering av handlingsprogrammet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no (web-versjon).

Indikasjon

Primærbehandling av glioblastom sammen med 3 eller 6 ukers strålebehandling.

Mest vanlige bivirkninger

• Benmargssuppresjon: Oftest trombocytopeni og lymfopeni, men også nøytropeni og sjeldnere anemi.
• Leverpåvirkning, oftest ALAT-stigning.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Utslett, kløe, tretthet/fatigue.

Antiemetisk behandling

Ondansetron eller metoklopramid kan gis før administrering av Temozolomid, men mange pasienter klarer seg uten. Vær oppmerksom på obstipasjonsfare ved bruk av ondansetron.

Pneumocystis jiroveci profylakse

Pasienter som får Temozolomid over seks uker samtidig med strålebehandling har noe økt risiko for å utvikle Pneumocystis jiroveci pneumoni. Profylakse med trimetoprim-sulfa (2 tab­letter x 2 hver lørdag og søndag fra uke 2 av strålebehandling og frem inntil 4 uker etter avsluttet strålebehandling) bør overveies hos pasienter som står på høydose steroider over lengre tid.

Blodprøvekontroll

• Ved oppstart: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Ukentlig gjennom hele og i forbindelse med ferdigstilling av strålebehandlingen: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter og ALAT.
• Lave og synkende hematologiske parametre bør følges til man ser en stigende tendens, høye og økende leverparametre til man ser en synkende tendens.

Dosejustering

Indikasjon

• Adjuvant som ledd i primærbehandling av glioblastom eller anaplastisk astrocytom (med oppstart 4–6 uker etter siste strålefraksjon).
• Residivbehandling av diffuse gliomer.

Kuroppsett

• Kurintervall 4 uker.
• Evaluering med MR etter 3–4 og 6–8 kurer.

Behandlingstid

• Ved adjuvant behandling: 6–12 kurer avhengig av diagnose og alder.
• Ved residivbehandling: Ofte 6–8 kurer, blant annet avhengig av behandlingseffekt.

Mest vanlige bivirkninger

• Benmargssuppresjon: Oftest trombocytopeni og lymfopeni, men også nøytropeni og sjeldnere anemi.
• Leverpåvirkning, oftest ALAT-stigning.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Utslett, kløe, tretthet/fatigue.

Antiemetisk behandling

Ondansetron eller metoklopramid kan gis før administrering av Temozolomid, men mange pasienter klarer seg uten. Vær oppmerksom på obstipasjonsfare ved bruk av ondansetron.

Pneumocystis jiroveci profylakse

Profylakse med trimetoprim-sulfa (2 tabletter x 2 hver lørdag og søndag) bør overveies hos pasienter som står på høydose steroider over lengre tid.

Blodprøvekontroll

• Ved oppstart: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Lave og synkende hematologiske parametre bør følges til man ser en stigende tendens, høye og økende leverparametre til man ser en synkende tendens.

Dosejustering

Indikasjon

• Adjuvant som ledd i primærbehandling av oligodendrogliom grad II-III og diffust astrocytom grad II.
• Ved residiv av diffuse gliomer grad II-III og sjeldne, utvalgte tilfeller av glioblastom.

Kuroppsett

• Kurintervall:
  • Diffust gliom WHO grad II: 8 uker.
  • Diffust gliom WHO grad III og glioblastom: 6 uker.
• Kontroll/evaluering med MR etter 2 kurer.

Behandlingstid

• Som adjuvant behandling:
  • Diffust gliom WHO grad II: 6 kurer.
  • Diffust gliom WHO grad III og glioblastom: 4-6 kurer.
• Ved residivbehandling: Ofte 4 kurer, blant annet avhengig av behandlingsrespons.

Mest vanlige bivirkninger

• Lomustin:
  • Sterkt benmargstoksisk. Opptrer forsinket, vanligvis mest uttalt etter 4-6 uker, og kumulativt med større utslag, raskere inntreden og lengre varighet etter gjentatte doser. Affiserer alle tre rekker (hemoglobin, hvite blodceller, trombocytter). Vær oppmerksom særlig etter tidligere cytostatika- og/eller strålebehandling.
  • Lungefibrose ved langvarig bruk. Forsiktighet bør utvises ved kumulative doser over 1000-1200 mg/m².
  • Nyreskade ved langvarig bruk.
• Vinkristin:
  • Sterkt vevstoksisk! Det finnes ikke antidot. Svak oppvarming og tilsyn av kirurg ved ekstravasering.
  • Nevropati som kan variere fra lette parestesier til arefleksi, dropfot og nedsatt kraft. Oftest reversibelt, men man bør ha lav terskel for seponering ved tiltagende symptomatologi. Pasientene bør vise at de kan stå på hæl og tå før hver infusjon.
• Prokarbazin:
  • Allergiske reaksjoner.
  • Utlett og kløe.
  • Reaksjon med varierende grad av hodepine, rødme, angst, svimmelhet, høyt blodtrykk, høy puls, kvalme og oppkast kan opptre. Dette skjer oftest i kombinasjon med inntak av tyraminholdig drikke eller matvarer, og derfor bør inntaket av disse begrenses. Tyramin finnes i alkoholholdige produkter (spesielt rødvin), banan, sure melkeprodukter (yoghurt, rømme, kefir, Cultura, Biola og lignende), modnet ost, ansjos, kaviar, lever, rosiner, avocado, sjokolade, soyasaus, gjær og kjøtt som er kunstig mørnet. Det anbefales også å unngå inntak av store mengder koffeinholdige drikker som kaffe, te og cola.
• Hårtap: Håravfall er sjelden uttalt, men håret kan bli tynnere.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Tretthet/fatigue, muskelatrofi.

Antiemetisk behandling

Ondansetron eller metoklopramid anbefales før lomustin og ellers ved behov.

Blodprøvekontroll

• Ved oppstart kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Dag 29 av kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter og nøytrofile granulocytter.

Dosejustering

Indikasjon

Recidivbehandling av diffuse gliomer grad II-IV.

Kuroppsett

• Kurintervall 6–8 uker.
• Evaluering med MR etter 2 kurer.

Behandlingstid

• Ofte 4 kurer, blant annet avhengig av behandlingsrespons.

Bivirkninger

• Sterkt benmargstoksisk. Opptrer forsinket, vanligvis mest uttalt etter 4–6 uker, og kumulativt med større utslag, raskere inntreden og lengre varighet etter gjentatte doser. Affiserer alle tre rekker (hemoglobin, hvite blodceller, trombocytter). Vær oppmerksom særlig etter tidligere cytostatika- og/eller strålebehandling.
• Lungefibrose ved langvarig bruk. Forsiktighet bør utvises ved kumulative doser over 1000–1200 mg/m².
• Nyreskade ved langvarig bruk.
• Hårtap: Håravfall er sjelden uttalt, men håret kan bli tynnere.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Tretthet/fatigue, muskelatrofi.

Antiemetisk behandling

Ondansetron 8 mg x 2 (eller metoklopramid) anbefales samme dag som CCNU.

Blodprøvekontroll

• Ved oppstart kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Dag 29 av kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter og nøytrofile granulocytter.

Dosejustering

For indikasjon, bivirkninger og forholdsregler: Se anbefalt PCV-kur.

Ved strålebehandling av diffuse gliomer er konvensjonell ekstern lineærakseleratorbasert strålebehandling den mest brukte formen for strålebehandling. Behandlingen gis som fraksjonert behandling og protonbestråling brukes i Norge ikke til denne pasientgruppen.

Anbefalt tidspunkt for oppstart av strålebehandling er avhengig av diagnose/veksthastighet og målsetning med behandlingen. Etter primæroperasjon for høygradige diffuse gliomer (grad III og IV) anbefales oppstart så snart som mulig og som regel innen 3–4 uker, forutsatt at operasjons­arret har grodd fint. Etter kun biopsi kan man komme noe tidligere i gang, dog anbefales ikke oppstart tidligere enn 2 uker etter operasjon.

For lavgradige diffuse gliomer med behandlingsindikasjon vil man oftest starte strålebehandling med samme tidsperspektiv som for høygradige diffuse gliomer, men siden veksthastigheten for lavgradige diffuse gliomer oftest er lavere kan man tillate seg noe mer tid før man starter.

Det tas CT for doseplanlegging med pasient i ryggleie, immobilisert i 3-pkt-maske. CT tas fra vertex til nedre begrensning av C3 og bør helst være volumserie med snittykkelse 1 mm, men for glioblastomer kan man ha snittykkelse inntil 3 mm. Intravenøs kontrast ved CT er ikke påkre­vet men kan gi tilleggsopplysninger, spesielt dersom man ikke har ko-registrerte MR-bilder.

Relevante MR-serier kan med fordel ko-registreres med CT for doseplanlegging. For høygradige diffuse gliomer vil det oftest være preoperative og postoperative MR-serier, eventuelt en dedikert MR for stråleplanlegging. Behov for ny MR for målvolumsinntegning vurderes i hvert tilfelle. Det er spesielt aktuelt ved høygradige svulster hvis tilgjengelig MR er eldre enn 2 uker og/eller klinikken/biologien gir mistanke om progresjon. Alternativet er CT med intravenøs kontrast. Tilsvarende vil gjelde for diffuse lavgradige gliomer, men der er det ikke alltid pasienten nylig har vært operert. De mest aktuelle serier er T1-vektet serie uten kontrast, T1-vektet serie med kontrast, ordinær T2-vektet serie og FLAIR-serie, og disse bør helst være volumserier. Funksjonelle MR-serier (perfusjon, diffusjon og/eller MR-spektroskopi) og PET har per i dag ikke vist sikker tilleggsgevinst for målvolumdefinisjon.

For indikasjonsstilling med tanke på stråleterapi samt valg av teknikk og fraksjonering henvises til handlingsprogrammene for henholdsvis høygradige og lavgradige diffuse gliomer. Kort oppsummert gjelder følgende:

*   Se «Handlingsprogram for diffuse lavgradige gliomer»
#   Antall fraksjoner/behandlinger

Risikoorganene skal benevnes i henhold til strålevernrapport «Nomenklatur for volumer brukt i stråleterapi» (Levernes, 2019).

Hvilke risikoorganer som skal tegnes må vurderes individuelt avhengig av diagnose, målvolu­mets lokalisasjon, behandlingsintensjon, fraksjonering og totaldose. For serielle risikoorganer som synsnerver, synsnervekrysning, hjernestamme og ryggmarg bør det genereres PRV (Planning Risk Volume). PRV-margin er institusjonsavhengig og varierer også med behandlings­teknikk og type posisjonskontroll under strålebehandlingen.

Det henvises for øvrig til strålevernrapporten «Faglige anbefalinger for inntegning av risikoorganer i CNS» (Marienhagen, Djupvik, & Danielsen, 2020).

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2012:09 (Levernes, 2012), som følger ICRU (International Commision on Radiation Units and Measurements) sine prinsipper og terminologi (1999; 1993; Report 78: Prescribing, Recording, and Reporting Proton-Beam Therapy, 2007; Report 83: Prescribing, Recording, and Reporting Intensity-Modulated Photon-Beam Therapy (IMRT), 2010).

Det presiseres at retningslinjene er veiledende. Målvolumer inkludert GTV og marginer må vurderes individuelt med henblikk på alder, neoplastisk sykdomsutbredelse inkludert vurdering av kontrastladende og ikke-kontrastladende tumorkomponenter, grad av reseksjon, histologi og nærhet til risikoorganer.

Gross Tumour Volume (GTV)

GTV består av makroskopisk tumorvolum og/eller eventuell reseksjonskavitet. Både kontrast­ladende (fremstilt på T1-vektede MR-bilder med kontrast) og ikke-kontrastladende (fremstilt på T2-vektede bilder inkludert FLAIR) tumorkomponenter skal inkluderes i GTV, mens peri­tumoralt ødem ikke skal inkluderes. Inntegning av GTV gjøres på bakgrunn av CT for dose­planlegging, eventuelt med støtte i ko-registrerte relevante MR-sekvenser. For pasienter med ikke-kontrastladende tumorkomponenter er ko-registrering av T2- eller FLAIR-serie for god definisjon av GTV obligat. Dersom man bruker ko-registrerte MR-bilder for å definere GTV, er det viktig å vurdere om anatomien på CT og MR er lik/at ko-registreringen er bra.

Clinical Target Volume (CTV)

CTV omfatter GTV og område for mistenkt tumorinfiltrasjon. Man genererer CTV som isotro­pisk margin til GTV. Marginstørrelsen er avhengig av diagnose, grad av kontrastopptak og utbredelse av patologiske høysignalforandringer på T2/FLAIR. Veiledende retningslinjer for marginstørrelsen fra GTV til CTV er angitt under, men denne må ofte vurderes individuelt. Mens man i Europa bruker et behandlingsopplegg med en fase, har man i Nord-Amerika tradisjonelt brukt to faser med innskrenkning av målvolum etter 46–50 Gy. I det videre presenteres det europeiske (EORTC sitt) behandlingsopplegg som er det som brukes i Norge.

Ved høygradige diffuse gliomer kommer de aller fleste residiver (80–90 %) innenfor en avstand på 20 mm til kontrastladende tumor/reseksjonskavitet. Selv i tilfeller med omfattende ødemsone synes margin på kun 20 mm margin fra GTV til CTV, det vil si at hele ødemsonen ikke nød­vendigvis inkluderes i CTV, ikke å endre residivhyppighet og -lokalisasjon sammenlignet med inklusjon av hele ødemsonen. En bør derfor av toksisitetshensyn unngå urimelig stor CTV-margin.

Ved tydelig kontrastladende høygradige diffuse gliomer (mest utpreget ved primære glioblastomer) brukes som regel 20 mm margin fra GTV til CTV.

Ved tumores uten eller med kun delvis kontrastopptak (ofte lavgradige og noen anaplastiske diffuse gliomer) er det ofte vanskelig å sikkert skille ikke-kontrastladende tumorkomponenter fra vasogen ødemsone. I slike tilfeller må en individuelt vurdere hva som representerer makroskopisk tumor og dermed skal være med i GTV, og det kan være en fordel å konsultere nevroradiolog. Ved grad II diffuse gliomer bør marginen fra GTV til CTV i utgangspunktet være 10–15 mm, mens man ved anaplastiske diffuse gliomer ofte legger en margin på 15 mm. For de to siste gruppene er det ofte spesielt viktig å gjøre individuelle vurderinger av marginstørrelse; dette på bakgrunn av blant annet GTV-definisjon, ødemsone og målvolumstørrelse.

CTV beskjæres mot naturlige barrierer som skjelett, ventrikler, falx, tentorium, nervus opticus, chiasma opticum og hjernestamme. Dette forutsetter at tumor ikke følger nervebaner som går inn i disse strukturene, og at en ikke mistenker infiltrasjon i noen av barrierene. Ved glio­sarkom skal man være spesielt oppmerksom på muligheten for innvekst i skjelett og hjerne­hinner.

Internal Target Volume (ITV)

Ved intrakraniell bestråling er ITV = CTV (ingen intern bevegelse). Den inntegningsusikkerhet som ellers inngår i ITV er tatt med i CTV-marginen.

Planning Target Volume (PTV)

PTV er en geometrisk margin (setup margin), som skal sikre at CTV/ITV får korrekt stråledose. PTV bestemmes lokalt av hvert enkelt strålesenter og er avhengig av fiksering, behandlings­teknikk og type posisjonskontroll under behandlingen, og er oftest 1–5 mm.

Kommentar: Ved meget utbredt neoplastisk sykdom, som for eksempel ved gliomatosis cerebri/tilsynelatende multifokalt gliom, må man vurdere alle målvolumer og spesielt hvor stor margin man bruker fra GTV til CTV meget nøye. Av toksisitetshensyn kan det for høygradige diffuse gliomer være aktuelt å redusere dosen til PTV til 54 Gy. Ved lavgradige diffuse gliomer med gunstige biologiske og kliniske parametre, kan det forsvares å redusere dosen til PTV til 50.4 Gy og i utvalgte tilfeller ned mot 45 Gy ved meget store målvolumer.

Tidligere ble planlegging av strålebehandling gjort tredimensjonalt basert på CT (3D-CRT). Nyere teknikker som IMRT (intensity-modulated radiation therapy)inkludert VMAT (volumetric modulated arc therapy) muliggjør mer konformal tilpasning av stråledose til ønsket målvolum, og gir samtidig større mulighet for å begrense dose til risikoorganer. IMRT/VMAT eller tilsvarende bør som hovedregel velges, særlig ved komplekse målvolumer og/eller målvolumer nær OAR.

Prinsipielt tilstrebes mest mulig homogen og konformal dosefordeling. PTV bør tilstrebes dekt med 95 % av forskrevet stråledose (D98 >95 %). Maksimumsdose (Dmax eller D0.01cc) bør holdes <107 %. Underdosering av PTV kan aksepteres etter individuell vurdering, for eksempel ved nærliggende risikoorganer som ikke tåler rekvirert dose.

For toleransegrenser henvises til rapporten «Anbefalinger for toleransegrenser i CNS» fra Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet (under utarbeidelse). Toleransegrensene er angitt i EQD2, gjelder konvensjonelt fraksjonert strålebehandling og er veiledende.

Risikoorganer bør spares så godt som mulig (ALARA-prinsipp: As Low As Reasonably Achievable). Høyest prioritet har serielle risikoorganer som synsnerver, synsnervekrysning, hjernestamme og ryggmarg, og disse vil som regel prioriteres fremfor målvolum. Øvrige risikoorganer har lavere prioritet og prioriteringen vil være avhengig av diagnose, målvolumets lokalisasjon, behandlingsintensjon, fraksjonering og totaldose. Hos pasienter med lang forventet overlevelse og potensielt stor risiko for seneffekter som vil kunne gå ut over livskvalitet på sikt, må en vurdere hvorvidt man skal være strengere med prioritering av dose til målvolum enn dose til risikoorgan. I slike situasjoner må behandlende lege på individuelt grunnlag gjøre prioriteringer og disse må diskuteres med pasienten, hvoretter beslutningen bør journalføres.

Det finnes så langt ingen data som tyder på at konkomitant temozolomid øker risikoen for stråleskade hos pasienter med høygradige diffuse gliomer.

Daglig posisjonskontroll (Image Guided RadioTherapy, IGRT) med røntgen- eller CT-bilder bør gjennomføres og bruk av CT (CBCT) anbefales.

Pauser i behandlingen skal i størst mulig grad unngås. Ved opphold i behandlingen skal opprinnelig behandlingsplan (inkludert totaldose) opprettholdes.

All strålebehandling er i større eller mindre grad forbundet med bivirkninger, som varierer fra person til person. Bivirkningene er avhengig av bestrålt volum og stråledose (fraksjons- og totaldose). Det er ikke alltid lett å fastslå hvor stor del av bivirkningene som skyldes grunn­sykdom, kirurgi, strålebehandling eller annen behandling. Generelt skilles det mellom akutte bivirkninger og senbivirkninger etter strålebehandling.

Akutte strålereaksjoner

Strålebehandling er oftest godt tolerert. De mest vanlige akutte strålereaksjonene er tretthet, hodepine, kvalme (behandles med antiemetika ved behov), hudrødme og svie i stråleområdet, forverring av nevrologiske symptomer og håravfall (ikke alltid forbigående, avhengig av tumor­lokalisasjon, stråledose og eventuell samtidig bruk av kjemoterapi). Noen av symptomene kan skyldes økt intrakranielt trykk på grunn av strålerelatert ødemdannelse i og rundt målvolumet; dette behandles med steroider. Avhengig av lokalisasjon for strålebehandling kan man også få sekretorisk otitt og konjunktivitt. De akutte bivirkningene er oftest forbigående. Man skal ikke kjøre bil underveis i strålebehandling og heller ikke før tidligst etter at første MR-kontroll er tatt (oftest ca 3 måneder etter ferdigstilt strålebehandling).

Senbivirkninger

Senbivirkninger inntreffer oftest flere år etter strålebehandling. Type og grad av seneffekter avhenger av lokalisasjon for strålebehandlingen, total stråledose og fraksjonering. Disse vil være mest aktuelle for pasienter med relativt sett god prognose, for eksempel oligodendrogliom og grad II astrocytom.

Pasienter som har fått høy stråledose til hypofysen kan få hormonforstyrrelser med ulik grad av hypofysesvikt, og bør derfor få kontrollert hormonstatus årlig. Skade på blodkar kan føre til økt risiko for cerebrovaskulære hendelser. Videre kan man se kognitive utfall inkludert hukom­melsessvikt og konsentrasjonsvansker, fatigue, grå stær, nevrogent hørselstap og varig endring av hårstruktur. Sekundære svulster kan oppstå, oftest mange år etter strålebehandling. Langvarig oppfølging er viktig hos langtidsoverlevere for å fange opp senbivirkninger.