Diffuse WHO grad II gliomer rammer hyppigst yngre voksne og median alder ved diagnose er omkring 40 år. Svulstene sees oftest supratentorielt og rammer, som gliomer for øvrig, menn noe hyppigere enn kvinner (menn/kvinne-ratio 1,3).

Epileptiske anfall er vanligste debutsymptom. De fleste pasientene har lite plager og har et nær normalt funksjonsnivå på diagnosetidspunktet. Insidensen er omkring 1 per 100,000 per år (Johannesen, Langmark, & Lote, 2003). Dette passer godt med tall fra Kreftregisteret som viser at det er ca 60 norske pasienter pr år som får diagnosen diffust lavgradig gliom.

Lavgradige diffuse gliomer vokser gjerne langsomt (median 4.4 mm/år) inntil såkalt malign transfor­ma­sjon (Mandonnet et al., 2003), hvoretter prognosen ofte er sammenlignbar med primære WHO grad III diffuse gliomer (Dropcho & Soong, 1996). Ubehandlet vokser diffuse lavgradige gliomer i prinsippet alltid (Rees et al., 2009), selv om veksten kan være så langsom at det ikke alltid fanges opp med ordinær bildediagnostikk uten volumetriske målinger og en viss observasjonstid. Veksten er typisk konstant, også i klinisk/symptomatisk stabil fase. Radiologisk bedømt progresjonsfri overlevelse er dermed et kontroversielt, men mye brukt endepunkt i kliniske studier da overlevelsesstudier krever meget lang oppfølgings­tid. Prognosen avhenger sterkt av hvor tidlig det tilkommer malign transformasjon. Et mål ved behandlingen er derfor å utsette/hindre malign transformasjon. Dette forutsetter tidlig behandling. Sykdomsforløpet er ofte uforutsigbart med median overlevelse 5–15 år avhengig av prognostiske faktorer og behandling. Samlet er rapportert tre- og ti-års overlevelse henholdsvis 67 % og 37 % (Smoll, Gautschi, Schatlo, Schaller, & Weber, 2012).

Forekomst av nevrologiske utfall øker gjerne med alder og tumorutbredelse, mens epilepsi som debutsymptom er inverst assosiert med forekomst av nevrologiske utfall og dermed et prognostisk gunstig tegn. Prognosen er dårligere med økende alder, større tumorstørrelse, innvekst i midtlinjestrukturer eller følsomme områder (elokvente områder), dårlig funksjons­nivå (målt ved WHO/ECOG status eller Karnofsky performance status), histologi av astrocytom-type og lav kirurgisk reseksjonsgrad (Capelle et al., 2013; Pignatti et al., 2002; Wen et al., 2009). Kombinert delesjon av kromosom­armene 1p og 19q er en prognostisk gunstig faktor. De fleste diffuse lavgradige gliomer (og malignt transformerte diffuse høygradige gliomer) har mutasjon i genet som koder for isocitrat dehydrogenase (IDH-mutasjon), noe som også er en gunstig prognostisk faktor (Sabha et al., 2014). Veksthastigheten korrelerer også med risiko for malign transformasjon (Pallud et al., 2013). Studier viser ulik prognose for molekylære subgrupper; best prognose for pasienter hvor tumor er IDH-mutert og har LOH 1p/19q, noe dårligere dersom IDH-mutert men ikke LOH 1p/19q, og dårligst dersom IDH villtype (Eckel-Passow et al., 2015). De to mest etablerte prognostiske skåringssystemer for diffuse lavgradige gliomer er Pignatti score (Pignatti et al., 2002) og UCSF score (Wen et al., 2009). Disse kan fungere som beslutningstøtte for avgjørelser rundt behandlings­strategi. I tillegg er reseksjonsgrad og resttumorstørrelse uavhengige prognostiske faktorer man bør ta hensyn til (Capelle et al., 2013). De sterkeste prognostiske faktorene synes å være pre- og postoperativt tumorvolum i tillegg til molekylær klasse (Wijnenga et al., 2018).

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven (Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven)) § 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester (Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften)). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.

«Pakkeforløp for hjernekreft» finnes på Helsedirektoratets nettsider

Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder for hjernekreft finnes her.

Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes her.

Anbefalinger

• Pasienter med radiologisk mistenkt diffust lavgradig gliom grad II skal inkluderes i «Pakkeforløp for hjernekreft» for å utelukke diffust høygradig gliom, og henvises til Nevrokirurgisk avdeling for vurdering med tanke på kirurgi (Evidens grad C). Om det blir bekreftet med MR tumorprotokoll eller vevsprøve at det foreligger et diffust lavgradig gliom grad II, skal pasientene ut av pakkeforløpet
• Pasienter hvor man mistenker eller er usikker på om det kan foreligge høygradig diffust gliom, skal henvises til «Pakkeforløp for hjernekreft»
• Pasientene bør vurderes i multidisiplinært team (MDT) preoperativt og/eller postoperativt 

Som for andre hjernesvulster kan symptomene grovt sett deles inn i fire; fokale utfallssymp­tomer, irritative symptomer som epileptiske anfall, eller symptomer på høyt intrakranielt trykk som hodepine og bevissthetspåvirkning. For pasienter med diffust lavgradig gliom er epileptiske anfall vanligste debutsymptom. De fleste pasientene har lite plager og har et nær normalt funksjonsnivå på diagnosetidspunktet. Økt trettbarhet er vanlige restplager etter både kirurgi og strålebehandling.

Utredning av pasienter med mistenkt diffust lavgradig gliom skiller seg ikke fra utredning av andre pasienter hvor man har mistanke om hjernesvulst. Klinisk nevrologisk undersøkelse, generell somatisk undersøkelse og MR-undersøkelse av hjernen skal gjøres. Det bør klart fremgå av henvisningen at man mistenker hjernesvulst fordi det influerer hvilke MR-sekvenser som kjøres. I praksis bør det gjøres en MR tumorprotokoll. 

Nevrologisk utredning innebærer anamnese og klinisk undersøkelse med vekt på nevrologiske utfall inkludert kognitive problemer, epileptiske anfall og trykksymptomer.

Se også det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst» hvor minimumskrav for MR tumorprotokoll er definert. MR er den mest sensitive bildemodaliteten for diagnostikk av diffuse lavgradige gliomer. På CT sees typisk en ikke-kontrastladende hypodens lesjon. Forkalkninger kan av og til sees, hyppigst ved oligodendrogliomer. På MR sees lavt signal på T1 og høyt signal på T2/FLAIR. Det er vanligvis ikke omkringliggende ødem, men tumors avgrensning kan tidvis være uskarp. Kontrastopptak på CT/MR sees hos omkring 10 %, ofte svakt og/eller flekkvis og er en negativ prognostisk faktor (Pallud et al., 2009). Stort svulstvolum ved diagnose er en negativ prognostisk faktor (Capelle et al., 2013). Mismatch mellom tumorvolum på T2 og T1 (∆T2T1) er også rapportert å være en negativ prognostisk faktor (Ius et al., 2012), der tumorstørrelse på T2/FLAIR gjerne defineres som tumorvolumet. Diffuse lavgradige gliomer infiltrerer inn i normalt hjernevev og det er en langtrukken gradient mellom normalt og patologisk vev i overgangs­sonen. Den reelle avgrensingen av svulstene er derfor i realiteten ofte langt mer diffus enn det som kommer frem ved bildediagnostikk. Ulike bildemodaliteter underestimerer altså tumorutbredelsen.

MR alene har ikke god nok spesifisitet for diagnostikk av diffuse lavgradige gliomer. Diagnosen bør derfor som hovedregel baseres på vevsdiagnostikk. Selv om det ikke planlegges kirurgisk reseksjon, bør diagnostisk biopsi som regel gjennomføres for å hindre feildiagnostikk og feil behandling. Noen få unntak til dette finnes, for eksempel opticusgliom ved nevrofibromatose type 1. Det er likevel viktig å huske på at gliomer er heterogene og at biopsisvar ikke alltid er representativt for hele svulsten (Jackson et al., 2001; Woodworth et al., 2005). Multiple bildeveiledede biopsier er derfor ofte å foretrekke ved mistanke om gliom i ikke-elokvente områder, gjerne rettet mot metabolske «hot-spots» basert på MR-perfusjon/spektroskopi eller PET med aminosyretracer. Det er også viktig å være oppmerksom på en betydelig inter-rater variabilitet hos patologer i gliomdia­gnostikk (Aldape et al., 2000). Tett dialog med patologer, regranskninger og eventuelt 2nd opinions kan være spesielt nyttig i tvilstilfeller der den diagnostiske vurderingen får behandlingsmessige konsekvenser. Pasienter med lavgradig eller anaplastisk astrocytom fra biopsi, men med radiologisk nekrose på MR, har samme prognose som glioblastom og bør behandles som glioblastom (Lasocki et al., 2015).

Lite aktuelt, det vises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Pasienter med mistanke om hjernesvulst av ukjent type skal henvises til «Pakkeforløp for hjernekreft», se kapittel Forløpstider. Ved mistanke om eller påvist antatt diffust lavgradig gliom vil det avhengig av klinikk oftest være naturlig med elektiv, men rask henvisning til nærmeste nevrokirurgiske eller nevrologiske avdeling. Ved førstegangs epileptisk anfall blir de fleste pasienter innlagt akutt i sykehus og billeddiagnostikk foretatt der.

Har man på bakgrunn av billeddiagnostikk mistanke om diffust lavgradig gliom vil det være ønskelig med en vevsprøve, denne tas oftest i forbindelse med svulstreseksjon. Hos pasienter som gjennomgår kirurgisk reseksjon bør MR-kontroll gjennomføres innen 72 timer postoperativt for å avdekke kirurgiske komplikasjoner (sirkulasjonsforstyrrelser, hematomer) og for å vurdere reseksjonsgrad.

Etter at histopatologisk diagnose foreligger bør pasientene vurderes med tanke på adjuvant behandling. Dette er en tverrfaglig vurdering som helst bør foregå i MDT, i det minste i diskusjon mellom onkolog og nevrokirurg. Man bør da legge vekt på resttumorstørrelse, re-operabilitet, molekylære markører og andre prognostiske faktorer. Pasienter med diffust lavgradig gliom grad II bør vurderes av MDT også ved senere sykdomsprogresjon.

Stadieinndeling er ikke aktuelt for diffuse lavgradige gliomer. Svulster i denne gruppen sprer seg i praksis aldri til andre organer. Det bemerkes at gradering er vesentlig og at alle diffuse lavgradige gliomer er grad 2.

Anbefalinger 

• Alle pasienter hvor man mistenker diffust lavgradig gliom skal utredes med MR tumorprotokoll, med mindre MR er kontraindisert

• Diagnosen bør som hovedregel baseres på histopatologi i tillegg til MR (Evidens grad C)
• Molekylærbiologiske parametere som bør utføres på pasienter med diffust lavgradig gliom (se kapittel Patologi)
  1. IDH-mutasjonsstatus
  2. LOH 1p/19q
  3. Ved diffuse midtlinjegliomer: Histonmutasjoner (H3 K27M)
• Man forventer at fremveksten av molekylærbiologiske markører på sikt vil viske ut skillelinjene mellom de ulike malignitetsgradene av diffuse gliomer

Henvisning til Nevrokirurgisk avdeling for vurdering med tanke på kirurgi bør gjøres tidlig hos alle der man ut fra bildediagnostikk mistenker et diffust lavgradig gliom, og der det ikke foreligger klare kontraindikasjoner (for eksempel kort forventet levetid grunnet annen alvorlig sykdom).

Effekten av kirurgiske reseksjoner har vært kontroversiell. Dette skyldes nok både fallhøyden ved å operere diffust infiltrerende svulster hos pasienter med lite plager, mangel på randomiserte studier, samt at prognosen ubehandlet i noen tilfeller også kan være nokså god. I fravær av bedre evidens har derfor behandlingsstrategier ved diffuse lavgradige gliomer tradisjonelt variert mye mellom sentra, også i Norge. I en norsk studie fra 2012 utnyttet man de divergerende behandlingstradisjonene ved to norske nevrokirurgiske avdelinger i en såkalt kvasi-kontrollert studie. Studien viser entydig at tidlig kirurgisk reseksjon gir en klar overlevelsesgevinst sammenlignet med «watchful waiting», samt lavere forekomst av malign transformasjon. Malign transformasjon i observasjonstiden ble sett hos 56 % vs 37 % av pasientene i de to helseregionene. Hvor mye man vinner i tid ved tidlig kirurgi er vanskelig å tallfeste eksakt da en del pasienter i «watchful waiting» regionen også ble operert tidlig. For hele populasjonen var median overlevelse i de to helseregionene 14.4 vs 5.9 år (Jakola, Myrmel, et al., 2012a). For astrocytomer var den mediane overlevelse 5.6 vs 9.7 år i regionen med mest «watchful waiting» sammenlignet med regionen med tidlig reseksjon (Jakola, Myrmel, et al., 2012b; Jakola et al., 2013). Funnene støttes av flere ikke-kontrollerte observasjonsstudier som rapporterer sammenheng mellom reseksjonsgrad, resttumorstørrelse, risiko for malignisering og overlevelse (Chaichana, McGirt, Laterra, Olivi, & Quinones-Hinojosa, 2010; Claus et al., 2005; McGirt et al., 2008; E. G. Shaw et al., 2008; Smith et al., 2008). De sterkeste prognostiske faktorene for pasienter med diffust lavgradig gliom er postoperativt tumorvolum i tillegg til preoperativt tumorvolum og molekylær klasse (Wijnenga et al., 2018). Kirurgisk behandling med reseksjon er derfor i dag vanligvis førstevalget hos de fleste med diffuse lavgradige gliomer. Operabilitet er imidlertid subjektivt og hvor mye man skal/kan fjerne kan være en vanskelig vurdering. Det er stor forskjell i prognose avhengig av resttumorstørrelse og komplett reseksjon er assosiert med klart bedre prognose enn selv små resttumormasser (0.1–5 ml) (Smith et al., 2008; Wijnenga et al., 2018). Ved større resttumorvolum en 25 ml er effekten av kirurgi trolig begrenset (Wijnenga et al., 2018). Tverrfaglige diskusjoner og 2nd opinions kan derfor være nyttig i tvilstilfeller.

Gliomatosis cerebri omfattet pasienter hvor MR viste tumoraffeksjon i tre eller flere hjernelapper. Denne diagnosen er tatt ut av den reviderte WHO-klassifikasjonen fra 2016 (CNS-WHO 2016) og tumor klassifiseres nå som et diffust lavgradig gliom med omfattende infiltrasjon og inndeles videre etter IDH- og 1p/19q-status. Slike pasienter er sjelden kandidater for primær reseksjon. Etter operativ behandling er det ikke uvanlig med resttumor i tumorsengen. I en stor fransk databasestudie oppnådde man komplett reseksjon (gross total resection, GTR) av alt synlig tumorvev på MR hos bare 80 (12 %) av 674 pasienter som gjennomgikk primær kirurgi (Capelle et al., 2013). I en stor, men selektert serie operert med høyfelts intraoperativ MR oppnådde man GTR hos 137 av 288 pasienter (48 %) (Coburger et al., 2016).

Ulike kirurger benytter gjerne ulike hjelpemidler ved operasjon av diffuse lavgradige gliomer. Så langt er det mangel på gode sammenlignende studier av ulike hjelpemidler. Foruten MR-kartlegging av selve svulsten og utbredelsen, vil det som ledd i preoperativ planlegging hos mange bli foretatt kartlegging av funksjonelle områder med funksjonell MR, Diffusjon Tensor Imaging (traktografi) og/eller transkranial magnetstimulering. På grunn av den diffuse infiltrasjonen i normalt hjernevev kan det noen ganger være funksjonelt hjernevev innenfor tumorgrensene sett på MR. Nevronavigasjon basert på preoperative MR-bilder alene med eller uten funksjonelle data blir ofte unøyaktige utover i operasjonen på grunn av såkalt «brain shift». Derfor er det ofte, og særlig ved svulster i eller nær følsomme hjerneområder, nyttig å supplere med peroperativ avbilding (2D/3D Ultralyd eller intraoperativ MR), og/eller peroperativ funksjonell kartlegging basert på direkte kortikal og/eller subkortikal elektrofysiologisk stimulering. Slike hjelpemidler kan være til nytte for å sikre maksimal reseksjon samtidig som man kan redusere risiko for nevrologiske utfall. Våken kirurgi for peroperativ monitorering av funksjoner som for eksempel språk og/eller motorikk kan være aktuelt hos utvalgte pasienter.

Målet ved kirurgisk reseksjon er i utgangspunktet å gjennomføre maksimal reduksjon av svulst­vev uten å påføre pasienten nye permanente sekveler. Noen ganger vil man likevel akseptere nevrologiske utfall for å kunne tilby best mulig reseksjonsgrad og dermed best mulig prognose. Risiko for permanente nevrologiske utfall og komplikasjoner må veies opp mot mulig resek­sjons­grad eller symptomreduksjon, for eksempel epilepsikontroll. Risiko for nevrologiske utfall må diskuteres med pasienten preoperativt. Majoriteten av pasienter med diffuse lavgradige gliomer har epilepsi preoperativt og omkring halvparten har ikke fullgod anfallskontroll med antiepileptika. De aller fleste (>90 %) rapporteres å bli anfallsfrie etter kirurgi og flere blir anfallsfrie med høyere reseksjonsgrad og kort varighet av epilepsi (Chang et al., 2008). Ved høy anfallshyppig­het før operasjon kan preoperativ kartlegging av den epileptogene sonen være nyttig for å oppnå optimal både reseksjon og postoperativ anfallskontroll. Forbigående utfall i tidlig postoperativ fase er ikke uvanlig, men med moderne teknikker kan kirurgi ofte gjennomføres med relativt lav permanent morbiditetsrisiko. Rehabiliterende behandling av pasienter med nevrologiske utfall postoperativt bør alltid vurderes. Selvrapportert livskvalitet hos pasienter som gjennomgår kirurgi er på sikt ofte nokså god (Jakola, Unsgard, et al., 2012; Jakola et al., 2014; Aaronson et al., 2011).

Postoperativt bør det tas en tidlig MR (<72 timer) for å vurdere reseksjonsgrad og komplika­sjoner som sirkulasjonsforstyrrelser og hematomer. Dersom reseksjonsgrad er klart dårligere enn ønsket, bør mulighet for tidlig reoperasjon vurderes. Postoperativt tilkommer gjerne kontrastlekkasje (i mange måneder) i områder med tidligere sirkulasjonsforstyrrelser. Dette kan mistolkes som tegn til malignisering ved senere MR-kontroller. Områder med senere kontrastopptak må derfor sammenholdes med eventuelle områder med peritumoral infarsering på tidlig postoperativ diffusjonsvektet MR.

Strålebehandling kombinert med kjemoterapi (PCV)

Det har ikke vært gjennomført større randomiserte studier der man ser på overlevelses­gevinsten ved strålebehandling (altså strålebehandling vs. ingen strålebehandling). Kun én fase III-studie har vist overlevelsesgevinst av adjuvant behandling hos pasienter med diffust lavgradig gliom (Buckner et al., 2016). Denne studien inkluderte 251 pasienter mellom 1998 og 2002 og randomiserte mellom strålebehandling etterfulgt av kjemoterapi (PCV-kurer) mot strålebehandling alene. Studien søkte å inkludere pasienter i prognostisk dårlig gruppe og inklusjonskriteriene var alder >40 år og/eller signifikant rest-svulst etter kirurgi (ikke-radiologisk vurdert). Det ble gitt 54 Gy fordelt på 30 fraksjoner à 1.8 Gy etterfulgt av kjemoterapi (PCV) i 6 sykluser à 8 uker. Grunnet toksisitet fulgte kun 56 % av pasientene protokollen for kjemoterapi (median antall kurer 3–4). Den initiale, protokollførte analysen viste ingen effekt på overlevelse, men økt progresjonsfri overlevelse ved tillegg av PCV postirradiært (E. G. Shaw et al., 2012). Langtidsdata viste imidlertid signifikant økt overlevelse, 13.3 vs. 7.8 år i favør av gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med både stråleterapi og PCV-kurer (Buckner et al., 2016). Man fant overlevelsesforskjell i alle analyserte subgrupper, men dette nådde ikke statistisk signifikans hos astrocytomer. Det var imidlertid få pasienter med astrocytom i studien (65 totalt), slik at manglende statistisk signifikans nok kan være relatert til manglende statistisk styrke. Fordi studien inkluderte pasienter så langt tilbake som i 1998 til 2002 er molekylær klassifikasjon mangelfull. Data for 1p19q-status er foreløpig ikke rapportert. Overraskende nok var bare 71 av 113 (63 %) undersøkte svulster IDH1-positive. Man fant imidlertid signifikant overlevelsesgevinst i gruppen som var IDH1-positive, mens det på grunn av det lave antallet IDH1-negative ikke var mulig å gjøre analyser av den gruppen. Inklusjonskriteriene var alder over 40 år uavhengig av resttumor, og kirurgisk bedømt (altså ikke MR-messig bedømt) signifikant resttumor hos pasienter under 40 år. Subtotal reseksjon som utvalgskriterium kan problematiseres siden MR-data ikke er publisert for den aktuelle studien. Kun 28 av 251 inkluderte pasienter er angitt å ha gjennomgått komplett kirurgisk reseksjon. Det er velkjent at korrelasjon mellom radiologisk og kirurgisk bedømt resttumor er dårlig og signifikant rest bedømt kirurgisk innebærer nok ofte en nokså stor radiologisk tumorrest. Det var dessverre ikke utført analyser av hvorvidt resttumorstørrelse etter kirurgi hadde betydning for overlevelsesgevinsten ved strålebehandling og PCV. Da effekten av PCV og strålebehandling synes å være til stede i alle undersøkte histologiske subgrupper og molekylærgenetiske undersøkelser er mangelfullt innhentet, er det heller ikke mulig å bruke molekylær klassifikasjon som absolutt utvalgskriterium for eller imot adjuvant behandling. Til tross for dette var overlevelsesgevinsten stor og dette gir utvilsomt grunn til å overveie tidlig strålebehandling med adjuvant PCV hos mange pasienter med lavgradig diffust gliom. Hvorvidt dette skal tilbys alle pasienter med lavgradig diffust gliom, bare de pasientene som følger inklusjonskriteriene i studien, eller hos de som på bakgrunn av andre prognostiske skåringssystemer vurderes å ha dårligst prognose, er fremdeles usikkert. Hovedgrunnene til usikkerhet rundt dette er bekymring knyttet til langtidstoksisitet ved strålebehandling (Habets et al., 2014), i tillegg til at strålebehandling gjør at resultatene ved senere reoperasjoner blir dårligere. Det er klart større risiko for peritumorale infarkter og infeksjoner ved operasjon etter gjennomgått strålebehandling. Dersom det er resttumormasser som er tilgjengelig for reoperasjon er det derfor kanskje bedre å reoperere før heller enn etter at pasienten mottar strålebehandling.

Det er viktig å huske at overlevelse ved tidlig kirurgi uten bruk av tidlig adjuvant behandling tross alt er god i et et uselektert materiale (median 14.4 år, se informasjon under kirurgisk behandling). Hos yngre pasienter som ut ifra MR er vurdert å være radikalopert er overlevelsen enda bedre. Ved minst 90 % reseksjon er det for eksempel rapportert 8 års totaloverlevelse på 97 % og progresjonsfri overlevelse på 91 % (Smith et al., 2008). Ved 1p19q kodelesjon (Scheie et al., 2011), og spesielt ved små asymptomatiske svulster, er prognosen etter kirurgi alene ofte relativt god (Zhang et al., 2014).

Generelt er pasienter som ikke er kandidater for tidlig kirurgi og der det er tydelige kliniske/​radiologiske tegn til rask tumorprogresjon og/eller opphopning av flere negative prognostiske faktorer, klare kandidater for strålebehandling etterfulgt av kjemoterapi i form av PCV. Pasienter med større tumorrester etter kirurgi som neppe er aktuelle for fremtidige reoperasjoner er også klare kandidater for strålebehandling og PCV. Pasienter over 40–50 år med større tumorrest bør som hovedregel alltid vurderes for tidlig adjuvant behandling.

Pasienter med gliomatosis cerebri bør også tilbys adjuvant tumorrettet behandling etter diagnostisk biopsi. Noen få pasienter med betydelig respons på adjuvant behandling kan da bli aktuelle for kirurgi eller rekirurgi senere (Blonski et al., 2013). For noen av disse pasientene bør man av toksisitets­grunner vurdere kjemoterapi alene, spesielt for dem der det på grunn av tumor­størrelse og –utbredelse blir store strålevolumer. Anbefalt kurskjema for PCV finnes i eget appendix.

Strålebehandling alene

* p<0.05

Tidlig strålebehandling alene forlenger altså ikke 5 års total overlevelse hos pasienter med diffuse lavgradige gliomer, men rapporteres å bedre radiologisk progresjonsfri overlevelse i studien som sammenligner mot kirurgi alene (van den Bent et al., 2005). Radiologisk progresjonsfri overlevelse er som tidligere nevnt et utfordrende endepunkt som defineres ulikt og ofte subjektivt i publiserte studier. Lavgradige diffuse gliomer vokser dessuten alltid dersom målinger gjøres nøyaktig nok (volumetriske målinger) og det er ikke gjort valideringsstudier som bekrefter sammenheng mellom «radiologisk signifikant» progresjon og symptombyrde eller overlevelse. Det er videre begrenset kunnskap om optimale stråledoser. De to eldre dose-respons-studiene viste ikke økt effekt ved høyere stråledoser (Karim et al., 1996; E. Shaw et al., 2002). Risiko for bivirkninger er imidlertid større ved større stråledoser opp til og over 60 Gy (Karim et al., 1996; Kiebert et al., 1998; E. Shaw et al., 2002). Stråleteknologien har imidlertid utviklet seg siden pasientene ble inkludert i disse studiene, og studier som viser redusert kognitiv funksjon etter strålebehandling er gjort med eldre strålebehandlingsteknologi og høye stråle­doser (gjennomsnitt 56 Gy og høyeste dose 69 Gy) (Douw et al., 2009). Valg av stråledoser kompliseres ytterligere av at nyere behandlingsstudier gjerne er gjennomført med høyere dosering enn 45 Gy (E. G. Shaw et al., 2012). Det er indikasjoner på at pasienter med større resttumor kan ha nytte av høyere dose enn 50 Gy (Leighton et al., 2007). I flere utenlandske retningslinjer anbefales doser på 45–50 Gy. Standard dosering i Norge har så langt stort sett vært 1.8 Gy i 30 fraksjoner til totalt 54 Gy (E. Shaw et al., 2002), basert på friskvevstoleranse og er i tillegg den dosen som er brukt i studien hvor kombinasjon med PCV viste bedret overlevelse. En dose mellom 50 og 54 Gy vil på rimelig vis balansere kunn­skapen om effekt og bivirkninger, og er også i tråd med gjeldende anbefaling fra European Federation of Neurological Societies (Soffietti et al., 2010). Dersom det ut fra risikoorganproblematikk er ønsket å gi lavere doser, synes dette akseptabelt ned til 45 Gy.

På bakgrunn av ovenstående synes det klart at man som hovedregel skal unngå postoperativ strålebehandling alene hos pasienter med lavgradig diffust gliom. Pasienter med terapiresistent epilepsi kan ha nytte av tidlig strålebehandling da dette kan bedre anfallskontroll. I en randomisert studie var forekomsten av epileptiske anfall 25 % vs 41 % ett år etter postoperativ strålebehandling sammenlignet med kirurgi alene (van den Bent et al., 2005). Dersom indikasjonen for ikke-kirurgisk behandling er epilepsikontroll og ikke i utgangspunktet sykdomskontroll (ung pasient med liten eller ingen resttumor), vil det med bakgrunn i ovenstående likevel være rimelig å gi PCV i etterkant av strålebehandlingen.

PCV

Se kapittel Strålebehandling.

Temozolomid

Noen fase II-studier med temozolomid har vist lovende resultater (Kesari et al., 2009; Pace et al., 2003; Quinn et al., 2003), og det er beskrevet objektive responsrater på 20–60 %. EORTC 22033/26033-studien sammenlignet postoperativ strålebehandling alene mot temozolomid alene (Baumert et al., 2016). Man inkluderte det man definerte som høyrisikopasienter definert fra minst ett av følgende kriterier: alder over 40 år, progressiv sykdom, tumorstørrelse over 5 cm, tumor som krysset midtlinjen og/eller nevrologiske utfall. Hensikten med denne tilnærmingen var å utsette strålebehandling så lenge som mulig for å unngå langtids-toksisitet. Studien fant ingen signifikant forskjell i median progresjonsfri over­levelse for de to gruppene; 46 måneder for stråleterapi og 39 måneder for kjemoterapi, p = 0.22 (Baumert et al., 2016). For pasienter som hadde IDH-mutasjon og var 1p19q- negative, det vil si de IDH-positive astrocytomene, var progresjonsfri overlevelse lenger ved strålebehandling enn temozolomide (55 vs. 36 mnd). Totalt sett var progresjonsfri overlevelse i begge armer klart dårligere enn det som er rapportert for strålebehandling etterfulgt av PCV. Merk at det også i denne studien er progresjonsfri overlevelse som er rapportert og man må avvente modning av data før totaloverlevelse kan vurderes. Pasienter i stråleterapiarmen fikk 1.8 Gy x 28, mens pasienter i kjemoterapiarmen fikk såkalt dosedens temozolomid (75 mg TMZ/m2 kroppsoverflate en gang daglig dag 1–21 i en 28-dagers syklus) i opptil 12 kurer. 75 % av pasientene gjennomførte 12 kurer. Denne måten å administrere temozolomid på var vanligere for ca. ti år siden, men den viste seg å ikke gi bedre resultater enn standardkurer med temozolomid gitt 5 av 28 dager i hver syklus (Gilbert et al., 2013). Det var lite alvorlig behandlingsrelatert toksisitet i begge armer og det var ingen forskjell i helserelatert livskvalitet (Baumert et al., 2016). Oppfølgings­tiden var imidlertid kort (median 48 måneder) og resultatene kan derfor endre seg med lenger oppfølgingstid. Anbefalt kurskjema for temozolomid finnes i eget appendix

Siden man vet at tidlig strålebehandling alene ikke gir sikker overlevelsesgevinst (van den Bent et al., 2005), bør førstevalg av kjemoterapi foreløpig være PCV. Ved dårlig toleranse for PCV bør temozolomid vurderes som erstatningsterapi. Det er også rimelig å gi temozolomid ved progresjon under behandling med PCV.

Det vises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst». Majoriteten av pasienter med lavgradige diffuse gliomer har epilepsi preoperativt og omkring halvparten har ikke fullgod anfallskontroll med antiepileptika. De aller fleste (>90 %) rapporteres å bli anfallsfrie etter kirurgi og flere blir anfallsfrie med høyere reseksjonsgrad og kort varighet av epilepsi (Chang et al., 2008). Epileptiske anfall er fokale med eller uten sekundær generalisering. Antiepileptika gis vanligvis etter første anfall. Primærprofylaktisk antiepileptisk behandling er ikke indisert. Pasienter med terapiresistent epilepsi kan også ha nytte av strålebehandling for bedre anfallskontroll (van den Bent et al., 2005). Ved valg av antiepileptika bør man ta hensyn til at mange får behov for kjemoterapi på et eller annet tidspunkt. Lave hematologiske verdier i forbindelse med bruk av noen typer antiepileptika (for eksempel valproat) vil kunne vanskeliggjøre gjennomføringen av slik kjemoterapi.

Økt intrakranialt trykk er sjelden ved supratentorielle lavgradige diffuse gliomer. Kortikosteroider har vanligvis beskjeden symptomatisk effekt siden vasogent ødem er uvanlig. Ved stråleindusert hjerneødem eller ved tegn til malignisering kan imidlertid kortikosteroider ha effekt.

Rehabilitering bør inngå i behandlingen av pasienter med nevrologiske utfall, særlig ved stabil sykdom. Vurdering av kognitiv funksjon bør inngå i en vurdering av rehabiliteringspotensiale. Det er ennå uklart om kognitiv rehabilitering har varig klinisk nytteverdi (Gehring et al., 2009), men det synes rimelig at man vurderer rehabilitering for de fleste pasienter på et eller annet tidspunkt i sykdomsforløpet.

Ernæring

Det vises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Fysisk aktivitet

Det vises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Psykososiale tiltak

Det vises til det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst».
 

Fastlege/primærlege har en viktig rolle frem til første kontakt med spesialisthelsetjenesten er tatt. Det vil deretter være aktuelle lokale sykehusavdeling, nevrologisk avdeling eller annen relevant avdeling, som har ansvaret frem til første kontakt med neste ledd i behandlings­kjeden. Nevrologisk avdeling eller annen avdeling ved sykehus uten nevrologisk avdeling igangsetter nødvendig støttebehandling som antiepileptika og eventuelt tromboseprofylakse. Ved epilepsi legges en plan for medisinering videre i forløpet. Kjøreegnethet bør vurderes for alle pasienter. Sykepleie, vurdering og eventuelt behandling av fysioterapeut, ergoterapeut og logoped vurderes individuelt. Sosionom bør involveres for å vurdere behov for sosialmedisinske tiltak for pasient og pårørende.

Neste ledd vil som oftest enten være nevrokirurgisk avdeling eller kreftavdeling.

Det ledd i behandlingskjeden som til enhver tid har ansvar for pasienten, har også løpende ansvar for informasjon og dialog med pasienten. Dette omfatter medisinsk informasjon og hjelp med nødvendige sosialmedisinske tiltak. Dialog med pårørende er spesielt viktig ved kognitive symptomer som kan vanskeliggjøre forståelse, kommunikasjon og sykdomsinnsikt. Ved barn som pårørende må det tas spesielle hensyn.

Alle behandlingsbeslutninger tas av behandlende avdeling eller annen relevant avdeling når nødvendig utredning og vurdering er foretatt. Pasientene skal vurderes i MDT-møter hvor representanter fra relevante spesialiteter er tilstede. Som minimum må MDT-møtet bestå av av nevrokirurg, onkolog, patolog og nevroradiolog, samt at man ideelt sett også bør ha med nevrolog. Beslutninger tas i samråd med pasient og helst pårørende. 

Anbefalinger 

• Tidlig kirurgisk reseksjon gir en klar overlevelses gevinst sammenlignet med «watchful waiting” (Evidens grad B)
• Målet ved kirurgisk reseksjon er å gjennomføre maksimal reduksjon av svulstvev uten å påføre pasienten nye permanente sekveler (Evidens grad C)
• Postoperativt bør det tas en tidlig MR (<72 timer) for å vurdere reseksjonsgrad og eventuelle komplikasjoner. Dersom reseksjonsgrad er klart dårligere enn ønsket bør mulighet for tidlig rekirurgi vurderes (Evidens grad D)
• Mulighet for rekirurgi vurderes ved senere residiv (Evidens grad D)
• Pasienter operert for diffust lavgradig gliom skal diskuteres på MDT-møter med tanke på vurdering av adjuvant behandling
• Adjuvant PCV etter strålebehandling til 54 Gy gir bedre overlevelse for selekterte pasienter med høyere risiko for malign transformasjon, som alder > 40 år og signifikant resttumor (Evidens grad A)
• Pasienter som ikke er egnet for kirurgisk reseksjon, pasienter med kliniske/radiologiske tegn til rask tumorprogresjon og/eller flere negative prognostiske faktorer, og pasienter med dårlig epilepsikontroll er ofte aktuelle for tumorrettet behandling med stråleterapi og kjemoterapi (Evidens grad A)
• Stråledose for pasienter med diffust lavgradig gliom bør være 50.4–54 Gy (Evidens grad B)
• Postoperativ strålebehandling alene gir ikke bedre overlevelse (og bør derfor alltid vurderes gitt kombinert med PCV), men kan alene bedre progresjonsfri overlevelse og gi bedre epilepsikontroll (Evidens grad A)
• Det er ikke gjennomført studier som viser at temozolomide har samme effekt som PCV adjuvant til strålebehandling
• Strålebehandling til 50.4 Gy og kjemoterapi med temozolomid er ekvivalente behandlingsmodaliteter for pasienter med diffust lavgradig gliom (Evidens grad A), men monoterapi med strålebehandling eller temozolomide er ikke førstevalg i primærsituasjonen
• Fordi strålebehandling kombinert med kjemoterapi i form av PCV gir bedre totaloverlevelse enn strålebehandling alene, bør man som standard gi kombinasjonsterapi og ikke bare kjemoterapi (Evidens grad A). Det er ikke gjennomført studier som viser at temozolomide har samme effekt som PCV adjuvant til strålebehandling
• Dersom pasienter av toksisitetshensyn ikke klarer å gjennomføre PCV-kurene, kan man vurdere å erstatte gjenværende behandlingstid med temozolomid
• Anbefalt kurskjema for temozolomid og PCV finnes i eget appendix

Etter gjennomført primær tumorrettet behandling (kirurgi og/eller strålebehandling med tillegg av PCV) gjennomføres gjerne en tidlig MR-kontroll, forslagsvis etter 3–4 måneder for å utelukke tegn til rask progresjon/malignisering. Senere kan halvårlige MR-kontroller være tilstrekkelig hos pasienter med stabil sykdom. Hos pasienter med dårlige prognostiske faktorer kan man vurdere kontrollintervall på 3–4 måneder det første året.

Da progresjon skjer langsomt skal man alltid sammenligne den nye MR-undersøkelsen med første MR etter siste intervensjon. Det anbefales å bruke samme MR-skanner til kontroller, og i alle fall samme feltstyrke da størrelsen på T2/FLAIR-forandringene øker med magnetfeltets styrke, samt påvirkes av skannerinnstillinger. Volumetriske analyser er langt mer følsomt for å avdekke vekst enn grove diametermål og radiologiske kriterier for progresjon (RANO/​MacDonald) og veksthastighet hos den enkelte pasient er prognostisk da det er assosiert med risiko for malign transformasjon (Pallud et al., 2013). Volumetrisk vekstmåling kan også fungere som beslutningsstøtte dersom man overveier å gi adjuvant behandling eller skal vurdere behandlingsrespons.

Lavgradig diffust gliom er en sjelden kreftform som bør følges opp av leger med erfaring med sykdommen. Hos pasienter der mer tumorrettet behandling kan bli aktuelt er nevroradio­logisk, nevroonkologisk, og nevrokirurgisk kompetanse viktig og oppfølgingen bør derfor fortrinnsvis skje på universitetssykehus. Mulighet for reoperasjon vurderes alltid ved mistanke om residiv etter primær kirurgisk og/eller onkologisk behandling. Det er således ikke unaturlig at aktuelle kandidater for senere rekirurgi følges opp poliklinisk ved en nevrokirurgisk avdeling, eventuelt i tett dialog med nevrokirurg. Ved viktige terapeutiske beslutninger skal pasientene diskuteres i MDT (se punkt Organisering av behandling). Pasient og eventuelt pårørende skal involveres i alle beslutninger og det bør være avtalt klinisk konsultasjon i etterkant av hver MR caput.

Pasienter som i oppfølgingen får bekreftet malign transformasjon histologisk eller der det er overbevisende radiologiske tegn til sekundær malign transformasjon (rask tumorprogresjon, nytilkommet kontrastopptak, nekrose, ødem) inkluderes i «Pakkeforløp for hjernekreft» og behandles som høygradige diffuse gliomer. I tvilstilfeller kan gjentatt biopsitaking være nyttig for å sikre riktig adjuvant regime.

Pasienter med lavgradig diffust gliom skal kontrolleres i spesialisthelsetjenesten. Dette skal skje i samarbeid med fastlege og sistnevnte er sentral for å avdekke plager relatert til svulstsykdommen, ikke minst for derigjennom å vurdere rehabiliteringsbehov. Henvisning til aktuelle rehabiliteringsinstanser, eventuelt i samarbeid med spesialist, kan også ligge under fastlegens ansvarsområde.

Prognosen for pasienter med lavgradig diffust gliom varierer betydelig. Noen pasienter har kort forventet levetid, mens andre kan leve i tiår. Derfor er fokus på seneffekter, relatert både til svulst og behandling, vesentlig. Spesielt hos pasientene som har gjennomgått strålebehand­ling skal man være oppmerksom på dette, for eksempel økt trettbarhet. I tillegg kan kognitive følgetilstander av onkologisk behandling og psykotrope bivirkninger av antiepileptika og annen medikasjon påvirke pasientens funksjonsnivå og rehabiliteringspotensiale. Pasienten selv, pårørende, fastlege og spesialisthelsetjenesten må være oppmerksom på mulige seneffekter. Ved spørsmål om utfall av noe slag bør pasienten vurderes for henvisning til rehabilitering dersom man anser prognosen å være rimelig god.

Det vises til tilsvarende avsnitt (kapittel 9) om rehabilitering i «Handlingsprogram for hjernesvulst».

Anbefalinger 

• Oppfølging ved MR gjøres helst med samme feltstyrke (Tesla) og fortrinnsvis samme skanner for å unngå teknologiavhengige variasjoner i T2/FLAIR-signaler og dermed antatt tumorvolum/behandlingsrespons. Volumetriske analyser er mest følsomt for å avdekke vekst (Evidens grad D)
• Etter diagnostikk bør neste MR tas senest om 3–4 måneder for å utelukke rask progresjon/malignisering (Evidens grad D)
• I oppfølging etter primærbehandling bør MR tas hver 6. måned i 5 år og deretter årlig. Pasienter med diffust lavgradig gliom skal kontrolleres livslangt
• Pasienter som får bekreftet malign transformasjon histologisk eller der det er overbevisende radiologiske tegn til sekundær malign transformasjon behandles som høygradige diffuse gliomer (Evidens grad C)
• Kontrollene bør i tillegg til MR caput bestå av klinisk konsultasjon
• Radiologiske beskrivelser kan med fordel ta utgangspunkt i RANO
• For rehabiliteringsanbefalinger – se «Handlingsprogram for hjernesvulst»

Dokumentasjonen for residivbehandling av lavgradige diffuse gliomer er mangelfull. Logisk sett burde reoperasjon for å redusere tumorvolum og dermed antall celler som kan gjennomgå senere malign transformasjon ha effekt som ved primærkirurgi. Ved tilbakefall vurderes derfor alltid mulighet for reoperasjon. I en del tilfeller kan man se at funksjonelle områder har flyttet på seg ved senere reoperasjon (på grunn av hjernens plastisitet), slik at risiko for nevrologiske sekveler ikke nødvendigvis blir større ved andre gangs operasjon i antatt følsomme områder. Gjennomgått strålebehandling øker imidlertid risiko for både sirkulasjonsforstyrrelser og postoperative infeksjoner. Se ellers kapittel Kirurgi i Behandling ved primærdiagnose.

Dersom man ikke allerede har gitt strålebehandling, så bør det sterkt vurderes ved residiv og det bør kombineres med kjemoterapi (Buckner et al., 2016). Hos pasienter med residiv etter tidligere stråle­behand­ling av lavgradig diffust gliom, har det tidligere bare svært sjelden vært aktuelt å rebestråle med konvensjonell behandling i samme område som pasienten tidligere har fått 54 Gy. I de senere år har dette endret seg noe, dog uten at det foreligger klar evidens for effekt og uten at man har sikker oversikt over potensiell toksisitet. Spesielt hos pasienter hvor det har gått mange år siden primærbestråling og der pasienten er i god form kan fraksjonert rebestråling vurderes. Ved små tumorvolumer vil det oftest være mer aktuelt å gi stereotaktisk engangsbasert strålebehandling mot tumor enn fraksjonert strålebehandling (Combs, Thilmann, Edler, Debus, & Schulz-Ertner, 2005). Se ellers Strålebehandling i Behandling ved primærdiagnose.

Kjemoterapi vil oftest være indisert ved gjenvekst av lavgradig diffust gliom, selv om kunnskapsgrun­nlaget er relativt svakt. Temozolomid, kombinasjonsregimet PCV og monoterapi CCNU er de aktuelle valgene. Hva man velger avhenger først og fremst av om/hva pasienten fikk av kjemoterapi ved primærdiagnose, effekten dette hadde, bivirkningsprofil og hvor lang tid det har gått siden primærbehandling. Se ellers Strålebehandling og Medikamentell behandling uten strålebehandling i Behandling ved primærdiagnose.

Se det mer generelle «Handlingsprogram for hjernesvulst». Pasienter med lavgradig diffust gliom lever oftest i mange år, til tross for at de er uhelbredelig syke. Dette gjelder også i tilbakefalls­situasjonen og man bør ha fokus på rehabilitering. Behovet for dette kan være stort og pasienten bør tilbys tverrfaglig rehabiliteringsvurdering. Kvalitativt vil rehabiliteringsbehovet oftest ikke skille seg vesentlig fra situasjonen ved primærdiagnose.

Utover i sykdomsforløpet vil det også for pasienter med lavgradig diffust gliom bli mer fokus på symptomrettet, ikke-svulstrettet behandling.

MR skal tas så snart som mulig ved klinsk mistanke om residiv. De fleste residiv blir imidlertid diagnostisert ved rutinekontroller. Etter billedmessig påvist residiv, skal pasienten ha samtale med lege om resultatet av undersøkelsen. Mulighet for ytterligere tumorrettet behandling vurderes av spesialisthelsetjenesten etter henvisning. Beslutning om videre behandling/​utredning gjøres primært av MDT-møte. Har man mistanke om malignisering av pasientens tidligere lavgradige diffuse gliom skal pasienten gå inn i «Pakkeforløp for hjernekreft». Ansvarsforhold vil være som i primærsituasjonen.

Primærlege eller den avdeling som har pasienten til kontroller og/eller som oppdager residiv, har behandlingsansvaret inntil pasienten er henvist til nevrokirurgisk eller onkologisk avdeling. Nevrokirurgisk eller onkologisk avdeling melder pasienten til MDT-møte. Enkelte steder vil det være nevrologisk avdeling som forestår den onkologiske behandlingen ved residiv og har da behandlingsansvar, men i tett samarbeid med nevrokirurgisk avdeling. Nevrologiske avdelinger kan også være ansvarlige avdeling for pasienter der man har besluttet at det ikke skal gis ytterligere svulstrettet behandling.

Generelt viser tumorcellene høy grad av differensiering i retning astrocytter. Svulstene er kjennetegnet av diffust infiltrerende vekst som gjør at man i praksis aldri kan oppnå radikal fjernelse av alt svulstvev ved kirurgi. Tumor har lav til middels høy celletetthet, få mitoser og fravær av mikrovaskulær proliferasjon og nekrose. Denne typen astrocytomer regnes blant de lavgradige diffuse gliomene, men mange av svulstene transformerer med tiden til høygradige astrocytomer. Etter cIMPACT NOW3 må diffuse astrocytomer undersøkes for TERT-promotormutasjon, EGFR-amplifikasjon, og kombinasjonen gevinst av kromosom 7 og tap av kromosom 10. Dette er karakteristika som er assosiert med dårlig prognose og svulster med en eller flere av disse egenskapene betegnes som diffust astrocyom, IDH-villtype, med molekylære karakeristika som glioblastom (WHO grad IV) (Brat et al., 2018). I tillegg må H3-mutasjon utelukkes. Hvis ingen av disse forandringer foreligger blir tumor klassifisert etter de histologiske kriteriene for diffuse astrocytomer.

Diffust infiltrerende astrocytom, IDH–mutert

Er et gliom med mutasjon i ett av genene IDH1 eller IDH2.

Diffust astrocytom, IDH wt

Er sjelden forekommende. Det er sannsynligvis en tumorgruppe med annen patogenese enn IDH-muterte astrocytomer. Dette til tross for at histologisk bilde kan være det samme. Diagnosen angis som «provisorisk» i siste WHO-klassifikasjon.

Diffust astrocytom, NOS

Angir en tumor med morfologisk bilde som angitt over, men der IDH-status ikke er tilfredsstil­lende bestemt.

Svulstene har som regel klassisk oligodendroglial morfologi, uten histologiske funn som økt mitotisk aktivitet, nekrose eller karproliferasjon.

Oligodendrogliom grad II, IDH-mutert og 1p/19q kodeletert

Svulster med påvist mutasjon i IDH1 eller IDH2 i kombinasjon med kodelesjon av 1p/19q.

Oligodendrogliom grad II, NOS

Brukes der en har klassisk morfologi for oligodendrogliom grad II, men der en ikke kan bekrefte diagnosen molekylærgenetisk grunnet inkonklusiv prøve (lite tumorvev, lav tumorprosent i prøven, etc.), eller andre forhold gjør at man ikke kan utføre bekreftende molekylærgenetiske tester. Der en har utført tilfredsstillende genetiske analyser uten å påvise både IDH-mutasjon og 1p/19q kodelesjon, må en i første rekke utelukke andre mulige differensialdiagnoser som dysembryoplastisk nevroepitelial tumor (DNET), pilocytisk astrocytom, osv.

I henhold til Nasjonal helseplan (2007–2010) (Nasjonal helseplan (2007–2010), 2006) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester § 12-5 (Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven)) fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere som understøtter de mål som er satt for helse- og omsorgstjenesten.

De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, diagnosegrupper og brukergrupper. Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

• Har god kvalitet
• Gjør riktige prioriteringer
• Ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
• Løser samhandlingsutfordringer
• Tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helseperso­nell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

I dette retningslinjearbeidet har arbeidsgruppen og daværende Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten (nå område for helsetjenester i Folkehelseinstituttet) samarbeidet for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene.

Nasjonale retningslinjer for utredning, behandling og oppfølging av pasienter med svulster i sentralnervesystemet (hjernesvulster) har tidligere ikke vært utarbeidet, men har vært etter­spurt lenge. I 2014 startet utarbeidelsen av retningslinjene. Vi håper at handlings­programmet skal være til nytte for medisinsk personell som arbeider med hjernesvulstpasienter.

Det er laget fem ulike retningslinjer – hjernesvulst generelt, høygradige diffuse gliomer, lavgradige diffuse gliomer, meningeomer og hypofyseadenomer. Man har hatt en referanse­gruppe bestående av representanter fra mange spesialiteter og alle helseregioner. For hver retningslinje har man hatt en arbeidsgruppe med leder som har utarbeidet et utkast som alle medlemmene i referansegruppen har sett gjennom. I alle kapitlene har patologene hatt et særlig ansvar for patologi, radiolog for radiologi og genetiker for genetikk.

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009, 2006) (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft – Nasjonal Kreftstrategi 2013–2017 (Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013-2017, 2013) og i videreføringen og oppdateringen av denne, jf. Nasjonal kreftstrategi Leve med kreft (2018–2022) (Leve med kreft: nasjonal kreftstrategi (2018–2022), 2018). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med – og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet har tatt utgangspunkt i, og bygget på dette arbeidet.

Helsedirektoratet rettet en henvendelse til aktuell faggruppe og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av legespesialister fra relevante spesialiteter. Alle nødvendige faggrupper og alle helseregioner skulle være representert.

De regionale helseforetakene (RHF-ene) er gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgrup­penes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, i henhold til tidligere Oppdragsdokument fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Norsk nevroonkologisk interessegruppe har hatt handlingsprogrammet til vurdering og gitt innspill til arbeidsgruppen før utkast ble sendt til Helsedirektoratet.

Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med arbeidsgruppen i 2020 et høringsutkast som ble sendt på høring til RHF-ene, Den norske legeforening og Kreftforeningen og Norsk nevroonkologisk interessegruppe i juni 2020. Etter høring vurderte arbeidsgruppen og Helsedirektoratet høringsinnspillene og justerte handlingsprogrammet. Endelig utgave ble ferdigstilt og publisert av Helsedirektoratet i desember 2020.

Referansegruppe – første utgave av handlingsprogrammet

• Petter Brandal, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF (leder)
• Kirsten Marienhagen, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Bjørn Henning Grønberg, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital HF
• Øystein Fluge, Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Tora Skeidsvoll Solheim, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital HF
• Roar Kloster, Nevrokirurgi-, øre-nese-hals-, og øyeavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Ole Solheim, Nevrokirurgisk avdeling, St. Olavs Hospital HF
• Rupavathana Mahesparan, Nevrokirurgisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Torstein R. Meling, Nevrokirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus HF
• Anette Storstein, Nevrologisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Kjell Arne Kvistad, Radiologisk avdeling, St. Olavs hospital HF
• Anders Palmstrøm Jørgensen, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus HF
• Kristin Myrmel, Klinisk patologi, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Pitt Niehusmann, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus HF
• Siri Briskemyr, Avdeling for medisinsk genetikk, Universitetssykehuset Nord-Norge HF

I en tidlig fase av arbeidet var ytterligere tre personer med, men disse var ikke med på siste del av arbeidet med retningslinjene:

• Bård Kronen Krossnes, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus HF
• Paal-Henning Pedersen, Nevrokirurgisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland
• Christoffer Jonsrud, Avdeling for medisinsk genetikk, Universitetssykehuset Nord-Norge HF 

Arbeidsgruppe – første utgave av handlingsprogrammet for diffuse lavgradige gliomer

• Ole Solheim, Nevrokirurgisk avdeling, St. Olavs Hospital HF (leder)
• Tora Skeidsvoll Solheim, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital HF
• Anette Storstein, Nevrologisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland (leder)
• Torstein R. Meling, Nevrokirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus HF
• Petter Brandal, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF (sekretær)

Arbeidsgruppenes medlemmer har i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til arbeid med dette nasjonale handlingsprogrammet.

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet går raskt. Handlingsprogrammet vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.

Oppdateringen utføres av en arbeidsgruppe som består av fagpersoner oppnevnt av RHF-ene og Helsedirektoratet. Kunnskapssenteret i Folkehelseinstituttet skal også bidra i arbeid med oppdatering av handlingsprogrammet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no (web-versjon).

Indikasjon

Primærbehandling av glioblastom sammen med 3 eller 6 ukers strålebehandling.

Mest vanlige bivirkninger

• Benmargssuppresjon: Oftest trombocytopeni og lymfopeni, men også nøytropeni og sjeldnere anemi.
• Leverpåvirkning, oftest ALAT-stigning.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Utslett, kløe, tretthet/ fatigue. 

Antiemetisk behandling

Ondansetron eller metoklopramid kan gis før administrering av Temozolomid, men mange pasienter klarer seg uten. Vær oppmerksom på obstipasjonsfare ved bruk av ondansetron.

Pneumocystis jiroveci profylakse

Pasienter som får Temozolomid over seks uker samtidig med strålebehandling har noe økt risiko for å utvikle Pneumocystis jiroveci pneumoni. Profylakse med trimetoprim-sulfa (2 tabletter x 2 hver lørdag og søndag fra uke 2 av strålebehandling og frem inntil 4 uker etter avsluttet strålebehandling) bør overveies hos pasienter som står på høydose steroider over lengre tid.

Blodprøvekontroll

• Ved oppstart: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Ukentlig gjennom hele og i forbindelse med ferdigstilling av strålebehandlingen: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter og ALAT.
• Lave og synkende hematologiske parametere bør følges til man ser en stigende tendens, høye og økende leverparametere til man ser en synkende tendens

Dosejustering

Indikasjon

• Adjuvant som ledd i primærbehandling av glioblastom eller anaplastisk astrocytom (med oppstart 4–6 uker etter siste strålefraksjon).
• Residivbehandling av diffuse gliomer.

Kuroppsett

• Kurintervall 4 uker.
• Evaluering med MR etter 3–4 og 6–8 kurer.

Behandlingstid

• Ved adjuvant behandling: 6–12 kurer avhengig av diagnose og alder.
• Ved residivbehandling: Ofte 6–8 kurer, blant annet avhengig av behandlingseffekt.

Mest vanlige bivirkninger

• Benmargssuppresjon: Oftest trombocytopeni og lymfopeni, men også nøytropeni og sjeldnere anemi.
• Leverpåvirkning, oftest ALAT-stigning.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Utslett, kløe, tretthet/fatigue. 

Antiemetisk behandling

Ondansetron eller metoklopramid kan gis før administrering av Temozolomid, men mange pasienter klarer seg uten. Vær oppmerksom på obstipasjonsfare ved bruk av ondansetron.

Pneumocystis jiroveci profylakse

Profylakse med trimetoprim-sulfa (2 tabletter x 2 hver lørdag og søndag) bør overveies hos pasienter som står på høydose steroider over lengre tid.

​​​​​​​​​​​​​​Blodprøvekontroll

• Ved oppstart: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Lave og synkende hematologiske parametere bør følges til man ser en stigende tendens, høye og økende leverparametere til man ser en synkende tendens.

Indikasjon

• Adjuvant som ledd i primærbehandling av oligodendrogliom grad II-III og diffust astrocytom grad II.
• Ved residiv av diffuse gliomer grad II-III og i sjeldne, utvalgte tilfeller av glioblastom.

Kuroppsett

• Kurintervall:
  • Diffust gliom WHO grad II: 8 uker.
  • Diffust gliom WHO grad III og glioblastom: 6 uker.
• Kontroll/evaluering med MR etter 2 kurer.

Behandlingstid

• Som adjuvant behandling:
  • Diffust gliom WHO grad II: 6 kurer.
  • Diffust gliom WHO grad III og glioblastom: 4-6 kurer.
• Ved residivbehandling: Ofte 4 kurer, blant annet avhengig av behandlingsrespons.

Mest vanlige bivirkninger

• Lomustin:
  • Sterkt benmargstoksisk. Opptrer forsinket, vanligvis mest uttalt etter 4-6 uker, og kumulativt med større utslag, raskere inntreden og lengre varighet etter gjentatte doser. Affiserer alle tre rekker (hemoglobin, hvite blodceller, trombocytter). Vær oppmerksom særlig etter tidligere cytostatika- og/eller strålebehandling.
  • Lungefibrose ved langvarig bruk. Forsiktighet bør utvises ved kumulative doser over 1000-1200 mg/m².
  • Nyreskade ved langvarig bruk.
• Vinkristin:
  • Sterkt vevstoksisk! Det finnes ikke antidot. Svak oppvarming og tilsyn av kirurg ved ekstravasering.
  • Nevropati som kan variere fra lette parestesier til arefleksi, dropfot og nedsatt kraft. Oftest reversibelt, men man bør ha lav terskel for seponering ved tiltagende symptomatologi. Pasientene bør vise at de kan stå på hæl og tå før hver infusjon.
• Prokarbazin:
  • Allergiske reaksjoner.
  • Utlett og kløe.
  • Reaksjon med varierende grad av hodepine, rødme, angst, svimmelhet, høyt blodtrykk, høy puls, kvalme og oppkast kan opptre. Dette skjer oftest i kombinasjon med inntak av tyraminholdig drikke eller matvarer, og derfor bør inntaket av disse begrenses. Tyramin finnes i alkoholholdige produkter (spesielt rødvin), banan, sure melkeprodukter (yoghurt, rømme, kefir, Cultura, Biola og lignende), modnet ost, ansjos, kaviar, lever, rosiner, avocado, sjokolade, soyasaus, gjær og kjøtt som er kunstig mørnet. Det anbefales også å unngå inntak av store mengder koffeinholdige drikker som kaffe, te og cola.
• Hårtap: Håravfall er sjelden uttalt, men håret kan bli tynnere.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Tretthet/fatigue, muskelatrofi. 

Antiemetisk behandling

Ondansetron eller metoklopramid anbefales før lomustin og ellers ved behov.

Blodprøvekontroll

• Ved oppstart kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Dag 29 av kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter og nøytrofile granulocytter 

Dosejustering

Indikasjon

Recidivbehandling av diffuse gliomer grad II-IV.

Kuroppsett

• Kurintervall 6–8 uker.
• Evaluering med MR etter 2 kurer. 

Behandlingstid

• Ofte 4 kurer, blant annet avhengig av behandlingsrespons.

Bivirkninger

• Sterkt benmargstoksisk. Opptrer forsinket, vanligvis mest uttalt etter 4–6 uker, og kumulativt med større utslag, raskere inntreden og lengre varighet etter gjentatte doser. Affiserer alle tre rekker (hemoglobin, hvite blodceller, trombocytter). Vær oppmerksom særlig etter tidligere cytostatika- og/eller strålebehandling.
• Lungefibrose ved langvarig bruk. Forsiktighet bør utvises ved kumulative doser over 1000–1200 mg/m².
• Nyreskade ved langvarig bruk.
• Hårtap: Håravfall er sjelden uttalt, men håret kan bli tynnere.
• Gastrointestinale forstyrrelser: Spesielt kvalme, oppkast, anoreksi, smaksforandringer og obstipasjon.
• Andre: Tretthet/fatigue, muskelatrofi. 

Antiemetisk behandling

Ondansetron 8 mg x 2 (eller metoklopramid) anbefales samme dag som CCNU.

Blodprøvekontroll

• Ved oppstart kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ALAT, ASAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP.
• Dag 29 av kur: Hemoglobin, trombocytter, leukocytter og nøytrofile granulocytter.

Dosejustering 

For indikasjon, bivirkninger og forholdsregler: Se anbefalt PCV-kur punkt. 

Ved strålebehandling av diffuse gliomer er konvensjonell ekstern lineærakseleratorbasert strålebehandling den mest brukte formen for strålebehandling. Behandlingen gis som fraksjonert behandling og protonbestråling brukes i Norge ikke til denne pasientgruppen.

Anbefalt tidspunkt for oppstart av strålebehandling er avhengig av diagnose/veksthastighet og målsetning med behandlingen. Etter primæroperasjon for høygradige diffuse gliomer (grad III og IV) anbefales oppstart så snart som mulig og som regel innen 3–4 uker, forutsatt at operasjons­arret har grodd fint. Etter kun biopsi kan man komme noe tidligere i gang, dog anbefales ikke oppstart tidligere enn 2 uker etter operasjon.

For lavgradige diffuse gliomer med behandlingsindikasjon vil man oftest starte strålebehandling med samme tidsperspektiv som for høygradige diffuse gliomer, men siden veksthastigheten for lavgradige diffuse gliomer oftest er lavere kan man tillate seg noe mer tid før man starter.

Det tas CT for doseplanlegging med pasient i ryggleie, immobilisert i 3-pkt-maske. CT tas fra vertex til nedre begrensning av C3 og bør helst være volumserie med snittykkelse 1 mm, men for glioblastomer kan man ha snittykkelse inntil 3 mm. Intravenøs kontrast ved CT er ikke påkrevet men kan gi tilleggsopplysninger, spesielt dersom man ikke har ko-registrerte MR-bilder.

Relevante MR-serier kan med fordel ko-registreres med CT for doseplanlegging. For høygradige diffuse gliomer vil det oftest være preoperative og postoperative MR-serier, eventuelt en dedikert MR for stråleplanlegging. Behov for ny MR for målvolumsinntegning vurderes i hvert tilfelle. Det er spesielt aktuelt ved høygradige svulster hvis tilgjengelig MR er eldre enn 2 uker og/eller klinikken/biologien gir mistanke om progresjon. Alternativet er CT med intravenøs kontrast. Tilsvarende vil gjelde for lavgradige diffuse gliomer, men der er det ikke alltid pasienten nylig har vært operert. De mest aktuelle serier er T1-vektet serie uten kontrast, T1-vektet serie med kontrast, ordinær T2-vektet serie og FLAIR-serie, og disse bør helst være volumserier. Funksjonelle MR-serier (perfusjon, diffusjon og/eller MR-spektroskopi) og PET har per i dag ikke vist sikker tilleggsgevinst for målvolumdefinisjon.

For indikasjonsstilling med tanke på stråleterapi samt valg av teknikk og fraksjonering henvises til handlingsprogrammene for henholdsvis høygradige og lavgradige diffuse gliomer. Kort oppsummert gjelder følgende:

* Se «Handlingsprogram for diffuse lavgradige gliomer»
# Antall fraksjoner/behandlinger

Risikoorganene skal benevnes i henhold til strålevernrapport «Nomenklatur for volumer brukt i stråleterapi» (Levernes, 2019).

Hvilke risikoorganer som skal tegnes må vurderes individuelt avhengig av diagnose, målvolu­mets lokalisasjon, behandlingsintensjon, fraksjonering og totaldose. For serielle risikoorganer som synsnerver, synsnervekrysning, hjernestamme og ryggmarg bør det genereres PRV (Planning Risk Volume). PRV-margin er institusjonsavhengig og varierer også med behandlings­teknikk og type posisjonskontroll under strålebehandlingen.

Det henvises for øvrig til strålevernrapporten «Anbefalinger for inntegning av risikoorgan i CNS» (Marienhagen, Djupvik, & Danielsen, 2020).

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2012:09 (Levernes, 2012), som følger ICRU (International Commision on Radiation Units and Measurements) sine prinsipper og terminologi (Landberg et al., 1999; Landberg et al., 1993; Report 78: Prescribing, Recording, and Reporting Proton-Beam Therapy, 2007; Report 83: Prescribing, Recording, and Reporting Intensity-Modulated Photon-Beam Therapy (IMRT), 2010).

Det presiseres at retningslinjene er veiledende. Målvolumer inkludert GTV og marginer må vurderes individuelt med henblikk på alder, neoplastisk sykdomsutbredelse inkludert vurdering av kontrastladende og ikke-kontrastladende tumorkomponenter, grad av reseksjon, histologi og nærhet til risikoorganer.

Gross Tumour Volume (GTV)

GTV består av makroskopisk tumorvolum og/eller eventuell reseksjonskavitet. Både kontrast­ladende (fremstilt på T1-vektede MR-bilder med kontrast) og ikke-kontrastladende (fremstilt på T2-vektede bilder inkludert FLAIR) tumorkomponenter skal inkluderes i GTV, mens peritumoralt ødem ikke skal inkluderes. Inntegning av GTV gjøres på bakgrunn av CT for doseplanlegging, eventuelt med støtte i ko-registrerte relevante MR-sekvenser. For pasienter med ikke-kontrastladende tumorkomponenter er ko-registrering av T2- eller FLAIR-serie for god definisjon av GTV obligat. Dersom man bruker ko-registrerte MR-bilder for å definere GTV, er det viktig å vurdere om anatomien på CT og MR er lik/at ko-registreringen er bra.

Clinical Target Volume (CTV)

CTV omfatter GTV og område for mistenkt tumorinfiltrasjon. Man genererer CTV som isotropisk margin til GTV. Marginstørrelsen er avhengig av diagnose, grad av kontrastopptak og utbredelse av patologiske høysignalforandringer på T2/FLAIR. Veiledende retningslinjer for marginstørrelsen fra GTV til CTV er angitt under, men denne må ofte vurderes individuelt. Mens man i Europa bruker et behandlingsopplegg med en fase, har man i Nord-Amerika tradisjonelt brukt to faser med innskrenkning av målvolum etter 46–50 Gy. I det videre presenteres det europeiske (EORTC sitt) behandlingsopplegg som er det som brukes i Norge.

Ved høygradige diffuse gliomer kommer de aller fleste residiver (80–90 %) innenfor en avstand på 20 mm til kontrastladende tumor/reseksjonskavitet. Selv i tilfeller med omfattende ødem­sone synes margin på kun 20 mm margin fra GTV til CTV, det vil si at hele ødemsonen ikke nødvendigvis inkluderes i CTV, ikke å endre residivhyppighet og -lokalisasjon sammenlignet med inklusjon av hele ødemsonen. En bør derfor av toksisitetshensyn unngå urimelig stor CTV-margin.

Ved tydelig kontrastladende høygradige diffuse gliomer (mest utpreget ved primære glioblastomer) brukes som regel 20 mm margin fra GTV til CTV.

Ved tumores uten eller med kun delvis kontrastopptak (ofte lavgradige og noen anaplas­tiske diffuse gliomer) er det ofte vanskelig å sikkert skille ikke-kontrastladende tumor­kompo­nenter fra vasogen ødemsone. I slike tilfeller må en individuelt vurdere hva som representerer makroskopisk tumor og dermed skal være med i GTV, og det kan være en fordel å konsultere nevroradiolog. Ved grad II diffuse gliomer bør marginen fra GTV til CTV i utgangspunktet være 10–15 mm, mens man ved anaplastiske diffuse gliomer ofte legger en margin på 15 mm. For de to siste gruppene er det ofte spesielt viktig å gjøre individuelle vurderinger av marginstørrelse; dette på bakgrunn av blant annet GTV-definisjon, ødemsone og målvolumstørrelse.

CTV beskjæres mot naturlige barrierer som skjelett, ventrikler, falx, tentorium, nervus opticus, chiasma opticum og hjernestamme. Dette forutsetter at tumor ikke følger nervebaner som går inn i disse strukturene, og at en ikke mistenker infiltrasjon i noen av barrierene. Ved gliosarkom skal man være spesielt oppmerksom på muligheten for innvekst i skjelett og hjernehinner.

Internal Target Volume (ITV)

Ved intrakraniell bestråling er ITV = CTV (ingen intern bevegelse). Den inntegnings­usikkerhet som ellers inngår i ITV er tatt med i CTV-marginen.

Planning Target Volume (PTV)

PTV er en geometrisk margin (setup margin), som skal sikre at CTV/ITV får korrekt stråle­dose. PTV bestemmes lokalt av hvert enkelt strålesenter og er avhengig av fiksering, behandlings­teknikk og type posisjonskontroll under behandlingen, og er oftest 1–5 mm.

Kommentar: Ved meget utbredt neoplastisk sykdom, som for eksempel ved gliomatosis cerebri/​tilsynelatende multifokalt gliom, må man vurdere alle målvolumer og spesielt hvor stor margin man bruker fra GTV til CTV meget nøye. Av toksisitetshensyn kan det for høygradige diffuse gliomer være aktuelt å redusere dosen til PTV til 54 Gy. Ved lavgradige diffuse gliomer med gunstige biologiske og kliniske parametere, kan det forsvares å redusere dosen til PTV til 50.4 Gy og i utvalgte tilfeller ned mot 45 Gy ved meget store målvolumer.

Tidligere ble planlegging av strålebehandling gjort tredimensjonalt basert på CT (3D-CRT). Nyere teknikker som IMRT (intensity modulated radiation therapy) inkludert VMAT (volumetric modulated arc therapy) muliggjør mer konformal tilpasning av stråledose til ønsket målvolum, og gir samtidig større mulighet for å begrense dose til risikoorganer. IMRT/VMAT eller tilsvarende bør som hovedregel velges, særlig ved komplekse målvolumer og/eller målvolumer nær OAR.

Prinsipielt tilstrebes mest mulig homogen og konformal dosefordeling. PTV bør tilstrebes dekt med 95 % av forskrevet stråledose (D98 >95 %). Maksimumsdose (Dmax eller D0.01cc) bør holdes <107 %. Underdosering av PTV kan aksepteres etter individuell vurdering, for eksempel ved nærliggende risikoorganer som ikke tåler rekvirert dose.

For toleransegrenser henvises til rapporten «Anbefalinger for toleransegrenser i CNS» » fra Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet (under utarbeidelse). Toleransegrensene er angitt i EQD2, gjelder konvensjonelt fraksjonert strålebehandling og er veiledende.

Risikoorganer bør spares så godt som mulig (ALARA-prinsipp: As Low As Reasonably Achievable). Høyest prioritet har serielle risikoorganer som synsnerver, synsnervekrysning, hjernestamme og ryggmarg, og disse vil som regel prioriteres fremfor målvolum. Øvrige risikoorganer har lavere prioritet og prioriteringen vil være avhengig av diagnose, målvolumets lokalisasjon, behandlingsintensjon, fraksjonering og totaldose. Hos pasienter med lang forventet over­levelse og potensielt stor risiko for seneffekter som vil kunne gå ut over livskvalitet på sikt, må en vurdere hvorvidt man skal være strengere med prioritering av dose til målvolum enn dose til risikoorgan. I slike situasjoner må behandlende lege på individuelt grunnlag gjøre priorite­ringer og disse må diskuteres med pasienten, hvoretter beslutningen bør journalføres.

Det finnes så langt ingen data som tyder på at konkomitant temozolomid øker risikoen for stråleskade hos pasienter med høygradige diffuse gliomer.

Daglig posisjonskontroll (Image Guided RadioTherapy, IGRT) med røntgen- eller CT-bilder bør gjennomføres og bruk av CT (CBCT) anbefales.

Pauser i behandlingen skal i størst mulig grad unngås. Ved opphold i behandlingen skal opprinnelig behandlingsplan (inkludert totaldose) opprettholdes. 

All strålebehandling er i større eller mindre grad forbundet med bivirkninger, som varierer fra person til person. Bivirkningene er avhengig av bestrålt volum og stråledose (fraksjons- og totaldose). Det er ikke alltid lett å fastslå hvor stor del av bivirkningene som skyldes grunn­sykdom, kirurgi, strålebehandling eller annen behandling. Generelt skilles det mellom akutte bivirkninger og senbivirkninger etter strålebehandling.

Akutte strålereaksjoner

Strålebehandling er oftest godt tolerert. De mest vanlige akutte strålereaksjonene er tretthet, hodepine, kvalme (behandles med antiemetika ved behov), hudrødme og svie i stråleområdet, forverring av nevrologiske symptomer og håravfall (ikke alltid forbigående, avhengig av tumor­lokalisasjon, stråledose og eventuell samtidig bruk av kjemoterapi). Noen av symptomene kan skyldes økt intrakranielt trykk på grunn av strålerelatert ødemdannelse i og rundt målvolumet; dette behandles med steroider. Avhengig av lokalisasjon for strålebehandling kan man også få sekretorisk otitt og konjunktivitt. De akutte bivirkningene er oftest forbigående. Man skal ikke kjøre bil underveis i strålebehandling og heller ikke før tidligst etter at første MR-kontroll er tatt (oftest ca 3 måneder etter ferdigstilt strålebehandling).

Senbivirkninger

Senbivirkninger inntreffer oftest flere år etter strålebehandling. Type og grad av seneffekter avhenger av lokalisasjon for strålebehandlingen, total stråledose og fraksjonering. Disse vil være mest aktuelle for pasienter med relativt sett god prognose, for eksempel oligodendro­gliom og grad II diffust astrocytom.

Pasienter som har fått høy stråledose til hypofysen kan få hormonforstyrrelser med ulik grad av hypofysesvikt, og bør derfor få kontrollert hormonstatus årlig. Skade på blodkar kan føre til økt risiko for cerebrovaskulære hendelser. Videre kan man se kognitive utfall inkludert hukom­melsessvikt og konsentrasjonsvansker, fatigue, grå stær, nevrogent hørselstap og varig endring av hårstruktur. Sekundære svulster kan oppstå, oftest mange år etter strålebehandling. Lang­varig oppfølging er viktig hos langtidsoverlevere for å fange opp senbivirkninger.