Forside  
Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon
Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk for primærhelsetjenesten - tannhelse
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 1
  • Status -
  • IS-nr -
  • ISBN -
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.12.2013
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

På 1960-tallet mente mange at krigen mot bakterier var vunnet. Det var et bredt, økende utvalg av effektive antibiotika, og resistensutvikling ble av de fleste ansett for å være en akademisk kuriositet. Historien har vist at dette var uttrykk for manglende erfaring og forståelse for mikrobenes evne til å tilpasse seg vår bruk og misbruk av antibiotika. Det er i dag dokumentert ervervet resistens mot alle registrerte antibiotika hos klinisk viktige bakterier.

Hva er antibiotikaresistens? 

En mye brukt klinisk definisjon er å anse en bakteriestamme som resistent når den tolererer en antibiotikakonsentrasjon som er høyere enn det som er oppnåelig på infeksjonsstedet og med stor risiko for terapisvikt. Gjennom resistensbestemmelse i laboratoriet kan bakterier kategoriseres som sensitive (følsomme), intermediært (moderat) følsomme eller resistente (S-I-R-systemet) overfor ulike antibiotika. Bakteriens følsomhet kan kvantiteres ved å måle den minste konsentrasjon av et antibiotikum som hemmer veksten av en bestemt bakteriestamme (MIC = ”minimum inhibitory concentration”). Kategoriene S-I-R er relative begreper som må tolkes i en klinisk sammenheng (farmakologiske forhold, infeksjonssted, pasientens immunforsvar etc.). En mikrobe er definert som S (følsom) for et antibiotikum når det er stor sannsynlighet for terapeutisk effekt. En mikrobe er definert som intermediært følsom for et antibiotikum når den terapeutiske effekten er usikker. Denne usikkerheten kan oppveies ved at antibiotikumet kan konsentreres på infeksjonsstedet (f.eks. urinveiene) eller ved at man gir en høyere dosering av antibiotikumet. En mikrobe defineres som R (resistent) mot et antibiotikum når det er stor sjanse for terapisvikt.

Farmakodynamikk og kinetikk

Farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper er viktige for de enkelte antibiotikas terapeutiske effekt. Farmakokinetikken beskriver hva kroppen gjør med en gitt substans og omhandler blant annet opptak (absorpsjon), fordeling i vevene (distribusjon) og utskillelse (eliminasjon). Antibiotikas farmakodynamiske egenskaper beskriver hva antibiotika gjør med bakterien. Den antibakterielle effekten av antibiotika kategoriseres som tidsavhengig eller konsentrasjonsavhengig. Inndelingen har avgjørende betydning for hvordan ulike antibiotika bør doseres for å oppnå terapeutisk suksess og forebygge resistensutvikling. Praktiske eksempler på dette er betalaktamer (benzylpenicillin) og fluorokinoloner (ciprofloxacin) som utøver henholdsvis et tidsavhengig og et konsentrasjonsavhengig bakteriedrap.

Det biologiske grunnlaget for utvikling av antibiotikaresistens

Antibiotikaresistens er ikke et nytt fenomen. Noen mikroorganismer produserer selv antibiotika og har derfor måttet utvikle beskyttende mekanismer mot egne produkter. Bruk av antibiotika selekterer for resistente bakterier og øker dosen av resistensgener og dermed sjansen for spredning av resistensgener gjennom horisontal genoverføring. Vedvarende antibiotika-eksposisjon bidrar til at resistensgenene stabiliseres i nye vertsceller og etablerer seg i genetiske elementer (plasmider, transposoner, integroner) som lett kan mobiliseres mellom ulike miljøer og bakteriearter.

Resistens mot et antibakterielt middel kan være naturlig eller ervervet. Naturlig resistens er som regel knyttet til gener i bakteriens kromosom og innebærer at resistensen er en bestemt egenskap for alle bakteriene innen en bakterieart. Resistensen kan skyldes at bakteriene har iboende gener som koder for en bestemt resistensmekanisme, men kan like ofte skyldes at bakteriene mangler de strukturene eller metabolske prosessene som middelet er rettet mot. Ervervet resistens er betinget av genetiske forandringer hos bakterier som opprinnelig var følsomme for det aktuelle midlet. Slike forandringer kan oppstå ved mutasjoner i bakteriens kromosom eller ved tilførsel av nytt DNA.

Mutasjoner  

Mutasjoner i bakterienes DNA som fører til antibiotikaresistens varierer mellom ulike bakteriearter. Antall bakterier i normalfloraen er meget høyt, og det vil av den grunn alltid forekomme små mengder naturlig resistente mutanter i menneskenes bakterieflora. Hvis en mutasjon fører til resistens mot det middelet en pasient behandles med, vil de resistente mutantene kunne formere seg på tross av behandlingen og dermed forsinke eller hindre helbredelse av pasienten. De antibiotikaresistente bakteriene kan dessuten spres til omgivelsene og overføres til andre pasienter. Tilstedeværelse av et antibiotikum er altså ingen forutsetning for at mutasjoner skal oppstå, men vi vet at antibiotika øker frekvensen av mutasjoner ved å utløse stressreaksjoner hos bakterier, og at resistente mutanter selekteres gjennom en vekstfordel i nærvær av antibiotikum.

Overføring av DNA mellom bakterier

Den viktigste genetiske mekanismen for spredning av antibiotikaresistens er horisontal genoverføring. I tillegg til kromosomale gener har mange bakteriene gener utenfor kromosomet på et eller flere plasmider, det vil si ringformede DNA-elementer som er i stand til å formere seg i bakteriecellene uavhengig av bakterienes kromosom. Plasmider som koder for antibiotikaresistens benevnes R-plasmider (R = resistens). Plasmider kan overføres mellom bakterieceller gjennom såkalt konjugasjon, og på den måten kan store mengder DNA overføres mellom fjernt beslektede bakterier – også fra apatogene til sykdomsfremkallende bakterier

Genetiske elementer kan også forflytte seg fra et plasmid til et annet i samme bakterie og fra et plasmid til kromosomet eller omvendt. I noen tilfeller overføres resistensgener med bakterievirus (transduksjon) eller opptak av nakent DNA fra omgivelsene (transformasjon).

Kan antibiotikaresistens opprettholdes uten at bakteriene utsettes for antibiotikaseleksjon?

Flere studier har vist at antibiotikaresistens er lett å erverve, men vanskelig å bli kvitt. Ved kopling av resistens og virulens er det oppstått en rekke epidemiske multiresistente bakterier. Klassiske eksempler er verdensomspennende utbrudd med multiresistente kloner av MRSA. Disse bakteriene spres lett blant mennesker og beholder sine resistensgener, også uten at de eksponeres for antibiotika. 

Undersøkelser har vist at antibiotikaresistens fører til økte helsekostnader, økt sykelighet og økt dødelighet. Dette gjelder særlig på sykehus, men også i primærhelsetjenesten. Samtidig er legemiddelindustrien i dag langt mindre engasjert i utviklingen av nye antibakterielle midler enn tidligere . Det er derfor ingen selvfølge at vi får nye, effektive grupper av antibiotika de nærmeste årene. Desto viktigere er det å ta vare på de gamle midlene og bruke dem med stor omtanke. Her har alle som forskriver antibiotika et ansvar.