Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn, 26.05.2020
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 4
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2925
  • ISBN - 978-82-8081-617-7
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 14.06.2020
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 25.05.2020
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Marit Hellebostad et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

Høygradige gliomer (HGG) er de vanligste CNS-svulster hos voksne, men betydelig sjeldnere hos barn. De aller fleste er astrocytomer, og etter oppdatert WHO- klassifiseringen av CNS svulster fra 2016 skilles det mellom anaplastisk astrocytoma IDH wild type eller IDH mutert (AA) (WHO grad 3),  glioblastoma (GB) IDH wild type eller IDH mutert (WHO grad 4) og diffuse midtlinje gliomer, H3K27M-mutert (WHO grad 4) (69). Høygradige astrocytomer hos barn har en annen mutasjonsspektrum sammenlignet med voksne svulster. For eksempel viser anaplastiske astrocytomer hos barn veldig sjelden IDH mutasjon som er mer typisk hos voksne. Diffuse ponsgliomer (DIPG- Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) er en undergruppe av diffuse midtlinje gliomer og omtales separat da de har egen behandling på grunn av spesifikk biologi og klinisk forløp med svært dårlig prognose.

Diffuse/Fibrillære astrocytomer (WHO grad 2) er lavgradige gliomer, men det kan være en vanskelig avgrensning mot grad 3, og svulstene kan utvikles i malign retning med tiden. Vi finner HGG i hele CNS, fra 35-50% supratentorelt, 40-50%  oppstår i hjernestammen inkludert ponsområdet som diffuse ponsgliomer(DIPG), i midtlinjestrukturer inkludert thalamus (13%), i lillehjernen (5%) og i spinalkanalen (3%) (70).

Epidemiologi

HGG har en insidens på ca. 0,85 pr 100 000 barn og ungdom fra 0-19 år pr år og utgjør ca. 8-12% av alle CNS-svulster hos barn (71). Strålebehandling mot CNS fører på sikt til en økt risiko for utvikling av HGG.

Patologi

Både AA og GB vokser diffust infiltrativt og tumor kan være vanskelig å avgrense på MR bilder. Begge svulstene har høy mitotisk aktivitet, høy cellularitet, kjerneatypi og cellulær pleomorfisme. Hos GB finner vi i tillegg varierende områder med nekrose, småblødninger, fast og bløtt vev, i tillegg til mikrovaskulær proliferasjon.

Skillet mellom grad 3 (AA) og grad 2 (DA/FA) kan være vanskelig, spesielt i små biopsier, og patologens diagnostisering vil influere betydelig på resultatene i studier for hhv HGG og LGG etter hvordan grensetilfellene blir vurdert.

Molekylærbiologi

De siste årene har det vært en voldsom økning i kunnskapen om molekylærbiologiske forhold ved hjernesvulster og for HGG er det funnet stor heterogenitet. Kartlegging av arvematerialet ved HGG har bl.a. påvist mutasjoner som affiserer histonfunksjonen i svulstcellene (K27M og G34R/V mutasjon i H3.3 og H3.1), og som er et kjennetegn ved HGG hos barn og unge voksne. Videre er det funnet molekylære subgrupper (for.eks. H3.3 K27M, H3.1 K27M, H3.3 G34R/V) som kan si noe om svulstens plassering i CNS, typisk alder når svulsten opptrer og om prognose.

I kortikale svulster finnes ofte mutasjon eller overekspresjon av TP53, i tillegg til metylert MGMT og 5-10% av svulstene i dette område utrykker BRAF V600E mutasjon. Det finnes også andre genetiske forandringer som epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) og platederivert vekstfaktor-reseptor A (PDGFRA) som kan være mutert og/eller ha amplifikasjon/overekspresjon i ulike sub-grupper av HGG (72).

Diagnose og utredning

Som ved de fleste andre hjernesvulster avhenger symptomene ikke av histologi, men mest av tumors lokalisasjon som forårsaker lokal påvirkning eller økt intrakranielt trykk. Ofte har symptomene vart i kort tid pga. svulstenes aggressive vekst. Hodepine, kvalme/oppkast, epilepsi og hemiplegi er vanlige symptomer. Andre fokalt fremkalte symptomer forekommer. Rask forverring skjer hvis pasienten ikke blir behandlet.

Ved MR undersøkelse av HGG er tumor uklart begrenset med irregulære marginer. Som oftest ses inhomogen kontrastoppladning. GB viser oftest sentral nekrose omgitt av en hyperintens sone og ødem rundt tumor er vanlig.

Tumor er som oftest fokal, men kan gi spinal spredning, slik at hele CNS skal visualiseres. Histopatologisk diagnose er helt nødvendig, og materiale fås ved reseksjon eller biopsi.

Behandling

Kirurgi er en svært viktig del av behandlingen, og målet er å fjerne hele svulsten radikalt hvis mulig, eventuelt så mye som mulig uten for stor skade. Da svulsten har et infiltrativt vekstmønster, vil det alltid være gjenværende tumorceller rundt reseksjonen.

Fokal strålebehandling gis til alle barn over 3 år. HGG har ikke mikrospredning til CNS slik at stråling av hele CNS er ikke nødvendig. Senskadene blir dermed mindre.

Kjemoterapi

Allerede i 1976 ble det i USA startet behandling med kjemoterapi bestående av prednison, lomustin og vincristin (pCV), med signifikant bedring av resultatene i forhold til stråling alene. Det samme ble vist i andre studier hvor kjemoterapi i tillegg til strålebehandling gav økt overlevelse i forhold til bare stråling (73). Senere har det i flere studier vært ny histologisk gjennomgan av tumorvev som har vist at mange lavgradige gliomer har vært inkludert i studiene, og at kjemoterapi i tillegg til kirugi og stråling ikke gav bedre overlevelse ved HGG (74).

Senere utprøving av nye regimer har ikke klart å bedre resultatene for HGG. Temozolomid sammen med og etter strålebehandling har hatt en viss effekt hos voksne, men det er ikke funnet samme effekt hos barn (75).

Det prøves ut en rekke nye stoffer og prinsipper i behandlingen av HGG hos barn. Lovende resultater har blitt oppnådd med vaksinasjon med dendritiske celler. Ut fra økende molekylær forståelse av HGG hos barn prøves det ut stoffer som påvirker forskjellige molekylære signalveier, i form av monoklonale antistoffer, småmolekylinhibitorer, strålesensitizere, genterapi og immunterapi. Disse kan påvirke celleproliferasjon, angiogenese, invasivitet og celleoverlevelse(76). Rebestråling av supratentoriale HGG har vist forlenget levetid sammenliknet med barn som ikke fikk rebestråling(77).

For øyeblikket er det ingen åpne studieprotokoller for barn med HGG. Internasjonalt er det ikke konsensus om beste behandling. De fleste barn i Norge får kombinasjonsbehandlingen med stråling og Temozolomid eller stråling og to ulike kjemoterapi, Temozolomid og Lomustine. Den siste kombinasjonen har vist seg å være mer effektiv enn Temozolomid alene, spesielt hvis tumorvevet utrykkeraktiv (umetylert) MGMT enzym promotor som medfører begrenset effekt av Temodal (78).

HGG hos barn < 3 år er veldig sjeldent og de har en bedre prognose sammenliknet med eldre barn, grunnet ulik biologi i svulstvevet (79). Disse barna har nytte av kjemoterapi og anbefales behandling etter «SIOP «Infant HGG protocol».

Prognose

Det har vært lite fremgang i resultatene for HGG. 5 års overlevelse ligger mellom 15 og 25 %. Histologi og omfanget av tumorreseksjon er viktige prognostiske faktorer, i tillegg til proliferasjonsindex. AA har bedre prognose enn GB og total tumorreseksjon og lavere proliferasjons index gir bedrer prognosen. I omtrent 40% av HGG påvises mutasjon i tumor supressor genet, TP53, noe som er forbundet med dårlig prognose. Påvisning av mutasjoner i H3F3A, genet som koder for histonfunksjonen i svulstcellene, gir opphav til ulike molekylærbiologiske subgrupper som kan si noe om svulstens plassering i CNS, typisk alder når svulsten opptrer og om prognose. Svulster med H3.3 K27M mutasjon og H3.1K27M mutasjon finnes ofte i hjernestammen og har svært dårligprognose, mens H3.3 G34R/V mutasjon er cortikal svulster med bedre prognose (71).

BRAF V600E mutasjon finnes i 5-10% ab HGG og er forbundet med bedre prognose. For disse pasientene finnes det «target therapy» i form av BRAF inhibitor som så langt har vist lovende resultater (80).

Diffuse ponsgliomer

Dette er gliomer som infiltrerer diffust i den sentrale hjernestamme og utgjør en egen klinisk tilstand, uavhengig av tumors histopatologi, som i de aller fleste tilfeller er astrocytom WHO grad 2, 3 eller 4. På engelsk kalles svulsten «Diffuse Intrinsic Pontine Glioma» (DIPG). Tumor sitter nesten alltid sentralt i pons, og diagnosen stilles på bakgrunn av klassiske MR-funn og spesifikke kliniske symptomer. Prognosen er særs dårlig, bare spredte langtids overlevere er beskrevet. Det er gjort mange behandlingsforsøk med forskjellige tilnærminger uten at noen har hatt tilfredsstillende effekt.  Strålebehandling har en viss livsforlengende effekt.

Det er imidlertid viktig å være klar over at det også finnes mer fokale (ikke- diffuse) svulster i hjernestammen med et helt annet forløp. Disse er som oftest lavgradige gliomer med forløp og behandling som LGG andre steder. Prognosen ved LGG i hjernestammen varierer, men kan være ganske god med høy langtidsoverlevelse. (Bemerk at fibrillært astrocytom (WHO grad 2) som manifesterer seg som DIPG ikke regnes som LGG.)

Epidemiologi

Svulster i hjernestammen utgjør 10-15% av alle pediatriske CNS svulster hos barn og DIPG utgjør 80 % av disse. DIPG forekommer i alle aldersgrupper, men er hyppigst å alderen 5-10 år (81).

Patologi

Tidligere var det ikke vanlig å biopsere DIPG, både på grunn av svulstens beliggenhet i et sårbart område og begrenset terapeutiske muligheter. Muligheten for å finne molekylære endringer i svulstvevet og påfølgende målrettet terapi, har ført til en økt biopsering av DIPG, noe som har vist seg å være relativt trygt. Den pågående BIOMEDE studien for DIPG hos barn og ungdommer, krever biopsi for inklusjon i studien.

Nesten alle biopserte svulster viser astrocytom WHO grad 2 -4 og fordelingen mellom disse varierer i publiserte materialer, men forløpet varierer ikke mellom de forskjellige histopatologiske typene. Det er beskrevet enkelte DIPG med PNET histopatologi.

Molekylærbiologi

Den økende biopsering ved DIPG har vist at over 80% -90% av DIPG innehar H3K27M mutasjon som affiserer histonfunksjon i svulstcellene (72). Dette er bakgrunnen for den nye histologiske diagnosen i siste WHO-utgave(69) . Denne mutasjonen finnes også i andre høygradige midtlinjegliomer.

Diagnose og utredning

På grunn av sykdommens aggressive biologi, inntrer symptomene akutt og progredierer raskt. Oftest har symptomene vart mindre enn 2-3 måneder ved diagnose. Pasientene har klassiske hjernestammesymptomer som abducensparese, facialisparese, dysfagi, hemiplegi og ataksi.

MR cerebrum gir diagnosen. Svulsten utvider pons og infiltrerer diffust omgivelsene langs fibertraktene. Den gir betydelig masseeffekt med sammenklemming av fjerde ventrikkel, men mindre enn 10 % har hydrocefalus ved diagnose. Tumor er hypointens på T1, hyperintens på T2 og FLAIR. Den tar sjelden kontrast. Det siste er viktig differensialdiagnostisk i forhold til pilocytisk astrocytom.

DIPG diagnostiseres radiologisk og er alltid inoperabel. Biopsi av DIPG er blitt mye vanligere, grunnet muligheten for å finne molekylære endringer i svulstvevet og påfølgende målrettet terapi,

Ved ikke-diffuse hjernestammesvulster og når det er tvil om diagnosen DPG, skal det gjøres biopsi.

Behandling

Kirurgi. DIPG er alltid inoperabel. Vedrørende biopsi, se ovenfor.

Strålebehandling er standardbehandling og den eneste behandling med dokumentert effekt ved DIPG. Effekten er forbigående klinisk bedring og opptil 3 mnd. forlengelse av levetiden. Vanlig dose er 54 Gy til tumorområdet. Det gis ikke stråling til hjernen for øvrig. Behandlingen er ikke kurativ. Disse pasientene er i øyeblikket ikke kandidater for protonstrålebehandling. Re-bestråling har vist økt overlevelse, sammenliknet med standardbehandling (82).

Kjemoterapi og annen behandling. De fleste cytostatika i varierende kombinasjoner og doser har blitt prøvd kombinert med strålebehandling, uten bedre effekt enn strålebehandling alene. Høydosebehandling har heller ikke bedret resultatene, heller ikke Angiocomb, en studie som kombinerte topotecan som radiosensitizer gitt under strålebehandlingen, etterfulgt av kurer med de anti-angiogenetiske medikamentene thalidomid og celecoxib, samt etoposid. Utprøving med stoffer som gemcitabine (nukleosid analog), gefitinib (EGFR inhibitor), tipifarnib (farnesyltransferase inhibitor) og flere tyrosin kinase hemmere, som påvirker molekylære prosesser i svulsten, har heller ikke vist bedre resultater. I Norge (2019) inkluderer vi pasienter i BIOMEDE (83), som er en europeisk behandlings-protokoll for DIPG. Etter biopsi fra tumor, blir alle bestrålt, i tillegg til biologisk medisin som styres etter svulstens biologiske karakter (Everlimus (mTOR inhibitor), Erlotinib eller dasatinib (begge tyrosin kinase hemmer). Resultatene fra BIOMEDE forventes i løpet av 2020.

Prognose

Prognosen er svært dårlig med median overlevelse på 9-13 måneder. Dette har ikke endret seg de senere år. Overlevelsestall varierer i litteraturen, ofte kan det være uklart om angitte overlevere egentlig har en annen type hjernestammesvulst. Det er imidlertid påvist enkeltpasienter med godt dokumentert DIPG som overlever lenge.

Det er ikke beskrevet prognostiske faktorer som har behandlingsmessige konsekvenser, men kort sykdomsvarighet og betydelige nevrologi ske symptomer har en viss negativ prognostisk betydning. Lavere malignitetsgrad (WHO grad 2) har ikke innflytelse på forløpet.