Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn, 2017
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 3
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2366
  • ISBN - 978-82-8081-409-8
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 10.01.2017
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Marit Hellebostad et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

Høygradige gliomer

Mens høygradige gliomer (HGG) er de vanligste CNS-svulster hos voksne, er de svært sjeldne hos barn. De aller fleste er astrocytomer, enten anaplastisk astrocytom (AA) (WHO grad 3), eller glioblastoma mulitforme (GBM) (WHO grad 4). Disse er nært beslektede. Diffuse/Fibrillære astrocytomer (WHO grad 2) er lavgradige gliomer, men det kan være en vanskelig avgrensning mot grad 3, og svulstene kan utvikles i malign retning med tiden.

Diffuse ponsgliomer (DIPG – Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) har sitt navn etter de radiologiske MR-funn som karakteriseres av makroskopisk og radiologisk diffus utbredelse. Må ikke forveksles med diffus histologi. DIPG er i de fleste tilfeller histologisk HGG. De omtales separat og har egen behandling pga spesifikk biologi og klinisk forløp med elendig prognose. Svulstene kan ha grad 2-patologi, men har likevel like dårlig prognose. Derfor regnes ikke fibrillære astrocytomer (FA) ved diffust ponsgliom med til lavgradig gliom (LGG)-gruppen.

Epidemiologi

HGG har en insidens på ca 0,21 pr 100 000 barn under 15 år pr år og utgjør ca 6 % av CNS-svulster hos barn (63).

Strålebehandling mot CNS medfører økt risiko for utvikling av HGG mange år senere.

Patologi

Både AA og GBM vokser diffust infiltrativt. De har høy mitotisk aktivitet, høy cellularitet, kjerneatypi og cellulær pleomorfisme. GBM er som navnet sier heterogen med varierende områder med nekrose, fast vev, bløtt vev og småblødninger. GBM kan sentralt ha større nekrotiske områder omgitt av en sone av tettere vaskularisert vev og helt perifert en noe bløtere sone som vokser med utstikkere inn i omgivende hjernevev.

Skillet mellom grad 3 (AA) og grad 2 (DA/FA) kan være meget vanskelig, og patologens diagnostisering vil influere betydelig på resultatene i studier for hhv HGG og LGG etter hvordan grensetilfellene blir vurdert.

Molekylærbiologi

Molekylærbiologiske forhold er godt kartlagt ved GBM hos voksne, mens forholdene hos barn ikke er like klare. Mutasjon eller overekspresjon av p53 finnes også hos barn, og disse svulstene har klart dårligere prognose enn andre. Epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) kan være mutert og/eller ha overekspresjon ved GBM, noe som har sammenheng med dårligere prognose.

Disse endringene er mindre vanlige hos barn enn hos voksne.

Diagnose og utredning

Som ved de fleste andre hjernesvulster avhenger symptomene ikke av histologi, men mest av tumors lokalisasjon som forårsaker lokal påvirkning eller økt intrakranielt trykk. Ofte har symptomene vart i kort tid pga svulstenes aggressive vekst. Hodepine, kvalme/oppkast, epilepsi og hemiplegi er vanlige symptomer. Andre fokalt fremkalte symptomer forekommer. Rask forverring skjer hvis pasienten ikke blir behandlet.

MR cerebrum påviser hjernesvulst. Ved HGG er tumor uklart begrenset med irregulære marginer. Som oftest ses inhomogen kontrastoppladning. GBM viser oftest sentral nekrose omgitt av en hyperintens sone (ring). Ødem rundt tumor ses vanligvis.

Tumor er som oftest fokal, men kan gi spinal spredning, slik at MR columna skal utføres.

Histopatologisk diagnose er helt nødvendig, og materiale fås ved reseksjon eller biopsi.

Behandling

Kirurgi er en svært viktig del av behandlingen, og en prøver å fjerne svulsten makroskopisk radikalt hvis mulig, evt så mye som mulig uten for stor skade. Pga svulstens vekstmønster vil det likevel alltid være gjenværende tumorceller rundt reseksjonen.

Fokal strålebehandling gis til alle barn over 3 år. HGG har ikke mikrospredning i CNS slik at stråling av hele nevralaksen som ved medulloblastom ikke er nødvendig. Senskadene blir dermed mindre.

Kjemoterapi: Allerede i 1976 ble det i USA startet behandling med kjemoterapi bestående av prednison, lomustin og vincristin (pCV), med signifikant bedring av resultatene i forhold til stråling alene. Senere utprøving av nye regimer har ikke klart å bedre resultatene i forhold til denne behandlingen. Temozolomid sammen med og etter strålebehandling har hatt en viss effekt hos voksne og er i dag voksen standardterapi, men det er ikke påvist markert bedring av resultatene hos barn med dette regimet. Det pågår studier i øyeblikket. De fleste i Norge bruker i dag denne kombinasjonsbehandlingen også på barn.

Det prøves ut en rekke nye stoffer og prinsipper i behandlingen av HGG hos barn. Lovende resultater har blitt oppnådd med vaksinasjon med dendritiske celler. Ut fra økende molekylær forståelse av HGG hos barn blir det utprøvd stoffer som påvirker forskjellige molekylære signalveier, i form av monoklonale antistoffer, småmolekylinhibitorer, strålesensitizere, genterapi og immunterapi. Disse kan påvirke celleproliferasjon, angiogenese, invasivitet og celleoverlevelse (64). Det pågår nå forsøk med bevacizumab (Avastin®), et antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), sammen med irinotecan. Dets fremtidige rolle er uklar, bl.a. pga bivirkninger.

I øyeblikket (2010) deltar ikke vi i Norge i noen internasjonal studie for HGG, men vi medvirker i planleggingen av en ny SIOP-protokoll for HGG. Det er ikke konsensus om beste behandling, og derfor foreligger det pt. ikke en anbefalt foretrukket behandling.

Prognose

Det har vært lite fremgang i resultatene for HGG. 5 års overlevelse ligger mellom 15 og 25 %. For GBM er resultatene dårligere. En del mer optimistiske resultater har vist seg å skyldes innhold av mange lavgradige gliomer i det inkluderte svulstmaterialet, noe som er påvist ved senere sentral patologisk review.

Å få fjernet mesteparten av tumor kirurgisk bedrer prognosen. AA har bedre prognose enn GBM. Pasienter under 3 år har atskillig bedre prognose enn eldre. Molekylærbiologisk gir p53-mutasjon/overekspresjon og EGFR-amplifikasjon dårligere prognose.

Diffuse ponsgliomer

Gliomer som infiltrerer diffust i den sentrale hjernestamme, utgjør en egen klinisk tilstand uavhengig av tumors histopatologi, som i de aller fleste tilfeller er astocytom grad 2, 3 eller 4. Tumor sitter nesten alltid i sentrale pons, og diagnosen stilles på bakgrunn av klassiske MR-funn. På engelsk kalles svulsten Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Prognosen er særs dårlig, bare spredte langtidsoverlevere er beskrevet. Det er gjort mange behandlingsforsøk med forskjellige tilnærminger uten at noen har hatt tilfredsstillende effekt.
Strålebehandling har en viss livsforlengende effekt.
Diffuse ponsgliomer (DIPG) utgjør flertallet av hjernestammesvulster hos barn.
Det er imidlertid viktig å være klar over at det også finnes mer fokale (ikke- diffuse) svulster i hjernestammen med et helt annet forløp. Disse er som oftest lavgradige gliomer med forløp og behandling som LGG andre steder. Prognosen ved LGG i hjernestammen varierer, men kan være ganske god med høy langtidsoverlevelse. (Bemerk at fibrillært astrocytom (WHO grad 2) som manifesterer seg som DIPG ikke regnes som LGG.)

Epidemiologi

DPG er den vanligste svulst i hjernestammen og angis å utgjøre 80 % av disse. Således utgjør DIPG 8–10 % av alle hjernesvulster hos barn og er vanligere enn HGG for øvrig. Sannsynligvis er forekomsten av fokale hjernstammesvulster noe undervurdert. DIPG er hyppigst i skolealder, men kan forekomme i alle aldre.

Patologi

Ved de fleste DIPG tas ikke biopsi. Nesten alle biopserte svulster viser astrocytom grad 2, 3 eller 4. Fordelingen mellom disse varierer i publiserte materialer, men forløpet varierer ikke mellom de forskjellige histopatologiske typene. Det er beskrevet enkelte DIPG med PNET histopatologi.

Molekylærbiologi

Pga at det sjelden foreligger vevsmateriale har det vært vanskelig å gjøre molekylærbiologiske undersøker ved DIPG. En har lite kunnskap om biologien. Nyere undersøkelser synes å vise at økning av ekspresjon av ERBB1 kan ha betydning for patogenesen.

Diagnose og utredning

Pga sykdommens aggressive biologi inntrer symptomene akutt og progredierer raskt. Oftest har symptomene vart 1–2 måneder før diagnose. Pasientene har klassiske hjernestammesymptomer som abducensparese, facialisparese, dysfagi, hemiplegi og ataksi.

MR cerebrum gir diagnosen. Tumor utvider pons og infiltrerer diffust omgivelsene langs fibertraktene. Gir betydelig masseeffekt med sammenklemming av fjerde ventrikkel, men ikke hydrocefalus ved diagnose. Tumor er hypointens på T1, hyperintens på T2 og FLAIR. Den tar sjelden kontrast. Det siste er viktig differensialdiagnostisk i forhold til pilocytisk astrocytom.

DIPG diagnostiseres radiologisk, er alltid inoperabel, og derved påvirkes behandlingen ikke av histopatologisk type. Biopsi gjøres derfor sjelden og er heller ikke ufarlig i dette området. Dersom kommende forskning viser at molekylærbiologi har prognostiske og behandlingsmessige konsekvenser, kan dagens strategi endre seg.

Ved ikke-diffuse hjernestammesvulster og når det er tvil om diagnosen DPG, skal det gjøres biopsi.

Behandling

Kirurgi. DIPG er alltid inoperabel. Vedrørende biopsi, se ovenfor.

Strålebehandling er den eneste behandling med dokumentert effekt ved DIPG. Effekten er forbigående klinisk bedring og noe forlengelse av levetiden. Vanlig dose er 50,4–54 Gy til tumorområdet. Det gis ikke stråling til hjernen for øvrig. Behandlingen er ikke kurativ. Disse pasientene er i øyeblikket ikke kandidater for protonstrålebehandling.

Kjemoterapi og annen behandling. De fleste cytostatika i varierende kombinasjoner og doser har blitt prøvd kombinert med strålebehandling uten bedre effekt enn strålebehandling alene. Høydosebehandling har heller ikke bedret resultatene. De senere år har en startet utprøving med stoffer som påvirker molekylære prosesser, men heller ikke dette har så langt vist bedre resultater. Stoffer som imatinib, tipifarnib, gefitinib, erlotinib og nimotuzumab har blitt prøvd ut uten markert effekt. Det er beskrevet uheldige blødninger i tumor ved noen av disse studiene. En håper at ny molekylærbiologisk kunnskap skal være inngangsport til behandling som kan bedre den elendige prognosen i dag. Det foregår for øyeblikket en rekke studier med nye medikamenter og prinsipper.

I Norge er vi nå med i en nordisk DPG-studie som er utviklet i Finland, kalt Angiocomb. Denne er en kombinasjon av topotecan som radiosensitizer gitt under radioterapien etterfulgt av kurer med de anti-angiogenetiske medikamentene thalidomid og celecoxib, samt etoposid.

Prognose

Prognosen er svært dårlig med median overlevelse på 9 måneder. Dette har ikke endret seg de senere år. Overlevelsestall varierer i litteraturen, ofte kan det være uklart om angitte overlevere egentlig har en annen type hjernestammesvulst. Det er imidlertid påvist enkeltpasienter med godt dokumentert DIPG som overlever lenge.

Det er ikke beskrevet prognostiske faktorer som har behandlingsmessige konsekvenser, men kort sykdomsvarighet og betydelige nevrologiske symptomer har en viss negativ prognostisk betydning. Lavere malignitetsgrad (WHO grad 2) har ikke innflytelse på forløpet.

 

Kirurgi. DIPG er alltid inoperabel. Vedrørende biopsi, se ovenfor.

Strålebehandling er den eneste behandling med dokumentert effekt ved DIPG. Effekten er forbigående klinisk bedring og noe forlengelse av levetiden. Vanlig dose er 50,4–54 Gy til tumorområdet. Det gis ikke stråling til hjernen for øvrig. Behandlingen er ikke kurativ. Disse pasientene er i øyeblikket ikke kandidater for protonstrålebehandling.

Kjemoterapi og annen behandling. De fleste cytostatika i varierende kombinasjoner og doser har blitt prøvd kombinert med strålebehandling uten bedre effekt enn strålebehandling alene. Høydosebehandling har heller ikke bedret resultatene. De senere år har en startet utprøving med stoffer som påvirker molekylære prosesser, men heller ikke dette har så langt vist bedre resultater. Stoffer som imatinib, tipifarnib, gefitinib, erlotinib og nimotuzumab har blitt prøvd ut uten markert effekt. Det er beskrevet uheldige blødninger i tumor ved noen av disse studiene. En håper at ny molekylærbiologisk kunnskap skal være inngangsport til behandling som kan bedre den elendige prognosen i dag. Det foregår for øyeblikket en rekke studier med nye medikamenter og prinsipper.

I Norge er vi nå med i en nordisk DPG-studie som er utviklet i Finland, kalt Angiocomb. Denne er en kombinasjon av topotecan som radiosensitizer gitt under radioterapien etterfulgt av kurer med de anti-angiogenetiske medikamentene thalidomid og celecoxib, samt etoposid.