Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 4
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2925
  • ISBN - 978-82-8081-617-7
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 14.06.2020
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 25.05.2020
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Marit Hellebostad et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

Andre embryonale hjernesvulster (Revidert Anne Vestli, Bernt Due-Tønnessen og Petter Brandal)

Disse svulstene gikk tidligere under fellesbetegnelsen supratentoriell PNET (primitiv nevroektodermal tumor). Medulloblastom er en primitiv nevroektodermal tumor lokalisert i lillehjernen, mens disse andre ble kalt supratentoriell PNET da de var lokalisert supratentorielt. PNET er imidlertid ikke lenger en egen gruppe svulster i WHO-klassifiseringen fra 2016, men er nå delt opp i flere ulike entiteter i gruppen embyonale svulster (103).

Uspesifikke symptomer som tegn på økt intrakranielt trykk, kramper og nevrologiske utfall er det som oftest bringer pasienten til kontakt med helsevesenet.

Diagnosen stilles ved MR-undersøkelse. Hele CNS-aksen må visualiseres og vevsprøve fra svulsten samt cytologi fra spinalvæsken må undersøkes for endelig diagnose og klassifisering.

WHO’s klassifikasjon av embryonale svulster som ikke er medulloblastomee (2016) inneholder følgende undergrupper:

  • Embryonal tumor med rosetter, C19MC-endret (ETMR)
  • Embryonal tumor med rosetter, NOS (ETMR)
  • Medulloepiteliom         
  • CNS nevroblastom
  • CNS ganglionevroblastom
  • CNS embryonal svulst, NOS
  • Atypisk teratoid/rhabdoid tumor (se eget kapittel)
  • CNS embryonal tumor med rhabdoide trekk

Molekylærbiologiske markører

Tumormateriale vil bli undersøkt med tanke på mange molekykærbiologiske markører, noe avhengig av hvilken type embryonal svulst man mistenker. For eksempel vil CNS nevroblastom oftest ha gevinst av kromosomarm 1p, tap av kromosomarm 16q og FOXR2-forandringer.

Behandling

Behandling av disse embryonale svulstene krever høyspesialiserte og bredt sammensatte nevroonkologiske team (MDT). Behandlingen gjennomføres i henhold til internasjonale studieprotokoller/retningslinjer (106-108).

Kirurgi er meget viktig for prognosen da minimal restsykdom etter kirurgi gir best prognose. Operasjoner bør derfor gjøres der det finnes erfarne nevrokirurger med omfattende erfaring med barn og god barneanestesi-/intensivekspertise.

Stråleterapi er en viktig del av behandlingen og for å ha et realistisk håp om kurasjon må hele nevralaksen bestråles med boost mot primærtumorområdet og eventuelle metastaser. Dose til nevralaksen vil for de fleste være ca 36 Gy, mens man til primærtumorområdet og eventuelle metastaser totalt gir 54 Gy (ca 50 Gy ved bestråling spinalt). Grunnet risiko for alvorlige senskader anbefales ikke bestråling til de minste barna (107). Mer spesifikt gir man for norske barn under 4 år ikke strålebehandling til nevralaksen, mens man vurderer om det er aktuelt med lokal bestråling mot tumortomt og eventuell resttumor for de som er fra 2 år og oppover. Ett av ankepunktene mot sistnevnte strategi er at det ved recidiv blir vanskeligere å gi ny strålebehandling. Stråling med protoner bør alltid vurderes.

Cytostatikabehandling er under kontinuerlig evaluering. Pasientene behandles oftest i henhold til HIT MED Guidance. Hos barn < 4 år startes det med postoperativ cytostatikabehandling i håp om å utsette stråleterapi lengst mulig.

Prognose

Prognosen varierer avhengig med type embryonal svulst og er vesentlig dårligere enn for medulloblastom. For hele gruppen (som tidligere ble benevnt PNET) ligger langtidsoverlevelsen ligger på ca 30-40 % (106).

Oppfølging

Alle barn kontrolleres for tumorstatus etter 3, 6, 12 18 og 24 mnd med MR, siden MR hvert år til 5 år etter avsluttet behandling. Etter 5 år er det individuell oppfølging, men pga at de fleste har fått strålebehandling mot total CNS-akse, vil vi anbefale MR-kontroller livslangt.

I tillegg følges alle barn minst 1 gang årlig med tanke på sekveler av behandlingen. I varierende grad gjøres nevropsykologisk og spesialpedagogisk testing, undersøkelse av barnenevrolog, fysioterapeut, endokrinolog, nyrefunksjon, hørsel, ØNH-status og øyestatus. Der bivirkninger av behandlingen påvises, etableres det et samarbeid med lokale aktører for å legge til rette best mulig habilitering. Alle barn med PNET vil i varierende grad får senfølger av behandlingen som må følges nøye, og spesielt må endokrinologisk substitusjonsbehandling og pedagogisk tilrettelegging etableres.

Residivbehandling

Residivbehandling er nedslående. Der hvor strålebehandling tidligere ikke er gjennomført, må det nå vurderes. Reoperasjon kan være aktuelt. Utprøvende behandling med cytostatika kan startes, men resultatene så langt er ikke oppløftende.

Atypisk teratoid-rhabdoid tumor/ATRT (ny Anne Grete Bechensteen)

Atypisk teratoid / rhabdoid tumor beliggende i CNS (CNS AT/RT) er en svært ondartet svulst som hovedsakelig forekommer hos barn under tre år.

Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse.

Billedundersøkelse

Hele CNS-aksen må visualiseres og spinalvæsken undersøkes for klassifisering og utbredelse. Billedundersøkelse viser ofte cyster eller blødninger. På T1-vektet MR er svulstene hypointense, mens T2-vektede bilder viser iso- til hyperintense-lesjoner. Det er heterogen kontrastladning og ved leptomeningeal sykdom ser man ved billedundersøkelse en nodulær, klumpete kontrastoppladning langs meningene i spinalkanalen og inn i cauda equina. Billedundersøkelse alene kan ikke sikkert skille mellom AT/RT og suptratentorielle nevroblastomer (tidligere PNET) eller medulloblastom. Omtrent to tredjedeler av AT/RT-er forekommer i lillehjernen, vanligvis i den cerebellopontinvinkel, med infiltrasjon av omgivende strukturer. Omtrent en fjerdedel er supratentorial og 8 prosent er multifokale.

Patologi

Histologisk er AT/RT preget av rhabdoide celler og ligner på andre små runde blåcelletumorer. AT/RT kan imitere flere forskjellige entiteter; også medulloblastomer Nekrose og en høy grad av mitotisk aktivitet er vanlig. Germcellemarkører er negative.

Biologiske markører

Diagnostisering av AT/RT krever tap av enten INI1 kjernefarging, noe som indikerer biallel inaktivering av SMARCB1 på kromosom 22, eller tap av BRG1-farging, noe som indikerer SMARCA4 inaktivering. I tillegg til disse somatiske mutasjonene påvist i tumorvev, har omtrent en tredjedel av pasientene kimcelle mutasjoner i SMARCB1 eller, mindre vanlig, SMARCA4. Vanligvis er de minst delvis vimentin, CK, EMA og smooth muscle actin (SMA) positive. Ki67 er vanligvis relativt høy. Med hjelp av OTX2 fargning er det mulig å undersøke om det dreier om en AT/RT-Tyr. /flere av disse markørene vil kunne bli implementert som prognostiske faktorer i fremtidig protokoller(109, 110).

Epidemiologi

AT/RT er den mest vanlige ondartede CNS tumores hos barn under 1 år, og AT/RT representerer omtrent 1-2 % hjernesvulster hos barn. I Norge har det vært 19 tilfeller av AT/RT i de 15 årene 2002-2017, det tilsier i snitt drøyt en pasient i året i hele Norge.

Symptomer

Symptomer hos spedbarn er ofte slapphet, oppkast og eller økende hodeomkrets; eldre barn kan ha symptomer grunnet affeksjon av hjernenervene IV, VI eller VII, for eksempel torticollis, dobbeltsyn eller facialisparese. Hemiplegi og/eller hodepine generelle trykksymptomer kan også være debutsymptomer.

Prognosen

I de fleste studier og rapporter er dårlig, med en median overlevelse på 12 til 14 måneder og fem års samlet overlevelse mindre enn 50 prosent. Pasienter med familiemutasjoner i SMARCB1genet har en tendens til å være yngre og ha dårligere prognose sammenlignet med de med ikke familiære, sporadiske svulster. Faktorer som er assosiert med bedre prognose inkluderer supratentoriell beliggenhet, ikke spredning av sykdommen ved diagnosetidspunktet, fullstendig reseksjon av tumor kirurgisk og uttrykk for ASCL1, en regulator for NOTCH-signalering.

Behandling

Kirurgi alene er ikke kurativt ved AT/RT, men en kombinasjon av kirurgi, omfattende cellegiftbehandling og strålebehandling er helt nødvendig for overlevelse(111-113).

Kirurgi er meget viktig for prognosen da minimal restsykdom etter kirurgi gir best prognose. Målsetningen med kirurgi ved AT/RT som ved andre ondartede CNS svulster er maksimal reseksjon.

Cytostatikabehandling er under kontinuerlig evaluering, og til nå har vi fulgt en anbefaling gitt i «A multinational registry for rhabdoid tumors of any anatomical site EUROPEAN RHABDOID REGISTRY, EU-RHA». AT/RT registeret er en anbefaling både når det gjelder utredning, behandling og oppfølgning av AT/RT. Her anbefales det å gi 9 kurer med kjemoterapi hver 2. uke, dels intravenøst og dels også intrathekalt i Ommaya reservoir. AT/RT svulstene er vanligvis initialt kjemosensitive. Alle barn får cytostatika under strålebehandling, men kurene modifiseres under strålebehandlingen på grunn av fare for økt toksisitet. I anbefalingene som er gitt i dette registret, har man også foreslått høydosebehandling med stamcellestøtte. Til nå har ikke høydosebehandling vist noen signifikant bedret overlevelse enn de 9 regulære kjemoterapikurer. Etter strålebehandling skal man ikke lenger gi intrathekal kjemoterapi.

Stråleterapi er en viktig del av behandlingen for å ha et realistisk håp om kurasjon, og man anbefaler å komme i gang med strålebehandlingen så tidlig som mulig i forløpet, i løpet av de første kurene.  Ved ung alder og ikke dissiminert sykdom, anbefales lokal stråling mot tumorsengen, men ved eldre alder, resttumor og disseminert sykdom, anbefales å stråle hele nevralaksen med boost mot primærtumorområdet og eventuelle metastaser. Grunnet risiko for alvorlige senskader anbefales ikke CNS akse bestråling til de minste barna. Man anbefaler stråling med protoner.

Videre studier/planlagt behandling

Det er en planlagt protokoll med stratifiseringer og randomiseringer på trappene, men den kommende AT/RT protokoll er ikke offisiell ennå. Den vesentlige endringen er å gi 12 runder kjemoterpi i stedet for 9, : 3 dox, 4 VCA og 5 ICE.

Oppfølging

Alle barn kontrolleres med tanke på tumorkontroll etter 3, 6, 12 18 og 24 mnd med MR, deretter MR minimum to ganger årlig fra 2 til 5 år etter avsluttet behandling, og årlig til 10 år etter ferdig behandling. De barna som ikke har fått strålebehandling, anbefales å ta spinalpunksjon 2 ganger i året i 2 år etter ferdig behandling.

I tillegg følges alle barn minst 1 gang årlig med tanke på sekveler av behandlingen. Alle barn med AT/RT vil i varierende grad få senfølger av behandlingen som må følges nøye. Nevropsykologisk testing gjennomføres 1, 2 og 5 år etter diagnose i hht nasjonalt tverrfaglig oppfølgingprofgram for barn med tumor cerebri og det gjøres en vurdering av behov også tidligere i forløpet. Pedagogisk oppfølging ved behov er vesentlig. I varierende grad får barnet oppfølging av barnenevrolog, fysioterapeut, endokrinolog, nyrefunksjon, hørsel, ØNH-status og øyestatus. Det er en målsetting at der bivirkninger av behandlingen påvises, etableres samarbeid med lokale aktører for å legge til rette best mulig habilitering.

Residivbehandling

Ved residiv er behandlingsresultatene nedslående. De terapeutiske mulighetene er i de fleste tilfellene brukt i første omgang. Der hvor strålebehandling ikke er gjennomført, må det nå vurderes. Reoperasjon er sjelden aktuelt, da residivet ofte viser rask vekst, og tumor ikke lar seg fjerne. MEMMAT protokoll med metronomisk behandling med blant annet Avastin, peroral kjemoterapi, intrathekal behandling og diverse perorale medisiner (Celecoxib, Fenofibrat, Taidomid) kan vurderes. Målrettede terapier er også under utredning i en rekke fase-1 studier, og et stort antall medikamenter har potensiell terapeutisk aktivitet. Spesielt Aurora kinase A-hemmeren Alisertib, (MLN8237) har vist antitumoraktivitet hos barn med tilbakefall av AT/RT eller resistent sykdom