Forside  
Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn, 2017
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 3
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2366
  • ISBN - 978-82-8081-409-8
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 10.01.2017
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Marit Hellebostad et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
 

Arv og kreft hos barn

Bakgrunn

Kreftceller har genetiske forandringer (mutasjoner), men ved kreft i barnealder er disse vanligvis ervervet. Dette betyr at de ikke er til stede i kimbanen. Kreft i barnealder er derfor vanligvis ikke arvelig. Mange av de ervervete genforandringene i svulster gir opphav til medfødte syndromer når de samme genene er mutert i kimbanen. Det er på denne måten biologiske sammenhenger både mellom regulering av cellevekst og celledifferensiering i fosterlivet, kreftutvikling og medfødte utviklingsavvik. Disse sammenhengene ses igjen klinisk idet man ved mange medfødte syndromer ser kreftdisposisjon (i større eller mindre grad).

Det er av interesse å identifisere det mindretallet av barnekreftpasienter som har genetisk (hoved‑)årsak til sin svulstsykdom fordi:

  • Det har en egenverdi å vite årsaken til at barnet fikk kreftsykdommen
  • I noen tilfeller har genetisk betinget kreft en annen prognose enn annen kreft og/eller skal ha annen behandling (eksempel: Arvelig retinoblastom skal i utgangspunktet ikke gis ekstern strålebehandling)
  • I noen, men ikke alle, tilfeller, har personer med genetisk kreft høy risiko for å utvikle ny, primær malign svulst senere. Eksempelvis er det betydelig økt risiko for sarkom hos pasienter som er helbredet for genetisk betinget retinoblastom, og risikoen er ytterligere økt dersom pasienten har fått ekstern strålebehandling. Barn som har gjennomgått arvelig retinoblastom, skal derfor ha en annen oppfølging enn barn som har gjennomgått ikke- arvelig retinoblastom
  • Ved genetisk årsak til kreft kan andre familiemedlemmer ha høy risiko for å bli syke (eksempel: Høy risiko for søsken ved arvelig retinoblastom der en av foreldrene har hatt retinoblastom)
  • Ved genetisk årsak til kreft med høy risiko for affisert barn vil noen foreldre ønske genteknologisk diagnostikk i nytt svangerskap (eksempel: Preimplantasjonsdiagnostikk ved arvelig retinoblastom)

De fleste former for arvelig kreft i barnealder følger dominant arvegang, evt. med nedsatt penetrans, men nær sagt alle arvemåter forekommer. I de fleste tilfeller med ett affisert barn foreligger en ny mutasjon. Gjentakelsesrisiko for søsken vil være lav, men gjentakelsesrisiko for barnets barn når det selv blir voksent og får egen familie, vil være opptil 50 %. Recessiv arv forekommer imidlertid (25 % gjentakelsesrisiko for søsken, meget lav risiko for barnets barn). Man bør være spesielt oppmerksom på at foreldrene (heterozygotene) til det syke barnet ved enkelte recessivt nedarvete (kreft-) syndromer selv har økt kreftrisiko (eksempel: mødrene til barn med Fanconi-anemi der årsaken er BRCA2-mutasjon, har risiko for arvelig bryst-eggstokkreft).

Det er indikasjon for å henvise barnet/familien til regional medisinsk genetisk avdeling (Oslo, Bergen, Trondheim, Tromsø) for utredning og genetisk veiledning ved mistenkt eller påvist arvelig kreft.

For mange av de arvelige barnekreftformene er tilgrunnliggende gen/mutasjon nå kjent og gentesting tilgjengelig ved norsk eller utenlandsk laboratorium. En oppdatert oversikt over tilgjengelige gentester ved norske laboratorier finnes på internettet (Norsk portal for genetiske analyser, http://www.genetikkportalen.no/). Behandlende lege kan rekvirere gentesting på det syke barnet, mens gentesting av friske slektninger krever omfattende genetisk veiledning hos spesialist (§ 5, Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi). Tilsvarende vil man kunne finne informasjon om tilgjengelige tester internasjonalt på www.orpha.net (EU-sponset nettsted) og www.geneclinics.org (amerikansk nettsted sponset av National Institutes of Health). Begge de sistnevnte nettstedene inneholder også oppdatert informasjon om arvelige sykdommer inkludert arvelig kreft hos barn.

På grunn av den rivende utviklingen innen fagfeltet er det lite hensiktsmessig å omtale hver barnekreftform i detalj. De regionale genetiske avdelingene vil ha oppdatert kunnskap. I tillegg kan man søke etter oppdatert litteratur, særlig slik den er tilgjengelig via de to forrige referansene.

Når skal en mistenke arvelig kreft hos barn?

Et lite mindretall av nær sagt alle typer barnecancer er arvelig betinget. I dag kan dette mindretallet ofte ikke diagnostiseres, men dette vil antakelig endre seg raskt fordi gentesting for tilgrunnliggende mutasjoner antas å ville bli lettere tilgjengelig og økonomisk mulig også i mange tilfeller der kreftsvulsten opptrer hos et ellers friskt barn fra en frisk familie. Et eksempel er muligheten for å påvise PHOX2B mutasjon ved nevroblastom (uten at dette er ledd i Congenitt Centralt Hypoventilasjons Syndrom).

Ny genteknologi (dypsekvensering, Neste generasjons gensekvensering NGS, High Throughput Sequencing HTS) kan komme til å revolusjonere diagnostikken ved barnekreft, men teknologien er foreløpig ikke etablert i rutinediagnostikken. De første resultatene kan tyde på at langt flere tilfeller av barnekreft skyldes monogen arv med høy penetrans eller genetisk predisposisjon til kreft enn tidligere antatt, men det er uklart om de første forskningsresultatene blir bekreftet og om dette vil føre til endret klinisk praksis (7,8). Fortsatt (2015) er det særlig ved syndromer eller ved opphopning av kreft i familien behandlende lege bør overveie muligheten for at det skulle kunne foreligge arvelig kreft. Flere hundre slike syndromer med større eller mindre risiko for kreft i barnealder er beskrevet, og inndeling kan foretas på mange måter. Nær sagt alle kreftformer er beskrevet som del av slike syndromer. Hodgson og Maher (9) og Offits (10) bøker inneholder tabellariske oversikter over feltet, men oppdaterte eller komplette lister finnes knapt siden feltet er i så rask utvikling.

Behandlende lege bør særlig vurdere om det kan foreligge arvelig barnekreft ved forekomst av

  1. Familie med en enkelt kreftform der denne svulsttypen er kjent å kunne være del av et dominant arvelig kreftsyndrom. Eksempler er retinoblastom og Wilms’ tumor.
  2. Familie med opphopning av kjent sammensetning av kreftsykdommer. Eksempel er Li Fraumeni syndrom («brystkreft-sarkom-syndrom») der det karakteristiske er sarkom hos minst et barn i familien og brystkreft hos unge, voksne kvinner. Andre svulstformer forekommer både i voksen- og barnealder. Syndromet skyldes mutasjoner i TP53-genet.
  3. Pasienter med syndromer der hovedproblemet initialt oppfattes å være en medfødt misdannelse/utviklingsavvik, men der man erfaringsmessig også har risiko for å få kreft som barn. Det finnes svært mange slike syndromer (7;8) hvorav en av de vanligste er nevrofibromatose 1 (risiko for mange typer svulster inkludert nevrofibrosarkom), Gorlin syndrom (risiko for flere typer svulster inkludert medulloblastom og basalcellecarcinom) og Multippel Endokrin Neoplasi type 2 (medullær thyroideacancer, andre). En undergruppe av disse er en del overvekst-syndromer inkludert Beckwith-Wiedemann syndrom der mekanismen synes å inkludere imprinting. Kreftrisikoens størrelse og betydning varierer fra syndrom til syndrom. I noen tilfeller er den høy hos et barn som har relativt små øvrige helseproblemer, i andre er den forøket men tallmessig ganske beskjeden sett i forhold til barnets øvrige helseplager.
  4. Syndromer som kan identifiseres i barnealder, men gir kreft hos voksne. Eksempel: Familiær Adenomatøs Polypose (colon-polypper fra ungdomsalder, bl.a. colorectal cancer hos voksne), von Hippel Lindau syndrom (øyeforandringer hos barn, bl.a. nyrecancer hos voksne).
  5. Homozygote barn i familier med mutasjoner i BRCA2 eller MMR-gener (mismatch reparasjonsgener). I disse familiene er foreldrene (heterozygotene) disponert for hhv. arvelig bryst(-eggstokk)-kreft og Lynch syndrom (colorectal cancer, uterincancer, andre) i voksen alder. Barna får hhv. Fanconi-anemi type D1 (syndrom inkludert kreftrisiko) og er disponert for hematologiske maligniteter. Ofte blir familien identifisert gjennom det affiserte barnet som i tillegg til kreftrisikoen har pigmentforandringer i huden av café-au-lait type («nevrofibromatose-lignende bilde» klinisk).
  6. Familier med to barn med kreft, ett barn med to uavhengige kreftsvulster, bilaterale svulster i paret organ samt barn med svulster som kommer i en for svulsten uvanlig tidlig alder.

Molekylærgenetiske forhold

Basalbiologisk forskning har påvist en rekke gener som styrer celledeling, celledød, regulering av cellesyklus, evne til å reparere skadet DNA og effekt av medikamenter. Forandringer i disse gener kan føre til forandret vekstmønster med det resultat at en celle utvikles til en kreftcelle. Mange av disse forandringene er først og fremst funnet i kreftceller hos barn, og de brukes også diagnostisk for å skille de enkelte kreftformer når disse ikke kan defineres ved morfologi.

Flere barnekreftformer har derfor fungert som lyskastersykdommer i forståelsen av utvikling av kreft. Mutasjon i gener som hemmer vekst («tumor suppressor genes») kan være medvirkende til at cellevekst kommer ut av kontroll Mest kjent er mutasjon i retinoblastomgenet (RB1), Ewing’s sarkom gen (EWS) og i Wilms’ tumor-genet (WT1). Mutasjon i RB1 kan være både somatisk og i kimbanen, det siste disponerer for multifokalt retinoblastom og andre kreftsykdommer som ben- og bindevevskreft. Økt antall av gener som fremmer vekst, kan fungere som onkogen. Mest utforsket er MYC-n genet ved nevroblastom der økt antall (amplifisering) av genet i kreftcellen gir en svært dårlig prognose.

I tillegg er det påvist translokasjoner og tap av genmateriale ved flere kreftformer. Kunnskap om disse forandringene bidrar i økende grad til å kunne skreddersy behandlingen (risikostratifisere behandlingen, se de enkelte sykdommer).

Om ny genetikklov

Ny genteknologi for å oppdage kopitallsavvik (array comparativ hybridisering aCGH) og avvik på nukleotidnivå (dypsekvensering, Neste generasjons gensekvensering NGS, High Throughput Sequencing HTS) er i ferd med å revolusjonere diagnostikken også ved barnekreft. Det gis derfor en kortfattet oversikt over relevante metoder. Gentesting kan gjøres i blod og/eller i tumorvev. Dette avsnittet omhandler gentesting i blod.

De aller fleste genetiske sykdommer innenfor arvelig barnekreft skyldes mutasjoner i enkeltgener (i motsetning til kromosomfeil). Man kan imidlertid mistenke kromosomfeil der pasienten i tillegg til kreftsykdommen har andre fenomener (som mental retardasjon eller alvorlige utviklingsavvik). Man kan da rekvirere array comparativ hybridisering (aCGH). Ved mistanke om enkeltgensykdom, rekvireres enten Sangersekvensering og eventuelt MLPA (Multiple Ligation Probe Assay) eller Neste Generasjons Sekvensering (NGS).

aCGH kan betraktes som en moderne, høykvalitets kromosomanalyse (selv om analysen gjøres på DNA nivå). aCGH oppdager kopitallsavvik. DNA isolert fra pasienten og fra en referansekilde (normalperson) merkes med ulike fluorokromer (typisk rød og grønn), denatureres (gjøres enkelttrådig), kappes opp i korte sekvenser og hybridiseres til et sett med komplementære DNA-sekvenser som er festet på en glassplate. I dag (2015) inneholder en plate til bruk i diagnostikken typisk 180,000 eller flere komplementære gensekvenser («prober»). Disse er arrangert i små «spots» på glassplaten. DNA fra pasienten og kontrollen vil feste seg på probene som har komplementær DNA sekvens. Reaksjonen gjøres kvantitativ slik at mengden rødt og grønt vil variere med hvor mye DNA som kommer fra pasientprøven og hvor mye som kommer fra kontrollen. Etter den kjemiske reaksjonen scanner man slide og registrerer hvilken farge hver enkelt spot har. Resultatet fores inn i en datamaskin som konstruerer et kart over kromosomene der det fremgår om det foreligger en, to eller tre kopier for hvert lite område av kromosomet. På denne måten kan man oppdage små kromosomområder som mangler en kopi (delesjoner) eller har tre kopier (duplikasjoner). Oppløseligheten ved lysmikroskopisk kromosomanalyse regnes å være slik at man kan oppdage avvik på rundt 5 million basepar (megabaser) mens man ved array CGH typisk kan oppdage avvik på 50,000 basepar.

Ved Sangersekvensering analyseres baserekkefølgen på enkeltgennivå i ett og ett gen. Det er bare den kodende delen (exonene og nærliggende del av intron) som blir analysert. Gjennomsnittlig finnes 85 % av mutasjonene i exons. For noen gener finnes erfaringsmessig (nær) 100 % av mutasjonene i exons, men generelt vil ikke en Sangersekvensering, eller noen annen genetisk laboratorieanalyse, kunne utelukke mutasjon i genet. Det vil oftest fremgå av litteraturen hvilken prosentandel av «typiske» pasienter man finner en mutasjon hos (typisk 85–95 %). Sangersekvensering vil ikke oppdage kopitallsavvik. For de vanligste genetiske sykdommene er under 10 % av mutasjonene delesjoner eller duplikasjoner, men det finnes mange sjeldne sykdommer der andelen er langt høyere (eksempel: ved von Hippel Lindau oppgis 28 % av mutasjonene å være kopitallsavvik). For de fleste genene vil det derfor være riktig også å undersøke for denne typen mutasjon. Den vanligste metoden å oppdage delesjoner og duplikasjoner i enkeltgener kalles MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Nærmere tekniske detaljer kan finnes for eksempel på [http://mlpa.com/WebForms/WebFormMain.aspx?
Tag=zjCZBtdOUyAt3KF3EwRZhNWLtcfv9pVl/tHJIM\fa9FWO8KMqctOGIoqYwxaGF9Y
]. Metoden er rask med svar i laboratoriet på vel ett døgn. Den er enkel, billig og sensitiv og har mange anvendelsesområder. MLPA er basert på en multiplex PCR-reaksjon som kan undersøke opptil 50 ulike DNA segmenter samtidig. Det finnes over 300 probesett kommersielt tilgjengelig.

Ved Neste Generasjons Sekvensering kan man analysere mange (i prinsippet alle 21,000) genene samtidig. Analysemaskinene er installert på de genetiske avdelingene (og en del patologilaboratorier) også i Norge (2015). NGS kan utføres på mange måter og nye applikasjoner utvikles stadig. Per dato kan man betrakte NGS som en «multi-Sangersekvenseringsmetode». Teknologien vil antakelig også erstatte kopitallsanalyse (MLPA og aCGH) om få år. Analysen starter fra blod eller annet vev med rensing av DNA, deretter fragmenteres DNA, og man fisker ut de bitene av DNA som man ønsker analysert videre («capture»). Blant de mest aktuelle kommersielle capture kits i dag finnes de som fisker ut alle exoner (gir grunnlag for exom-sekvensering) eller alle exonene til alle gener som er kjent å ha sykdomsgivende mutasjoner (for alle mulige genetiske sykdommer). Det finnes også spesialdesignete kits for enkeltsykdommer/sykdomsgrupper, men capture kit for «alle sykdommer og syndromer som kan være forbundet med barnekreft» er ikke tilgjengelig i Norge idag. Etter prøveprepareringen, sekvenseres materialet i en maskin. Resultatet er en datafil med et sett med noen millioner korte sekvenser som settes sammen til stor gensekvens av et dataprogram (alignment). Resultat-filen analyseres ved at man filtrerer på de sekvensene man ønsker å se nærmere på. Dette gjøres enten ved at man velger aktuelle gener («filtrere en genliste») eller velger aktuelle gener ut fra arvemåte. Det første er antakelig foreløpig mest aktuelt ved barnekreft. Referanse (7) er et godt eksempel på en svært omfattende genliste (over 500 gener), men en kan også lage kortere genlister for eksempel der den aktuelle krefttypen er kjent å kunne være forårsaket av et mindre antall gener (eks: sarcom hos et barn med et ukjent syndrom). Slike genlister er foreløpig ikke satt opp ved de genetiske laboratoriene i Norge.

Ved gentesting påviser man i prinsippet variasjon i DNA. Denne kan være sykdomsårsaken («patogen mutasjon») eller representere normal DNA-variasjon. Laboratoriene skal i prinsippet bare rapportere patogene mutasjoner og evt. varianter av ukjent betydning (Variant of Uncertain Significance = VUS) til kliniker. Antall påviste varianter stiger erfaringsmessig med antall gener analysert og vil være mye større ved NGS enn ved enkeltgentesting. Tolkningen av varianter lettes betydelig ved å se på prøver fra foreldrene: en VUS som også er til stede hos en frisk forelder vil vanligvis representere normalvariasjon. Foreldreprøver bør derfor sendes med prøver til NGS hvis mulig. Molekylærgenetiske funn (og patologifunn, andre funn) i tumorvev kan også brukes i tolkningen av variantene man har påvist i blod.

I barneonkologi er det i dag mest aktuelt å bruke Sangersekvensering med MLPA for å finne den genetiske sykdomsårsaken der pasienten har en tilstand der det bare er ett til to aktuelle gener (eks: retinoblastom, von Hippel Lindau syndrom) og NGS med filtrering på en liste gener (evt pluss MLPA) der pasientens tilstand kan skyldes mutasjon i ett av flere gener (eks Fanconi anemi). Ved undersøkelse av slektninger der man har funnet en mutasjon hos indekspersonen i familien, brukes Sangersekvensering eller MPLA.

Ved Sangersekvensering og MLPA kan man typisk vente svar fra laboratoriet etter 3–5 uker, ved Neste generasjons sekvensering 3–5 måneder. Svartidene forventes å bli kortere.