Forside  14 Behandling av ikke-kurable metastaser  
Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 7. utgave
  • Status - Publisert
  • IS-nr - IS-2849
  • ISBN - 978-82-8081-605-4
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 09.09.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 20.04.2010
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad
  • Behandlingsstrategi avhenger av om det er ønskelig med rask tumorregresjon på grunn av symptomer eller komplikasjoner forårsaket av tumor, eller om behandlingen først og fremst har som mål å hindre videre progresjon og forlenge levetid.
A
  • Kjemoterapi anses som den viktigste komponenten av behandlingen.
  • 5-FU kombinert med irinotekan eller oksaliplatin anses som likeverdige, og bivirkningsprofilen bør avgjøre hvilket regime som skal velges.
A
  • Kjemoterapi gitt som infusjonsregimer kombinert med antistoff synes å gi størst regress.
C
  • Dersom tumor er RAS villtype og pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) gir 1. linjes behandling med EGFR hemmer kombinert med infusjonsregimene FOLFIRI eller FOLFOX størst tumorregress.
C
  • Dersom tumor er RAS mutert og pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og tumorregress er ønskelig finnes flere kjemoterapikombinasjoner eventuelt i kombinasjon med bevacizumab.
B
  • For pasienter som ikke er velegnet for antistoffbehandling kan FLOX/FLIRI være et alternativ.
D
  • Eldre pasienter eller pasienter hvor det ikke er viktig å få tumorregress kan det etter vurdering tilbys kapecitabin, ev. i kombinasjon med bevacizumab, eller nordisk.
A
  • Dersom tumor er BRAF mutert og pasienten er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) bør det i 1. linje vurderes trippelregimet FOLFOXIRI i kombinasjon med bevacizumab.
A
 

5-Fluorouracil (5-FU)/kalsiumfolinat (FLv) kombinert med oksaliplatin eller irinotekan er alternativ for førstelinjebehandling hos de fleste pasienter (495). Kombinasjonsregimene gir lengre progresjonsfri levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med FLv alene (517;518). I Norge brukes som oftest de enkelt administrerbare bolusregimene FLOX eller FLIRI (449;519;520). Internasjonalt brukes som oftest infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI, der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. Effekten på overlevelse er sammenlignbar mellom bolus vs. infusjonsregimene, men sistnevnte gir høyere responsrate (449;521). 5-FU kan erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (CAPOX), som er likestilt med FOLFOX (522). Kombinasjonsregimer av kapecitabin og irinotekan (XELIRI) kan gi økt diare og brukes lite.

Monoterapi med 5-FU/kalsiumfolinat eller kapecitabin gis oftest til biologisk eldre pasienter og pasienter som ikke vil forventes å tåle en mer toksisk kombinasjonsbehandling. Vanlige bivirkninger er rennende øyne og nese, kvalme, tørr hud i hender og føtter, samt hudpigmentering. Kapecitabin kan gi palmoplantart erytem. Redusert nyrefunksjon eller bruk av warfarin er en relativ kontraindikasjon for bruk av kapecitabin, og warfarin behandling bør konverteres til lavmoleky­lært heparin. Eldre pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0–1) og uten vesentlig komorbiditet synes å tåle kjemoterapi godt (523-525). Overlevelsesgevinsten etter palliativ kjemoterapi ser ut til å være noe mindre hos eldre pasienter i uselekterte populasjoner (495;497).

Oksaliplatin gir nevrologiske symptomer hos inntil 95 % av pasientene. Akutte symptomer i form av forbigående parestesier eller dysestesier begynner vanligvis noen timer etter administrasjon og utløses ofte av kulde. Akutt syndrom av laryngofaryngeal dysestesi forekommer hos anslagsvis 1-2 % av pasientene, og karakteriseres av subjektiv følelse av dysfagi eller dyspné/ kvelningsfornemmelser uten objektive tegn på obstruksjon (cyanose/stridor). Syndromet må skilles fra allergisk reaksjon da førstnevnte ikke krever seponering av behandling. Hvis akutt laryngofaryngeal dysestesi oppstår under eller i løpet av de første timene etter en 2-timersinfusjon, bør neste infusjon gis som en 4-6-timersinfusjon.

Dosebegrensende er imidlertid kumulativ perifer nevropati med etter hvert også motoriske symptomer med funksjonsnedsettelse. Dette gjør behandling utover 6 mnd. vanskelig. Nevropatien er som oftest reversibel, men noen pasienter (10-30 %) kan ha betydelige plager mer enn 1 år etter avsluttet behandling. En del pasienter utvikler feber som går spontant over døgnet etter oksaliplatin behandling. Enkelte pasienter utvikler allergisk reaksjon mot oksaliplatin, ofte etter 8–10 kurer eller ved reintroduksjon, og behandlingen skal da seponeres. Ved reintroduksjon anbefales litt lengre infusjonstid (4 t).

Irinotekan kan gi akutt kolinergt syndrom, diaré og hårtap. Kur hver 2. uke gir mindre bivirkninger enn hver 3. uke og anbefales derfor. Irinotekan anbefales ikke ved nedsatt nyrefunksjon.

Bevacizumab er en angiogenesehemmer, og flere studier har vist at bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer (526-531). Det er ikke vist nytteverdi av å fortsette med bevacizumab som monoterapi i en kjemoterapipause. Bruk av bevacizumab i 2. linje etter progresjon på 1. linje ga en signifikant, men kun liten økning på 1.4 mnd. i median overlevelse og dette anbefales derfor ikke (532). Kapecitabin i kombinasjon med bevacizumab ga en signifikant og klinisk meningsfull økt progresjonsfri overlevelse sammenliknet med kapecitabin alene (9,1 vs. 5,2 mnd.) i en populasjon av hovedsakelig eldre pasienter (533). Det finnes ingen spesifikk markør som kan predikere effekt av bevacizumab.

De vanligste bivirkninger ved bevacizumab er hypertensjon og proteinuri. Mer alvorlige bivirkninger er økt forekomst av arterielle og venøse tromboembolier (1-2 %; hos eldre 4-5 %) samt perforasjon i GI-tractus (1–2 %), og risiko for blødning og forsinket sårtilheling. Ved opptreden av asymptomatiske lungeembolier under behandling med bevacizumab kan pasienten fortsette behandlingen under dekke av lavmolekylært heparin, eventuelt etter en kort pause fra kjemoterapi på 1-2 uker. Hos pasienter med tidligere arterielle tromboemboliske episoder, vanskelig regulerbar hypertensjon eller inflammatorisk tarmsykdom bør en være tilbakeholden med medikamentet. Forsiktighet skal utvises ved hjernemetastaser. Bevacizumab synes ikke å øke risiko for alvorlige blødninger hos pasienter som får antikoagulasjonsbehandling (534). Medikamentet bør være seponert 4–6 uker før elektiv kirurgi og 1 uke før mindre inngrep som for eksempel innleggelse av veneport og biopsi. Behandling med bevacizumab bør ikke starte før 4 uker etter et større kirurgisk inngrep.

Cetuximab og panitumumab er antistoff som bindes til EGF reseptoren. Behandling med EGFR-hemmer har ikke effekt hos pasienter som har RAS-mutasjoner (KRAS exon 2–4 og NRAS exon 2–4) (498;535-538). Det er fortsatt noe uavklart om pasienter med BRAF mutasjon i tumor har nytte av behandling med EGFR-hemmer (498).

Førstelinjebehandling med EGFR-hemmer hos pasienter med RAS-villtype tumor har vist 10–20 % økning i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene, og i flere studier er det vist økt sykdomsfri overlevelse og total overlevelse (450;539-542).Særlig når utvidet RAS analyse utføres ser man en overlevelsesgevinst ved bruk av EGFR-hemmer i første linje (5 vs. 8 mnd.) (538). Behandling med EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotekan-basert kjemoterapi har nokså entydig vist økt overlevelse, men når EGFR-hemmer kombineres med en oksaliplatinkombinasjon ser 5-FU regimet ut til å påvirke effekten. EGFR-hemmer i kombinasjon med infusjonsregimet FOLFOX gir en klar overlevelsesgevinst, mens i kombinasjon med bolus 5-FU (NORDIC 7) (450) eller kapecitabin (COIN) (542) er det ikke påvist effekt (543). Dokumentasjonen er best for bruk av cetuximab i kombinasjon med et irinotekanholdig infusjonsregime (FOLFIRI), og for panitumumab i kombinasjon med et oksaliplatinholdig infusjonsregime (FOLFOX). For pasienter som ikke er egnet for infusjonsregimet FOLFIRI kan FLIRI med en EGFR-hemmer være en mulighet selv om studiedata mangler.

I henhold til European Medicines Agency er EGFR-hemmer godkjent til bruk ved metastatisk CRC sammen med irinotekan-holdige regimer, men når det kombineres med oksaliplatin er det kun godkjent sammen med infusjonsregimet FOLFOX.

Den vanligste bivirkningen av EGFR-hemmere er akne-liknende hudreaksjoner. Profylaktisk tetracyclinbehandling ser ut til å være gunstig (544). Begynner man tidlig med systemisk antibiotikabehandling blir hudreaksjoner sjelden et stort problem. Alvorlige allergiske reaksjoner er rapportert, men er sjeldne (1–4 %) og forebygges med steroider og antihistamin. Ved tidligere allergisk reaksjon på cetuximab kan man forsøke panitumumab.

Trippel kombinasjonen FOLFOXIRI, evt i kombinasjon med bevacizumab, har gitt høyere responsrater og overlevelse sammenlignet med kombinasjonskjemoterapi (545), og har gitt oppløftende resultater ved BRAF muterte tumores (452). Regimet er dog forbundet med til dels betydelig toksisitet.

14.3 Førstelinjes behandling