Forside   Behandling ved Non-Hodgkin lymfom  B-celle lymfom  

B-celle lymfom

12.1.2 Moden B-celle neoplasier – indolente

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne lymfomer, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2747
  • ISBN - 978-82-8081-530-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 01.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.01.2003
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Holte, Kolstad, Fagerli, Fosså, Østenstad et. al.
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad

Solitært plasmocytom i ben

  • Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
  • B

    Ekstraossøst plasmocytom

  • Lokal strålebehandling 2 Gy x 20.
  • B

    Marginalsone B-celle lymfom

  • Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium Pe I-II)
    Strålebehandling 2 Gy x 12.
    For MALT-lymfomer i ventrikkel og orbita, se kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon.
  • B
  • Anbefaling ved avansert sykdom
    Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait». Ved behandlings­trengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab, rituximab monoterapi, R‑C(H)OP‑eller R-Bendamustin.
  • B
  • Anbefaling ved lokalisert sykdom
    Splenektomi eller rituximab monoterapi.
  • B
  • Anbefaling ved avansert sykdom
    «Watch and wait» ved lite symptomer. Ved behandlingsindikasjon vil fortsatt splenektomi kunne være nyttig. Alternativt kan man velge klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller ved mer avansert sykdom CHOP eller bendamustin i kombinasjon med rituximab.
  • C
  • Anbefaling ved lokalisert sykdom (stadium I-II)
    Strålebehandling 2 Gy x 12.
  • C
  • Anbefaling ved avansert sykdom
    Vurder behandlingsindikasjon og prognose. Watch and wait. Ved behandlingstrengende sykdom kan man gi klorambucil-rituximab eller rituximab monoterapi eller C(H)OP-R eller Bendamustin-R.
  • C

    Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A

  • Anbefaling ved lokalisert sykdom
    Strålebehandling 2 Gy x 12.
  • Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling
      • Vurder behandlingsindikasjon og prognose. «Watch and wait» ved lite/ingen symptomer. Både behandlingsindikasjon og terapivalg kan variere, og man må vurdere alder, klinikk, FLIPI og evt senere behandlingsmuligheter før man starter. Henvisning til pågående kliniske studier bør overveies. Rituximab monoterapi. Brukt i første linje er både responsrater og varighet gode og det er godt tolerert.
    B
      • 6 kurer R-CHOP eller R-COP ved aggressivt bilde der det er behov for rask repons. Alternativt R-Bendamustin, spesielt for eldre pasienter med komorbiditet som hjertesykdom
    A
      • Klorambucil tabletter 15 mg/m2 i 5 dager gis hver fjerde uke, totalt 4–6 kurer eller til pasienten er i en god partiell eller komplett remisjon. Kontinuerlig behandling er et godt alternativ til de eldre (4–6 mg / m2 / dag). Kan med fordel kombineres med rituximab hver 3.–4. uke.
    B
      • Prednison Ved autoimmun hemolytisk anemi og autoimmun trombocytopeni gir man i tillegg 1 mg/kg daglig per os og trapper ned over tid, avhengig av behandlingsrespons.
    C
  • Rituximab vedlikeholdsbehandling hver 2. mnd i 2 år bør vurderes for utvalgte pasienter der det anses som viktig å forlenge remisjonen.
  • A
  • Anbefalinger for pasienter med god respons på 1. linje med R‑kjemoterapi
    6 kurer R-CHOP eller R-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold rituximab i 2 år.
  • A
  • Anbefalinger for rituximab-refraktære pasienter
      • 6 kurer O-Bendamustin eller O-CHOP etter fulgt av vedlikehold med obinutuzumab i 2 år.
    A
      • Rituximab monoterapi. Ved langvarig remisjon etter R monoterapi kan denne behandlingen gjentas.
    B
  • Zevalin radioimmunterapi
    90Y-ibritumomab-tiuxetan (Zevalin®) har i en rekke studier vist seg å ha god effekt ved follikulære lymfomer. Hele behandlingen fullføres på en uke og kan gjennomføres poliklinisk. Hovedproblemet er benmargssuppresjon med særlig trombocytopeni som inntrer etter 4–8 uker. Behandlingen er godkjent for pasienter med residiv etter eller manglende respons på Rituximab.
  • B
  • Idelalisib
    Idelalisib (Zydelig®) er en PI3Kδ inhibitor som i en publisert fase II studie viste seg å gi høy responsrate hos pasienter med tilbakefall av indolente B celle lymfomer, inkludert follikulære (92). Medikamentet kan gi neutropeni og det er også rapportert andre bivirkninger som opportunistiske infeksjoner. Det er også rapportert diare/colitt og pneumonitt, slik at pasientene må informeres godt og følges tett. Beslutningsforum har godkjent idelalisib ved tilbakefall etter minst to tidligere systemiske behandlinger.
  • C
  • Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS)
    HMAS har nå en etablert indikasjon ved residiv av follikulære lymfomer, bl.a. basert på resultater fra en europeisk fase III studie som viser gevinst på total overlevelse sammenlignet med CHOP alene (93). Pasienter under 65–70 år i god allmenntilstand kan være aktuelle kandidater for denne behandlingen, men fortrinnsvis ved 2. eller senere residiv.
  • A
  • Allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering
    Dette er en behandlingsform som vinner terreng internasjonalt. Lovende nasjonale resultater foreligger spesielt for indolente lymfomer (94). Behandlingen er beheftet med en rekke alvorlige bivirkninger, men har et kurativt siktemål. Utvalgte pasienter kan vurderes for denne behandlingen og det sendes søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon med kopi til lymfomgruppen ved Radiumhospitalet.
  • C
  • HMAS ved transformasjon av indolente lymfomer
    Transformasjon fra indolent lymfom til mer aggressiv histologi er ikke en uvanlig hendelse og medfører gjerne forverret prognose. På bakgrunn av fase II studier anbefaler Norsk Lymfomgruppe at HMAS blir brukt hos utvalgte pasienter ved residiv av transformert lymfom (95;96).
  • B
  • Palliativ strålebehandling
    Dette kan være et godt behandlingsalternativ ved tumormasser som truer organfunksjoner (obstruksjon av bronkialtre, ureteres, medullakompresjon) eller som gir smerter. Det er viktig å vurdere stråleterapi også hos pasienter med utbredt, kjemoresistent sykdom. Effekter kan oppnås selv med langt lavere doser enn det som vanligvis benyttes ved follikulære lymfomer (24 Gy). Det foreligger dokumentasjon for at lav-dose stråleterapi (2 Gy x 2) gir utmerket lokal kontroll (97) ved follikulære lymfomer. God effekt kan også forventes ved andre former for indolente lymfomer og selv ved mer aggressive lymfomer som mantelcelle lymfom og diffust storcellet B-celle lymfom (98).
  • B

    Det er antageligvis fortsatt riktig å si at indolent NHL i utbredt stadium ikke kan kureres med dagens behandling. Det er ikke vist at levetiden påvirkes av hvorvidt behandlingen starter tidlig eller sent eller av behandlingsintensitet. Men nyere studier har vist overlevelsesgevinst for subgrupper, og registerstudier kan tyde på at nye behandlingsprinsipper har endret sykdommens naturlig forløp og forbedret leveutsiktene. «Overall survival» fra diagnose ser nå ut til å være over 20 år. Observasjon («watch and wait») bør nok fortsatt velges der pasienten ikke er behandlingstrengende, men terskelen for å starte behandling er lavere i dag enn før. Internasjonalt er det ingen klar enighet om hvordan denne gruppen av pasienter skal behandles når de blir behandlingstrengende. Det er viktig å komme frem til bedre behandlingsmetoder, og vi anbefaler derfor at pasienter med disse lymfomentitetene inkluderes i pågående kliniske studier. Faktorer som avgjør behandlingsbehov er bl.a.: allmennsymptomer (B-symptomer), sekundære autoimmune tilstander, truende organkomplikasjoner, benmargssvikt under utvikling (fall i Hb, hvite, trombocytter), bulky tumor og progredierende/symptomgivende glandelsvulst. Pasientens eget ønske bør også spille en rolle, idet noen finner det psykisk meget belastende ikke å få behandling. Imidlertid vil mange pasienter kunne akseptere en «watch and wait» strategi hvis det gis god informasjon.

    Småcellet lymfocytært lymfom (SLL)/kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

    SLL og KLL regnes som litt forskjellige presentasjoner av samme sykdom og behandles på samme måte. Ansvar ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling av KLL foreligger i et eget handlingsprogram

    https://helsedirektoratet.no/

    Lymfoplasmacyttisk lymfom – Waldenstrøms makroglobulinemi

    Ansvar for behandling og oppfølging ligger hos hematologene i Norge og retningslinjer for behandling foreligger i et eget handlingsprogram:

    https://helsedirektoratet.no/

    Solitært plasmocytom i ben

    Diagnosen stilles på benbiopsi eller aspirat ved dominans av modne til dels atypiske plasmaceller, og utgjør 5 % av plasmacelleneoplasiene. Det foreligger røntgenologisk som regel en lytisk solitær destruksjon av ben. Enkelte pasienter kan ha monoklonal gammopati ved serumprotein elektroforese. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (66). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Avstand fra makrotumor til feltgrenser følger samme prinsipper som omtalt under for follikulære lymfomer. Behandlingsmålet er kurativt. Prognosen er relativt god, men over halvparten av pasientene utvikler generalisert sykdom (myelomatose). Plasmocytomer > 5 cm vurderes gitt 2 Gy x 25 (67), eller kombinasjon av kjemoterapi og strålebehandling (68).

    Ekstraossøst plasmocytom

    Diagnosen stilles ved histologisk undersøkelse av en ekstraossøs neoplasme og utgjør 3–5 % av plasmacelleneoplasiene. 80 % foreligger i øvre respirasjonstraktus. Behandlingen består av strålebehandling, 2 Gy x 20 (66). For detaljer rundt utforming av strålefelt, se eget avsnitt under stråleterapi, vedlegg 5. Eksisjonskirurgi kan være et behandlingsvalg, enten alene eller i kombinasjon med strålebehandling. Noen av pasientene kan ha monoklonal gammopati.

    Marginalsone B-celle lymfom

    Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT)

    Spesielle ekstranodale lokalisasjoner som MALT lymfom i ventrikkel og orbita er omtalt i egne avsnitt (kapittel CNS profylakse og behandling ved systemisk CNS affeksjon). Ekstranodalt marginalsone B-celle lymfom (MALT lymfom) utgår fra slim­hinner, hud, orbita eller kjertelvev (for eksempel lunge, mamma, thyroidea og GI traktus) og har bedre prognose enn de øvrige indolente lymfomene (69-71). Ved begrenset sykdom gis strålebehandling, 2 Gy x 12 med kurativt siktemål. Retningslinjer for stråleterapi følger de samme prinsipper som beskrevet for follikulært lymfom begrenset sykdom. Ved utbredt sykdom (sjelden) vil klorambucil – rituximab eller rituximab monoterapi være førstevalg (72). I sjeldne tilfeller med mer aggressivt forløp kan man vurdere å kombinere C(H)OP og rituximab eller bendamustin og rituximab.

    Splenisk marginalsone B-celle lymfom

    Splenisk marginalsone B-celle lymfom har regelmessig miltaffeksjon, ofte benmargs-affeksjon, men sjeldnere affeksjon av perifere lymfeknuter. Sykdommen kan være dominert av anemi forårsaket av autoimmunitet, splenomegali og/eller margfortrengning (73). Behandlingsmålet er livsforlengende palliasjon. Pasientene lever lenge med sykdommen. Splenektomi vil oftest være indisert som første behandlingsvalg og har regelmessig god terapeutisk effekt samt bedrer en evt. hemolytisk tilstand. Der splenektomi ikke er ønskelig vil rituximab monoterapi kunne være et godt alternativ. Effekten av kjemoterapi er dårligere enn for KLL/lymfom, mens effekten av rituximab er god, gitt alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (retrospektiv studie) (74;75). Behandlingsprinsippene er de samme som for andre B-cellelymfomer med lav aggressivitet. Dette betyr at man – avhengig av alder, komorbiditet og sykdommens aggressivitet – kan velge rituximab monoterapi, klorambucil, eller C(H)OP og rituximab. Interferon-a2b har vært vist å kunne gi gode responser hos denne gruppen av lymfompasienter som samtidig er hepatitt C positive. Bendamustin og rituximab er et nytt regime som har vært vist å være effektivt.

    Nodalt marginalsone B-celle lymfom

    Nodalt marginalsone B-celle lymfom affiserer lymfeknuter og i enkelte tilfeller benmarg og blod. Behandlingen er som for andre indolente lymfomer (se over), men respons på kjemoterapi kan være dårlig.

    Follikulært lymfom grad 1, 2 og 3A

    Follikulære lymfomer grad 1, 2 og 3A regnes som lite aggressive lymfomer og utgjør opp mot 60 % av de indolente lymfomer og ca. 20 % av alle NHL. Mye tyder på at også Follikulært lymfom grad 3A tilhører den samme gruppen indolente lymfomer. Cytogenetiske forandringer ses i de fleste tilfeller. Den vanligste er t(14;18)(q32;q21) translokasjonen som fører til rearrangering av BCL2 genet og en overekspresjon av Bcl-2-proteinet (anti-apoptotisk). Cellene er som regel positive for immunglobulin-, CD10 og B-celle markører (CD19, CD20, CD22 og CD79a). Sykdommen affiserer typisk både perifere og sentrale (mediastinale og abdominale) lymfeknuter og hos 40 % benmarg. Mindre enn 1/3 av pasientene er i stadium I eller II ved diagnosetidspunkt. Som regel er det biopsi av forstørrete lymfeknuter som leder til diagnosen. Pasientene er oftesymptomfrie. Et mindretall av pasientene har B-symptomer. Prognosen er litt bedre enn for andre indolente lymfomer (ekstranodale marginalsonelymfomer unntatt) med median levetid over 20 år fra diagnosetidspunkt.

    Lokalisert sykdom

    Behandlingen er lokal stråleterapi med kurativ intensjon, 2 Gy x 12 mot «involved field» som omfatter makrotumor (GTV) med 2–3 cm margin (ITV) i kraniokaudal retning. Feltgrensen blir da 3–4 cm fra GTV. I transversalplanet bør margin fra GTV til ITV være 1–2 cm og til feltgrense 2–3 cm. Det er vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor ITV. Enkelte universitetssykehus strålebehandler ITV definert som hele den affiserte lymfeknutestasjon med 2–3 cm margin til tumor (GTV) og drenerende lymfeknutestasjon, og dette anses å være et akseptabelt alternativ (76). Residiv innenfor det strålebehandlete området ses svært sjelden, men knapt halvparten av pasientene vil få residiv utenfor strålefeltet, og kjemoterapi er da aktuelt når de blir behandlingstrengende (77).

    Utbredt sykdom – primærbehandling

    Som for alle indolente lymfomer er fortsatt «watch and wait» et godt alternativ hos de pasientene som har lite symptomgivende sykdom og lav tumorbyrde. Dette er imidlertid utfordret i en nylig publisert randomisert studie som viser bedret livskvalitet og progresjonsfri overlevelse ved rituximab monoterapi sammenliknet med observasjon (78). Dette tilsier likevel ikke at alle skal starte med behandling; det er ingen forskjell i totaloverlevelse. Det er mye som tyder på at en differensiert strategi, der man forsøker å tilpasse opplegget etter pasientens alder, tumorutbredelse og andre faktorer kan være en god tilnærming. FLIPI-score (se kapittel om overlevelse og prognostiske faktorer) gjør det mulig å gruppere pasientene i tre kategorier (lav, intermediær og høy risk) med forskjellig prognose. Rituximab monoterapi anses av mange å være førstelinjebehandling, der det ikke foreligger krav til rask respons (79;80). Flertallet av pasientene vil kunne oppnå en langvarig remisjon med dette alene. Dette gjelder særlig der det å bevare fertilitet er viktig, eller der toksisitet av kjemoterapi er et forventet problem eller uønsket av pasientene.

    Klorambucil, evt. i kombinasjon med rituximab, forsvarer fortsatt en plass hos eldre, der toksisitet av mer intensiv terapi forventes å bli et problem. Hos yngre, og særlig de med mer aggressiv sykdom vil CHOP kombinert med rituximab forventes å gi en raskere respons og flere komplette remisjoner (81;82). Mange vil hevde at dette er standardbehandling i dag, men dette er omdiskutert og praksis varierer. Det er ikke dokumentert at regimet gir bedre total­over­levelse, men anses for å være mer egnet i situasjoner der tumormasser truer organfunksjoner (eks nyrer). Bendamustin-R kan være et alternativ til CHOP-R (83). En nylig publisert randomisert studie sammen lignet obinutuzumab (O) og rituximab i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av O vedlikeholdsbehandling i 2 år (84). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre i obinutuzumab-armen, men det var også mer toksistet. Obinutuzumab sammen med kjemoterapi er nå godkjent av Beslutningsforum som første linje behandling ved follikulært lymfom. Dette vil være et alternativ til R-Bendamustin og R-C(H)OP der man må vurdere effekt, toksistet og kostnader opp mot hverandre. Det kan være nyttig å spare obinutuzumab til residivsituasjonen og dette anbefales (se "Anbefaling ved utbredt sykdom – primærbehandling" øverst).

    Rituximab vedlikeholdsbehandling etter 1. linje induksjonsbehandling

    En prospektiv randomisert studie publisert i 2011 (85) viste bedre progresjonsfri overlevelse med rituximab vedlikeholdsbehandling i 2 år. Obinotuzumab vedlikehold ble dokumentert i en nylig publisert studie (84), men denne indikasjonen er foreløpig ikke søkt til metodevurdering. Etter­som det ikke foreligger dokumentasjon for forlenget totaloverlevelse, anbefales ikke vedlike­hold­behandling med rituximab som standardbehandling til alle pasienter, men til pasienter der det er viktig å utsette (ytterligere) kjemoterapi så lenge som mulig, for eksempel hos fertile kvinner med barneønske og hos pasienter med ko-morbiditet der kjemoterapi innebærer en spesiell helserisiko (for eksempel ulike former for organsvikt). En nylig publisert studie viser imidlertid at re-behandling ved residiv gir like gode resultater som vedlikeholdsbehandling (86).

    Utbredt sykdom – senere behandling

    Det vil også i residivsituasjonen være mange behandlingsmuligheter, og man bør tidlig vurdere om pasienten kan være kandidat for pågående kliniske studier. Ved andre og senere residiv bør man vurdere om pasienten er rituximab-refraktær (dårlig eller kortvarig respons <6 mnd på siste behandling). Dette vil kunne få konsekvenser for terapivalg senere. Obinutuzumab i kombinasjon med Bendamustin har vist god respons og lang responsvarighet i en ny studie (87) hos rituximab-refraktære pasienter. Det ble gitt obinutuzumab vedlikeholdsbehandling i den eksperimentelle armen mens kontrollarmen ikke fikk vedlikehold. O-Bendamustin etter fulgt av vedlikehold obinutuzumab er godkjent av Beslutningsforum for rituximab-refraktære pasienter med residiv av follikulært lymfom. Oppfølginsdata har vist overlevelsesgevinst av kombinasjonen og bør vurderes hos rituximab-refraktære pasienter (88). For pasienter med god effekt av R-kjemoterapi i første linje vil det være naturlig å rebehandle også med R-kjemoterapi. Effekt av R-Bendamustin er sammenlignbar med CHOP og med mindre akutt benmargstoksisitet. Man må dog være oppmerksom på lymfopeni-assosierte opportunistiske infeksjoner over noen mnd. Vedlikeholdsbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år har vist signifikant bedre progresjonsfri overlevelse etter 2. linje kjemoterapi for follikulært lymfom (89).

    Rituximab vedlikeholdbehandlng for pasienter som er i remisjon forlenger residivfri overlevelse (79). Det foreligger også en studie der man finner bedring i både residvfri overlevelse og total overlevelse med vedlikeholdbehandling med rituximab hver 3. mnd i 2 år etter behandling med enten CHOP eller R-CHOP (89;90). Dette gjelder pasienter med residiv og støttes av en metaanalyse (91).

    Utprøvende behandling

    • LYMRIT-37-01-studien. Radioimmunterapi for tilbakefall av indolente NHL og MCL med monoklonalt antistoff mot CD37 koplet til 177-Lutetium.
    • SAKK/NLG studien er en randomisert placebokontrollert fase II studie i første linje, med rituximab +/– ibrutinib.
    • LYMVAC-2-studien innebærer lokal immunstimulerende behandling i kombinasjon med PD1-inhibitor for pasienter som er tidligere ubehandlet eller med residiv av follikulært lymfom