Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2806
  • ISBN - ISBN- 978-82-8081-600-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 31.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.07.2012
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Jens Hammerstrøm et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad
  • Førstelinjebehandling er cladribin 0.14 mg/kg/dag som en 1–2 timers iv infusjon i 5 dager (202;203)
  • B
  • Purinanaloger gir responsrate < 50 %.
  • Alemtuzumab monoterapi gir responsrate > 50 % og totaloverlevelse ca. 15 måneder.
  • Gode responser, dvs. komplett remisjon morfologisk, bør konsolideres med HMAS eller allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter < 65 år uten komorbiditet. Det gir mulighet for kurasjon hos noen få pasienter.
  • Vedlegg
     

    Hårcelleleukemi er en svært indolent B-celle proliferativ sykdom. Tumorcellene, som infiltrerer beinmarg og milt, finnes oftest også i lav konsentrasjon i blod. Prognosen er god, og ved riktig behandling skiller overlevelsen seg sannsynligvis ikke fra en alderstilpasset normalbefolkning (201). De vanligste kliniske presentasjonene er infeksjonstendens (vær spesietl oppmerksom på opportunistiske infeksjoner) ledsaget av anemi, nøytropeni, trombocytopeni og/eller splenomegali. Monocytopeni er en realtivt sensitiv og spesifikkmanifestasjon. Tumorcellene i blod og beinmarg har et karakteristisk utseende med rund, oval eller nyreformet kjerne med åpen finkornet kromatinstruktur. Cytoplasmaet er blågrått og relativt rikelig med uskarp, «hårete» avgrensning. Hos nærmere 90% av pasientene finner man «hårceller» i blodutstryk, men de er sjelden mange. Beinmargen er ofte vanskelig å aspirere («dry tap»). I beinmargsbiopsi kan celleholdigheten være lav. Immunfenotypen av leukemicellene er svært karakteristisk og må kunne sies å være diagnostisk; CD19+CD20+CD11c+CD25+CD103+CD123+CD200+. Cellene uttrykker tartratresistent sur fosfatase, som kan påvises cytokjemisk eller ved immunfenotyping. Nær alle kasus har en mutasjon i genet for protein kinasen BRAF, som kan påvises med PCR eller immunhistokjemi (VE1+) og bekrefter diagnosen. BRAF-mutasjon ses ikke ved hårcelleleukemi variant. Undersøkelse for BRAFV600E mutasjon er foreløpig kun indisert ved tvil om diagnosen etter flowcytometrisk undersøkelse og benmargsbiopsi.

    Krav til diagnostikk:
    Komplette blodcelletall og blodutstryk
    Benmargsaspirat til cytomorfologi og flowcytometri
    Benmargsbiopsi
    Røntgen thoraxmed tanke på infeksjon
    CT- og/eller ultralyd-undersøkelse med tanke på lymfeknutesvulst og hepatosplenomegali er ikke nødvendig
    Før behandlingsstart bør lever- og nyrefunksjon være vurdert. Etter behandling vil pasientene være alvorlig immunsupprimert i lang tid med risiko for reaktivering av virusinfeksjoner. Immunstatus-undersøkelse med tanke på hepatitt og herpes viridae bør gjøres.

    Behandlingsindikasjon er symptomgivende sykdom, oftest pga. beinmargssvikt med hemoglobin < 12 g/dL, nøytrofile < 1 x 109/L og/eller trombocytter < 100 x 109/L. Fallende tendens i blodverdiene styrker behandlingsindikasjonen. Det kan være en fordel å starte behandling før nøytrofile har falt under 0.5–1.0, fordi behandlingen senker tallet ytterligere og øker infeksjonsrisikoen forbigående. 

    Denne administrasjonsmåten er terapeutisk likeverdig og mer praktisk enn 0.09 mg/kg/dag som kontinuerlig iv infusjon i 7 dager. Pentostatin, en annen purinanalog, er et likeverdig alternativ, men medikamentet er ikke markedsført i Norge og er derfor lite brukt (kan skaffes på registreringsfritak).

    Behandlingen er svært effektiv, og ca. 90 % oppnår komplett remisjon, oftest av flere års varighet. Median tid til ny behandling er >10 år.

    Responsevaluering: Det er vesentlig for responsvarigheten at behandlingen resulterer i komplett remisjon, gjerne MRD-negativ remisjon. Det er derfor nødvendig å gjøre en responsevaluering i form av klinisk underøskelse, blodcelletelling og benmargsundersøkelse (benmargsbiopsi og/eller flowcytometri). Effekten av behandlingen kommer langsomt. Derfor anbefales det å gjøre responsevaluering først 4–6 måneder etter avsluttet behandling. Mange klinikere anbefaler å gi en ny runde med cladribin eventuelt supplert med rituximab dersom det er tegn til restsykdom ved responsevalueringen. Slik rebehandling forlenger behandlingsfritt intervall vesentlig (202).

    Ved oppfølging av pasienter i remisjon kan det være nyttig å være oppmerksom på utvikling av monocytopeni som det første tegnet på residiv.

    Residivbehandling gis med samme behandlingsindikasjon som primærbehandlingen og vanligvis med samme regime. Ved kort varighet av siste remisjon (<2 år) vil mange velge rituximab 375 mg/m2 i.v. i 4 doser med en ukes mellomrom, som også har utmerket effekt. Et alternativ er å velge en annen purinanalog eller å gi rituximab og purinanalog (pentostatin eller fludarabin) i kombinasjon (204).
    BRAF-hemmerne vemurafenib og dabrafenib har visst betydelig effekt hos pasienter med resistent sykdom, men remisjonene synes ikke å være særlig langvarige. Det er foreløpig uavklart hvilken plass disse medikamentene bør ha i behandlingen av hårcelleleukemi.
    Det foregår også studier med ibrutinib hos pasienter med residiverende eller refraktær sykdom, men det er foreløpig ikke publisert behandlingsresultater.

    B-prolymfocyttleukemi (B-PLL)

    Utgjør mindre enn 1 % av B-celleleukemiene. Tumorcellen er en moden B-celle med utseende som prolymfocytter med rund eller oval kjerne med kondensert kromatin og tydelig nukleolus. Kjerne/cytoplasma-ratio er lavere enn ved KLL. Prolymfocytter utgjør typisk >55 % av cellene i perifert blod. Betydelig lymfocytose og splenomegali er karakteristisk, men lymfeknutesvulst er ikke vanlig. Anemi, trombocytopeni og B-symptomer er vanlig. Median debutalder er 65–70 år. Immunfenotypen er karakteristisk og viser ekspresjon av sIgM+/- IgD med høyere intensitet av CD19, CD20, CD22, CD79a og b, FMC7 enn ved KLL. CD5 og CD23 er vanligvis negativikke uttrykt på overflaten av leukemicellene. 

    Del(17p) og TP53-mutasjoner ses hos ca. 50 % av pasientene. Differensialdiagnoser inkluderer T-PLL, KLL, mantelcellelymfom, follikulært lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom og hårcelleleukemi.

    B-PLL responderer relativt dårlig på behandling, og dette har sammenheng med at p53-signalveien, som konvensjonell kjemoterapi og i noen grad monoklonale antistoffer er avhengig av, er defekt. CHOP, cladribin, COP, fludarabin, rituximab har vært forsøkt. Median overlevelse er 30-50 måneder.

    T-prolymfocyttleukemi (T-PLL)

    T-PLL er en sjelden, posttymisk T-celleneoplasi. Sykdomsmanifestasjonene er svært like de som ses ved B-PLL, men i tillegg er affeksjon av serøse hinner (pleuravæske og ascites) og hudinfiltrater karakteristisk. Pasienter med ataxia teleangiectasia (AT) har betydelig økt insidens av T-PLL (utgjør ca 3 % av maligne sykdommer ved AT). Median debutalder er 65 år. T-PLL er en aggressiv sykdom med median overlevelse ca. 8 måneder.

    Tumorcellene er små til middels store. Kjernen er rund, oval eller irregulær og har nukleol, og cytoplasmaet er basofilt. Hos 25 % ses en småcellet variant (tidligere omtalt som T-KLL). Hos 5 % er kjernen irregulær, «cerebriform». Uavhengig av kjerneform er det typisk med cytoplasmatiske utløpere, «blebs». Beinmargen er diffust infiltrert. Hudinfiltrasjonen affiserer ofte ansikt, oftest periorbitalt. Purpura og ødem er vanlig. Biopsi viser perivaskulære evt diffuse dermale infiltrater.

    Immunfenotyping viser ekspresjon av CD52, CD2, CD3, og CD7; 60 % er CD4+/CD8-, 25 % CD4+/CD8+ og 15 % CD4-/CD8+. T-celle-reseptorgenene er klonalt rearrangert. Tumorcellene uttrykker onkogenet TCL1. Abnorme karyotyper er vanlige, og i ca 90 % er kromosom 14 involvert. Differensialdiagnoser er B-PLL, mycosis fungoides, KLL, adult T-celle-leukemi/lymfom, hårcelleleukemi og T-LGL.