Innledning
Waldenströms makroglobulinemi (WM) defineres ved monoklonalt IgM i serum (uavhengig av konsentrasjon) og minst 10 % infiltrasjon av lymfoplasmacytisk lymfom i beinmarg (184;185). En mutasjon i MYD88-genet (MYD88 L265P) finnes i tumorcellene hos mer enn 90 % av pasientene, og mutert CXCR-4 forekommer hos ca. 1/3 (186).
I de fleste tilfeller oppdages WM tilfeldig ved utredning av høy SR eller patologisk elektroforesefunn hos symptomfrie personer. Klinisk kan sykdommen presentere seg ved anemi, annen beinmargssvikt, hyperviskositet (eventuelt med retinopati) eller uspesifikk blødningstendens (184). Perifer nevropati forekommer hyppig og skyldes immunologisk effekt av det monoklonale immunglobulinet. Antistoffspesifisitet for myelin-assosiert glykoprotein (MAG-antistoff) er en hyppig forekommende patogenetisk mekanisme for nevropati og den som er best kartlagt. Andre symptomer/syndromer relatert til veldefinert biologisk effekt av det monoklonale IgM forekommer hos mindre enn 5% av pasientene og omfatter kryoglobulinemi type I og II, autoimmun hemolytisk anemi, immun trombocytopeni, IgM-relatert AL-amyloidose og akkvirert von Willebrands sykdom (187). Kronisk kuldeagglutininsykdom skilles i dag fra WM som en egen entitet (188). Direkte neoplastisk affeksjon av sentralnervesystemet (Bing-Neel-syndrom) forekommer en sjelden gang (189). Medianoverlevelsen ved WM er i dag mer enn 10 år (184).
Diagnose
Når monoklonalt IgM først er påvist, vil de viktigste differensialdiagnosene være andre B-cellelymfomer (særlig marginalsonelymfom), monoklonal gammopati av usikker betydning (MGUS) eller IgM-relaterte sykdommer (IgM-RD, dvs. klinisk sykdom som kan tilskrives monoklonalt IgM, men uten funn av lymfom) (190).
Essensielle undersøkelser ved utredning:
- Kapillær-elektroforese, evt. agarose-elektroforese med immunfiksasjon
- Kvantitering av immunglobulinklasser
- Beinmargsbiopsi
- Fokusert anamnese og klinisk undersøkelse mhp. lymfom og typiske manifestasjoner av WM.
- Bildediagnostikk etter klinisk vurdering. Røntgen thorax og ultralyd abdomen er oftest tilstrekkelig.
- Hematologiske og klinisk-kjemiske blodprøver som ved andre lymfoproliferative sykdommer.
- Øyelegeundersøkelse ved synssymptomer, klinisk hyperviskositet eller IgM > 40–50 g/L.
- Ved mistanke om Bing-Neel-syndrom utføres både spinalvæskeundersøkelse (inkludert væskestrømscytometri) og MR.
Eventuelle tilleggsundersøkelser:
PCR mhp. MYD88 L265P-mutasjon i beinmargsaspirat eller –biopsi kan gi nyttig informasjon i tvilstilfeller eller dersom behandling med ibrutinib planlegges (191;192).
Behandling
Behandling av pasienter uten kliniske manifestasjoner er ikke vist å gi gevinst, og det er ingen grunn til å endre tradisjonell praksis med å observere symptomfrie pasienter ubehandlet inntil en behandlingsindikasjon inntrer (184;193). Det finnes ikke noe spesielt IgM-nivå som i seg selv indiserer behandling, men ved monoklonalt IgM > 50-60 g/L må pasienten følges nøye med tanke på hyperviskositet. Hos noen pasienter blir behandling nødvendig også ved lavere IgM-nivåer. Behandling er i hovedsak indisert ved symptomgivende anemi eller annen klinisk relevant beinmargssvikt, hyperviskositet (med eller uten retinopati) eller klinisk blødningstendens (184;193). Ved nevropati har nytten av behandling mot grunnsykdommen vært omdiskutert, men en retrospektiv studie av MAG-assosiert nevropati tyder på effekt av kombinasjonsbehandling (194). Internasjonale retningslinjer anbefaler nå behandling ved invalidiserende eller progredierende nevropati, særlig dersom MAG-antistoff påvises (193). Behandling ved andre kliniske manifestasjoner avhenger av hvilken manifestasjon som foreligger og er omtalt i annen litteratur (184;193).
En rekke nyere kombinasjonsregimer gir høye responsrater og tilfredsstillende toleranse, se nedenfor. Monoterapi med klorambucil, fludarabin eller rituximab gir lave responsrater (30–50 %) og sjelden komplett respons, men hos svært gamle og komorbide pasienter er klorambucil (gjerne i kombinasjon med rituximab) fortsatt et alternativ fordi det ofte tolereres godt (195). Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) har ingen sentral plass i behandlingen ved WM, men kan overveies hos selekterte, unge, behandlingstrengende pasienter. Hos pasienter som seinere kan bli aktuelle for HMAS, bør man unngå purinanaloger og overveie stamcellehøsting under førstelinjebehandlingen. Pga. risiko for sekundær malignitet bør man vurdere andre alternativer framfor fludarabinbasert terapi hos yngre pasienter generelt.
Kombinasjonsbehandling med rituximab og bendamustin er i en randomisert studie vist å gi høyere responstater og lengre remisjonsvarighet enn R-CHOP og er internasjonalt nå et mye brukt førstelinjeregime (196;197). Bortezomib-baserte regimer gir rask effekt og høye responsrater, men større risiko for nevropati ved WM enn ved myelomatose (198). Bortezomib- eller vinkristinholdige regimer bør ikke brukes i første linje hos pasienter med nevropati. Bortezomib-basert behandling er imidlertid velegnet når raskt IgM-fall er viktig. Ved manifest hyperviskositet vil plasmaferese effektivt senke IgM-nivået og bedre de kliniske manifestasjonene (184;199). Effekten er kortvarig, og medikamentell behandling bør påbegynnes umiddelbart.
Rituximab kan gi «IgM flare». Ved rituximab-holdige regimer hos pasienter med IgM > 50–60 g/L, retinaforandringer eller klinisk hyperviskositet må rituximab derfor utgå fra de første 1-2 kurene dersom man ikke starter med plasmaferese (184;193).
Behandling med Bruton tyrosinkinase(BTK)-hemmere har teoretisk et særlig sterkt rasjonale ved WM fordi MYD88 L265P-mutasjonen aktiverer B-cellereseptor-signalveien. Kliniske studier av BTK-hemmeren ibrutinib har bekreftet høye responsrater, lang remisjonsvarighet og høy sikkerhet. I en ukontrollert, prospektiv studie fant man responsrater på 85-100 % hos tidligere behandlede pasienter (191;200). En retrospektiv studie tydet på at behandlingsrespons kan predikeres ut fra kombinert mutasjonsmønster for MYD88 og CXCR-4, men responsraten var høy i alle gruppene, og assosiasjon mellom MYD88-mutasjon og respons på ibrutinib ble ikke bekreftet i en annen studie (191;192). Ibrutinib er godkjent i Norge for annenlinjebehandling av WM.
Behandlingsregimer
- R-benda (bendamustin og rituximab): Bendamustin 90 mg/m2 dag 1 og 2. Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1. Ny syklus fra dag 28.
- BDR (bortezomib, deksametason, rituximab):
- Initialt: Bortezomib 1.3 mg/m2 dag 1, 4, 8 og 11. Deksametason per os, 20 mg x 1 dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12. Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 11. Ny syklus fra dag 22.
- Ved begynnende remisjon bør overgang til ukentlig bortezomib overveies: Bortezomib 1.6 mg/m2 dag 1, 8 og 15. Deksametason per os, 20 mg dag 1, 2, 8, 9, 15 og 16. Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 15. Ny syklus fra dag 28.
- Ibrutinib: 420 mg x 1 per os. Dosereduksjon kan forsøkes ved bivirkninger.
- R-CD: Deksametason 20 mg dag 1. Rituximab 375 mg/m2 i.v. dag 1. Cyklofosfamid 100 mg/m2 x 2 per os dag 1–5, totalt 1000 mg/m2 per syklus. Ny syklus fra dag 22.
- Øvrige regimer: Se ovenfor.
Oppfølging
Under behandling: Generelle prinsipper for valgt behandlingsregime gjelder også ved WM. Effekt monitoreres først og fremst ved IgM-nivå og klinisk tilstand (184). Beinmargsbiopsi overveies etter ½ år. Immunokjemoterapi seponeres ved oppnådd maksimal respons. IgM kan synke langsomt i opptil et år, særlig ved rituximab-basert behandling, og noen legger inn en observasjonsperiode etter de første 4–6 kurene. Behandling med ibrutinib bør sannsynligvis fortsette til progresjon eller intoleranse.
I behandlingsfrie perioder: Klinisk tilstand og IgM-nivå, og for øvrig hematologiske og klinisk-kjemiske prøver som hos lymfompasienter. Årlig øyelegeundersøkelse ved IgM > 40–50 g/L.
Behandlingsansvar: De fleste sykehus med hematologisk spesialkompetanse bør kunne utrede, kontrollere og behandle pasienter med WM. Ved problemer eller uvanlige situasjoner bør man overveie å rådføre seg med universitetssykehus eller hematolog med spesiell interesse for WM.
