Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2806
  • ISBN - ISBN- 978-82-8081-600-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 31.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.07.2012
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Jens Hammerstrøm et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad

Asymptomatiske pasienter

  • Det er ikke indisert å behandle asymptomatiske pasienter i Binet stadium A
  • A
    Anbefalingen baserer seg på flere randomiserte behandlingsstudier med alkylerende kjemoterapi (i hovedsak klorambucil) og en konfirmerende meta-analyse av disse studiene (151).

    Førstelinjebehandling

  • Det anbefales foreløpig ikke å velge behandling basert på risikofaktorer, fordi evidens for dette mangler med unntak for del(17p)/TP53 mutasjon.
  • Yngre (< 65–70 år) pasienter i god form og uten vesentlig komorbiditet som har behandlingstrengende KLL bør behandles med FCR (fludarabin, cyklofosfamid og rituximab) når behandlingsmålet er livsforlengelse.
  • A
  • Eldre (> 65–70 år) pasienter og pasienter med betydelig komorbiditet bør også behandles med kjemoimmunterapi som førstelinjebehandling når behandlingsmålet er lengst mulig behandlingsfritt intervall. For de med god funksjonstatus er BR (bendamustine og rituximab) det mest nærliggende alternativet. For de øvrige pasientene er klorambucil kombinert med anti-CD20 antistoff aktuelt.
  • A
  • Pasienter med del(17p) og behandlingsindikasjon bør vurderes for behandling med signalveishemmere uavhengig av alder. Det er uavklart om yngre pasienter bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon som del av førstelinje behandlingen.
  • A

    Andrelinjebehandling og seinere behandling

  • Det anbefales at behandlingen som ble gitt som førstelinjebehandling gjentas hos pasienter som residiverer etter initialt å ha respondert med lang (>12 mnd) progresjonsfri overlevelse eller >24 mnd til ny behandlingsindikasjon. Anbefalingen baserer seg på klinisk erfaring og er ikke dokumentert ved kliniske studier.
  • D
  • Hos pasienter som initialt var refraktære eller som er blitt resistente overfor klorambucil er det nærliggende å behandle med bendamustin i kombinasjon med rituximab. Fludarabinbasert behandling (FCR) kan vurderes ved god funksjonsstatus.
  • B
  • Pasienter som utvikler behandlingstrengende residiv før det er gått 12 måneder etter initial behandling med et fludarabinholdig regime, kan behandles med signalveishemmerne ibrutinib eller idelalisib. Bendamustin i kombinasjon med rituximab er et alternativ.
  • B
  • Hvorvidt pasienter som responderer på behandlingen bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved alder <70 år er uavklart etter introduksjonen av behandling med signalveishemmere.
  • Ibrutinib eller idelalisib er første alternativ hos pasienter med fludarabin og alemtuzumab resistent sykdom.
  • B

    Allogen stamcelletransplantasjon

    Følgende pasienter <70 år kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon:
  • Pasienter med del(17p)/TP53-mutasjon med tegn til behandlingssvikt på førstelinjebehandling med signalveishemmer.
  • C
  • Pasienter i seinere behandlingslinjer med tegn til behandlingssvikt på behandling med signalveishemmere uavhengig av del(17p)- eller TP53-mutasjonsstatus
  • C
  • Pasienter med klonalt relatert Richters transformasjon og som kan bringes i remisjon med R-CHOP eller lignende behandling.
  • D
    Vedlegg
     

    Asymptomatiske pasienter

    Ved diagnose er de fleste (80 %) pasientene i Binet stadium A, og diagnosen er oftest stilt ved en tilfeldighet.

    Indikasjon for behandling

    The National Cancer Institute (NCI) utarbeidet i 1996 en anbefaling om behandlingsindikasjoner ved KLL (151), og disse anbefalingene har fortsatt gyldighet (139). De fleste pasientene i Binet stadium B og C og noen pasienter i Binet stadium A med progressiv sykdom er behandlingstrengende etter disse internasjonalt anerkjente kriteriene (tabell 3). Det har vært iverksatt studier for å avdekke om høyrisikopasienter i Binet stadium A er tjent med behandling, men ingen resultater fra disse studiene er så langt publisert.

    Tabell 3. Indikasjoner for behandling

    Progressiv beinmargssvikt

    Utvikling av eller forverrelse av anemi
    Utvikling av eller forverrelse av trombocytopeni

    Massiv (>10 cm) eller progressiv lymfeknutesvulst

    Massiv (>6 cm) eller progressiv splenomegali

    Progressiv lymfocytose

    >50 % økning i løpet av 2 måneder
    Lymfocytt-doblingstid <6 måneder

    Allmenn symptomer

    Vekttap (>10 %) i løpet av siste 6 måneder
    Feber >38°C i mer enn 2 uker
    Uttalt slapphet
    Nattesvette

    Autoimmune cytopenier resistente for steroidbehandling


    Før behandlingsstart bør det utarbeides en individuell behandlingsplan på basis av relevante risikofaktorer og prognostiske markører. Behandlingsmålet bør være klart formulert i forståelse med pasienten, og en plan for hvordan man vil vurdere behandlingsrespons bør være lagt (se Tabell 4).

    Tabell 4. Responskriterier til bruk i klinisk praksis (137)

    Kriterium

    Komplett remisjon, KR

    Partiell remisjon, PR

    Progressiv sykdom, PS

    Symptomer

    Ingen

    Ingen

     

    Lymfeknuter

    Ingen lymfeknuter med diameter >1.5 cm

    >50 % reduksjon

    >50 % økning eller nye manifestasjoner

    Lever/milt

    Ikke palpabel

    >50 % reduksjon

    >50 % økning eller nye manifestasjoner

    Hemoglobin

    >11 g/dL

    >11 g/dL eller 50 % bedring

     

    Granulocytter

    >1.5 x 109/L

    >1.5 x 109/L eller 50 % bedring

     

    Lymfocytter

    <4 x 109/L

    >50 % reduksjon

    >50 % økning

    Trombocytter

    >100 x 109/L

    >100 x 109/L eller 50 % bedring

     

    BM-aspirat

    <30 % lymfocytter

    BM aspirat ikke relevant

     

    BM-biopsi


    Ingen nodulære KLL-infiltrater i en normo- eller hypocellulær beinmarg

    BM biopsi ikke relevant


     


    Tabell 5. Responskriterier til bruk dersom behandlingsmålet er livsforlengelse (137)

    CR

    PR

    Ingen klonal lymfocytose i blod

    >50 % reduksjon av lymfocytose

    Ingen lymfeknutesvulst

    >50 % reduksjon av lymfeknutesvulst

    Ingen hepatosplenomegali (klinisk)

    >50 % reduksjon av hepatosplenomegali

    Ingen B-symptomer

    Minst en av følgende:

    Nøytrofile granulocytter >1.5x109/L

    Nøytrofile granulocytter >1.5x109/L

    Tromboytter >100 x 109/Lβ2

    Trombocytter >100 x 109/L

    Hemoglobin >11.0 g/dL

    Hemoglobin > 11.0 g/dL

    BM uten klonale lymfocytter

    eller minst 50 % bedring fra       utgangsverdi

    Cri

     

    Som CR, men ikke hematologisk rekonstitusjon

     


    Undersøkelser før behandlingsstart

    Klinisk vurdering og undersøkelse som gir grunnlag for stadieinndeling og funksjonsnivå (ECOG eller WHO). Objektiv angivelse av lymfeknutestørrelse og lever- og miltstørrelse i cm basert på klinisk undersøkelse er viktig for å kunne vurdere behandlingseffekt.
    Full blodcelletelling med differensialtelling og reticulocytter
    Vurdering av blodutstryk
    Proteinelektroforese i serum/plasma, kvantitering av Ig og β2-mikroglobulin
    Haptoglobin og direkte antiglobulin test (DAT)
    Kreatinin og urinsyre
    Bilirubin, LD og transaminaser

    Beinmargsundersøkelse (aspirat og biopsi) anses ikke obligatorisk før behandlingsstart, men undersøkelsen kan bidra med viktig informasjon som veiledning for behandlingen og anbefales hos pasienter hvor behandlingsmålet er komplett remisjon.

    CT- og ultralydundersøkelser har liten verdi i behandling og oppfølging av pasienter med KLL (152), og disse undersøkelsene bør kun gjøres på spesifikk indikasjon.

    Infeksjonsstatus med rtg. thorax og serologiske undersøkelser med tanke på HIV, HCV, HBV, EBV og CMV bør utføres hos alle pasienter hvor det er aktuelt med behandling pga risiko for reaktivering.
    Hvis det er grunn til å mistenke transformasjon (isolert stor lymfeknutesvulst, allmenn symptomer, høy LD etc) bør det gjøres biopsi for å avklare om det foreligger transformasjon. PET-undersøkelse kan være til hjelp for å identifisere de(n) lymfeknuten(e) som er best egnet for biopsi hvis dette ikke er åpenbart ved klinisk undersøkelse.

    Tabell 6. Undersøkelser før behandlingsstart og ved responsevaluering i klinisk praksis

    Undersøkelse

    Før behandling

    Ved responsevaluering

    Sykehistorie/funksjonsnivå

    Alltid

    Alltid

    Klinisk undersøkelse

    Alltid

    Alltid

    Komplett blodcelletall

    Alltid

    Alltid

    Beinmargsundersøkelse

    Ønskelig

    Alltid

    Biokjemi (lever/nyre)

    Alltid

    Alltid

    Immunglobuliner

    Ønskelig

     

    Direkte antiglobulintest (DAT)

    Alltid

    Alltid

    HIV, HCV, HBV, CMV, EBV

    Alltid

     

    Rtg. thorax

    Alltid

     

    Cytogenetikk (FISH)

    Alltid

     

    TP53 mutasjonsanalyse

    Alltid

     

    IGHV mutasjonsstatus

    Ønskelig

     

    Bildediagnostikk; CT og/eller ultralydundersøkelser

    På spesifikk indikasjon

    På spesifikk indikasjon

     
    Førstelinjebehandling

    CLL8-studien er den første randomiserte studien med god design som viser gevinst av en førstelinjebehandling på totaloverlevelse ved KLL (153). FCR-regimet (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) bedret totaloverlevelsen etter tre år med 5 % sammenliknet med FC. Overlevelsesgevinsten var begrenset til pasienter i Binet stadium A og B og til pasienter under 65 år, mens pasienter i Binet stadium C ikke hadde noen sikker overlevelsesgevinst. HOVON 68 CLL-studien som sammenlignet FC med FC+alemtuzumab kom fram til lignende resultater.

    Flere observasjonsstudier og en nylig publisert meta-analyse viser at det er KLL-pasienter med mutert IGHV-gen som har spesielt god nytte av FCR-behandling. Mange pasienter når komplett remisjon med MRD-negativitet, og disse pasientene har svært langvarig sykdomsfri overlevelse. Overlevelseskurvene indikerer at ete platå nås.

    Pasienter med KLL karakterisert ved del(17p) hadde ingen klinisk signifikant bedret prognose ved FCR og få pasienter (<10 %) nådde komplett remisjon. Alemtuzumab monoterapi resulterer i komplett remisjon hos ca 30 % ved del(17p) (154), og det synes som responsraten øker ved kombinasjon med kortikosteroider (155). De nye signalveishemmerne ibrutinib og idelalisib har effekt ved del(17p) og bør være førstvalg hos slike pasienter (156;157) pga. god effekt og relativt liten toksisitet og fordi alemtuzumab ikke lenger er alminnelig tilgjengelig.

    Ved del(17p) oppnås god respons med ibrutinib og idelalisib og for flertallet av pasientene synes remisjonene å være langvarige. Det hersker derfor usikkerhet om yngre pasienter med del(17p) bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon som en del av førstelinjebehandlingen, spesielt viss det er kort tid fra diagnose til behandlingsbehov som uttrykk for aggressiv sykdom. Del(17p) er ikke en negativ prognostisk markør ved allogen stamcelle-transplantasjon. Del(17p)/TP53-mutasjon er også ugunstige prognostiske parametre ved behandling med ibrutinib og idelalisib, men per i dag har vi ingen god måte å identifisere de pasientene som vil svikte på behandling med signalsveishemmere. For å kunne ha nytte av allogen stamcelletransplantasjon må disse pasientene kunne identifiseres mens de fortsatt har behandlingsfølsom sykdom. Remisjonsstatus ved transplantasjonstidspunktet er den viktigste prognostiske faktoren ved transplantasjon. BCL-2 hemmeren venetoclax har vist gode responsrater også hos pasienter som har progrediert under behandling med ibrutinib og idelalisib. Flere erfarne klinikere anbefaler derfor å avstå å vurdere allogen stamcelletransplantasjon som del av førstelinjebehandlingen og heller vurdere allogen stamcelletransplantasjon hos de som har sviktet på ibrutinib eller idelalisib og som er bragt i ny remisjon med venetoclax.

    En tysk randomisert studie for eldre pasienter over 65 år sammenlignet fludarabin mot klorambucil, og fant at klorambucil ga mindre beinmargstoksisitet og en tendens til bedre totaloverlevelse selv om fludarabin førte til høyere responsrate (158). LFR CLL4-studien fra England viste at klorambucil ga lavere reponsrate og kortere progresjonsfri overlevelse, men like god totaloverlevelse som FC og fludarabin monoterapi med mindre toksisitet (159). De eldre pasientene i denne studien var svært selekterte med liten eller ingen komorbiditet. En tysk studie som inkluderte pasienter opp til 78 år sammenlignet klorambucil og bendamustine hos tidligere ubehandlede pasienter. Bendamustine resulterte i høyere responsrate med noe høyere myelotoksisitet, men ingen negativ effekt på livskvalitet (160). En oppdatering viser imidlertid ingen signifikant bedret totaloverlevelsen.

    Både klorambucil og bendamustin kan kombineres med anti-CD20 antistoffer. Slik kombinasjonsbehandling gir høyere responsrate uten vesentlig økt toksisitet. Tillegg av rituximab øker responsrate, og progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse i forhold til kjemoterapi alene (156;157;161). Hos pasienter >65 år i god form og uten vesentlig komorbiditet er FCR og BR jevnbyrdige hva gjelder effekt, men BR er mindre toksisk i undersøkelser der slik sammenlikning er mulig.
    Ved kombinasjon med kjemoterapi gis anti-CD20 antistoff oftest en gang hver 4.uke sammen med kjemoterapien.

    Andrelinjebehandling og seinere behandling

    Før valg av andrelinje og seinere behandling bør man få oversikt over tidligere gitt behandling, repons på tidligere behandling og remisjonsvarighet. Unngå å gjenta tidligere behandling dersom behandlingen ikke har gitt tilfredstillende respons. Cytogenetisk undersøkelse (karyotypering/FISH) med tanke på del(17p) og molekylærgenetisk undersøkelse med tanke på TP53-mutasjon bør gjøres før hver ny behandlingslinje. Andelen pasienter som del(17p) og/eller TP53-mutasjon øker for hver behandlingslinje.

    En randomisert studie (REACH-studien) av andrelinjebehandling (162) viser bedre respons, men ikke økt totaloverlevelse med FCR sammenlignet med FC hos tidligere behandlede pasienter som fortsatt var fludarabinfølsomme. 

    Pasienter som har fludarabin-resistent sykdom har dårlig prognose og representerer en betydelig terapeutisk utfordring. Behandling med signalveishemmere er første valg. Monoklonale antistoffer (alemtuzumab, ofatumumab), evt. i kombinasjon med kjemoterapi eller metylprednisolon, er andre muligheter (156;157;163;164).

    Avveiing mellom sykdomsindusert og behandlingsindusert immunsuppresjon er ofte vanskelig.

    Høydose metylprednisolon (HDMP) kan være et behandlingsalternativ hos pasienter med ”bulky” lymfeknutesvulst og/eller defekt p53-signalvei.

    HDMP kombinert med rituximab kan være et alternativ ved beinmargssvikt som kontraindiserer eller vanskeliggjør myelosuppressiv (immuno)kjemoterapi.

    Ved beinmargsvikt og infeksjonstendens må risiko for behandlingsindusert cytopeni og infeksjon overveies nøye. Forventet nytte av videre behandling må veies mot bivirkningsrisiko og drøftes med pasienten om mulig. Målet ved tredjelinje og seinere behandling er oftest symptomlindrende.

    Allogen stamcelletransplantasjon

    Allogen stamcelletransplantasjon anses som etablert behandling hos utvalgte pasienter med KLL, og man kan forvente 40–50 % 5 års sykdomsfri overlevelse og 60–65 % 5 års totaloverlevelse hos pasienter transplantert pga. KLL med svært dårlig prognose (165). Behandlingsresultatene, som alle er fra ikke-randomiserte studier, viser at progresjonsfri overlevelse og total overlevelse ikke skiller seg særlig mye fra hverandre om transplantasjonen etterfølger myeloablativ kondisjonering eller doseredusert kondisjonering, men årsaken til behandlingssvikt er ulik.

    Den europeiske blod- og beinmargstransplantasjonsgruppen (EBMT) utarbeidet konsensusretningslinjer for allogen stamcelletransplantasjon (166), og disse ble adaptert av det norske transplantasjonsmiljøet. Disse retningslinjene var basert på de behandlingsalgoritmene vi hadde før introduksjonen av signalveishemmerne ibrutnib og idelalisib. Nå er svært mange av den oppfatning at allogen stamcelletransplantasjon har en meget beskjeden plass ved KLL. Det knytter seg stor usikkerhet til hvordan vi skal identifisere de få pasientene som er kandiater for allogen stamcelletransplantasjon.

    De viktigste grunnene til dårlig behandlingsresultat ved allogen stamcelletransplantasjon er manglende sykdomskontroll ved transplantasjonstidspunktet. Det er derfor viktig at potensielle transplantasjonskandidater identifiseres på et tidlig tidspunkt og at transplantasjonen gjennomføres mens sykdommen fortsatt er behandlingsfølsom. Nødvendig cytoreduktiv behandling kan da gjennomføres i forkant av transplantasjonen.

    Strålebehandling

    KLL er en systemisk sykdom, og kjemoimmunterapi er den viktigste behandlingsmodaliteten. Lymfoproliferative sykdommer er imidlertid svært følsomme for strålebehandling.
    Miltbestråling tolereres vanligvis godt, og behandlingen gir god symptomatisk effekt hos 50–90% av pasientene (167).
    Strålebehandling gir også oftest effektiv palliasjon hos pasienter med plagsomme ”bulky” lymfeknutemasser, og det kan være tilstrekkelig med lavere doser enn hva som konvensjonelt gis for å kontrollere lokale tumor masser (168).

    Splenektomi

    Splenektomi har aldri vært sammenlignet i randomiserte studier med annen behandling ved KLL. Dersom indikasjonen er anemi eller trombocytopeni kan en forvente effekt hos henholdsvis 50–77 % og 61–88 % av pasientene (169;170).
    De aksepterte indikasjonene for splenektomi er symtomgivende massiv splenomegali og refraktære cytopenier.

    Behandlingsregimer

    Klorambucil var standard førstelinjebehandling ved KLL i mange år. Responsraten er doseavhengig og har vært rapportert mellom 45–86 %. Tillegg av prednisolon til klorambucil gir ingen gevinst på overlevelsen og anbefales kun på indikasjonen samtidig autoimmun sykdom. Tillegg av rituximab i doser som angitt under FCR eller obinutuzumab øker responsraten, responsvarigheten og totaloverlevelsen.

    • Intermitterende klorambucil: 15 mg/m2 p.o. i 4 dager hver 28. dag til maksimalrespons er mest brukt.
    • Kontinuerlig klorambucil: 3 mg/m2 p.o daglig (ca 6 mg /dag som startdose)            justert slik at det oppnås moderat neutropeni/trombopeni, brukes noen steder. Gir mindre kvalme enn intermitterende behandling.

    Det er viktig at det gis tilstrekkelig høy dose med klorambucil, og at dosen justeres etter den toksiske effekten på beinmargen. Ta prøver etter ca 2 uker ved intermitterende behandling. Reduser dosen med 25 % ved granulocytopeni/trombocytopeni (granulocytter <0.5 x 109/L og/eller trombocytter <50 x 109/L, grad 3 toksisitet) ved nadir. Øk dosen med 25 % hvis det ikke kommer fall i granulocytter/trombocytter ved nadir.

    Behandling fortsettes til det ikke lenger kommer bedring av responsen vurdert etter objektive responskriterier (Tabell 5) og seponeres deretter. 4–6 måneders behandling er vanlig. Fortsatt behandling når maksimal respons er oppnådd utsetter pasienten for bivirkninger og bør unngås.

    Bendamustin brukes både som førstelinjebehandling og som annenlinjebehandling.

    • Bendamustin: 90 mg/m2 iv dag 1 og 2 som førstelinjebehandling.
      Ved kombinasjon med rituximab gis 90 mg/ m2 dag 1 og 2.
    • Bendamustin 70 mg/m2 dag 1 og 2 ved residivbehandling, med ny kur hver 28. dag. Dosereduksjon ved nøytropeni/trombopeni, se Felleskatalogen. Det er ikke nødvendig med dosereduksjon ved nyresvikt.

    Fludarabin monoterapi resulterer i responsrater på 70–80 %, hvorav snaut halvparten er komplette remisjoner. Peroral fludarabin fører til tilsvarende responsrater som intravenøs behandling, men de fleste undersøkelser som dokumenterer effekt på overlevelse er gjort med iv medikament.
    Behandlingsresultatene med cladribin er minst like gode som med fludarabin. Cladribin finnes kun til i.v. administrasjon og har tidvis vært vanskelig tilgjengelig.

    • Fludarabinmonoterapi gis som 40 mg/m2 daglig p.o. i 5 dager hver 28. dag eller 25 mg/m2 i.v. daglig i 5 dager hver 28. dag.

    Dosen justeres etter følgende retningslinjer: Dersom pasienten på dag 1 av enhver kur (unntatt kur 1) har granulocytter < 1.0 x109/L og/eller trombocytter <50 x 109/L (hematologisk toksisitet grad 3), utsettes kuren i opptil 2 uker og gis med 25 % dosereduksjon. Dersom lignende beinmargstoksistet oppstår til tross for 25 % dosereduksjon anbefales dosereduksjon til 50 % av utgangsdosen.

    Fludarabin utskilles for en stor del gjennom nyrene. Dersom kreatinin-clearance er redusert til 30–60 mL/min anbefales en halvering av dosen. Hos pasienter med kreatinin-clearance < 30 mL/min bør alternativ behandling vurderes.

    Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter, men ikke rutinemessig virus-profylakse, se avsnitt "Infeksjonsprofylakse" i kapittelet  Komplikasjoner.

    Fludarabin og cyklofosfamid (FC) gir høyere responsrate og lengre progresjonsfri overlevelse enn fludarabin monoterapi.

    • Fludarabin 25 mg/m2 i.v. (i 100 mL NaCl 0.9 % over 30 minutter) eller 40 mg/m2 p.o. dag 1–3 og
    • Cyklofosfamid 250 mg/m2 i 100 mL 5 % Glucose over 30 minutter eller p.o.dag 1–3 som gjentas hver 28. dag.

    Det er teoretiske grunner til å gi fludarabin først; hemme reparasjon av cyklofosfamidinduserte DNA-skader i tumorceller.

    Dosejusteringer pga. redusert nyrefunksjon eller hematologisk toksisitet bør gjøres som anført i avsnittet om fludarabin.

    Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter, men ikke rutinemessig virus-profylakse, se avsnitt "Infeksjonsprofylakse" i kapittelet Komplikasjoner.

    Monoklonale antistoffer

    Rituximab er et kimært mus-humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20. Det har vært brukt i kombinasjon med kjemoterapi med fludarabin (F), klorambucil, cyklofosfamid (C), FC eller Bendamustin, og øker responsrate og progresjonsfri overlevelse i forhold til kjemoterapi alene i de undersøkelser der slik sammenlikning er mulig.
    Ved kombinasjon med kjemoterapi gis rituximab oftest en gang hver 4.uke sammen med kjemoterapien.
    Infusjonsrelaterte bivirkninger er influenzaliknende symptomer, hypotensjon og bronchospasmer.  Risiko for infusjonsrelaterte bivirkninger er størst ved første infusjon, ved stor tumormasse og høye lymfocyttall. Premedikasjon med iv kortikosteroid, paracetamol og antihistamin anbefales før første infusjon. Senere infusjoner går vanligvis greit. Se Felleskatalogen for forholdsregler.

    Fludarabin, cyklofosfamid, og rituximab (FCR)
    Ved første kur gir noen rituximab dagen før cytostatika (dag 0) eller fordeler dosen på to dager. Ved senere kurer gis rituximab på dag 1.

    • Rituximab gis i dose 375 mg/m2 ved første kur og 500 mg/m2 ved senere kurer.
    • Fludarabin og cyklofosfamid gis som anført ovenfor for FC. Gjentas hver 28. dag.

    Det er vanlig å gi rituximab før fludarabin og cyklofosfamid til slutt.

    Ved cytopenier anbefales justering av cyklofosfamid og fludarabindosene som anført ovenfor. Det er ikke nødvendig å justere rituximabdosen ved cytopenier.

    Det anbefales PCP-profylakse og transfusjon med bestrålte blodprodukter men ikke rutinemessig virus-profylakse, se avsnitt "Infeksjonsprofylakse" i kapittelet Komplikasjoner.

    Alemtuzumab er humanisert monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD52.  Brukes ved fludarabinrefraktær KLL og ved del(17p), enten som monoterapi eller i kombinasjon med kortikosteroider eller FC.
    Alemtuzumab kan med fordel gis s.c.. Responsratene er like gode som ved i.v. administrasjon, de injeksjonsrelaterte bivirkningene er mindre framtredende og det er ikke nødvendig med opptrapping av dosen fra 3 mg via 10 mg til 30 mg som er anbefalt ved i.v. administrasjon.

    • Alemtuzumab gis i dose 30 mg sc 3 ganger/uke til maksimal respons, intolerable bivirkninger eller i opptil 16 uker. For premedikasjon se under rituximab. For    infeksjonsovervåking (spesielt CMV) og infeksjonsprofylakse se avsnitt "Infeksjonsprofylakse" i kapittelet Komplikasjoner.

    Bivirkningene er immunsuppresjon, myelosuppression, lokal hudirritasjon og milde influenzaliknende symptomer.
    Det anbefales PCP-profylakse, virus-profylakse, CMV-overvåking og transfusjon med bestrålte blodprodukter, se se avsnitt "Infeksjonsprofylakse" i kapittelet Komplikasjoner. Alemtuzumab er trukket fra markedet for behandling av lymfoproliferative sykdommer. Imidlertid er alemtuzumab tilgjengelig i et løpende ”named  patient program”, og tilbys kostnadsfritt fra produsenten etter søknad inntil videre.

    Obinutuzumab er et annen generasjons anti-CD20 antistoff godkjent i Europa for behandling av KLL i første linje kombinert med klorambucil. Beslutningsforum har gitt sin tilslutning til at obinutuzumab kan benyttes i Norge.

    Ofatumumab er et fullhumant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20, men epitopen er forskjellig fra epitopen som rituximab binder seg til. Ofatumumab er godkjent i Norge til pasienter med fludarabin og alemtuzumab refraktær KLL og som trenger behandling. Ofatumumab kan være et alternativ til de pasientene som ikke tolerer rituximab.

    Steroider

    Ved immunmedierte cytopenier (anemi, trombocytopeni og/eller nøytropeni) er prednisolon peroralt førstevalg; vanligvis 1–2 mg/kg initialt. Nedtrapping skjer etter respons og må individualiseres. Se kapittel Autoimmune cytopenier.

    Ved beinmargssvikt forsøker noen:

    • Høydose metylprednisolon (1 g/m2 iv i tre dager) gitt med 4 ukers intervall, evt kombinert med
    • Rituximab (375 mg/m2 iv dag 1, 8, 15 og 22)

    Et annet regime som kan forsøkes ved del(17p)/TP53-mutasjon:

    • Høydose metylprednisolon (1 g/m2 iv i fem dager) gitt med 4 uker intervall  kombinert med
    • Alemtuzumab 30 mg 3 ganger per uke i inntil 16 uker

    Signalveishemmere

    To kinasehemmere som hemmer signalering gjennom B-cellereseptoren er nylig markedsført i Norge.

    Ibrutinib hemmer Brutons tyrosin kinase (BTK). Det administreres p.o. i startdose 420 mg x 1 som kontinuerlig behandling og tåles vanligvis godt. Diare, tretthet og infeksjoner er de hyppigste bivirkningene. De fleste får økende lymfocytose den første tiden, samtidig som glandelsvulst reduseres. 

    Idelalisib er en PI3K kinase hemmer som administreres p.o. 150 mg x 2 som kontinuerlig behandling med liknende effekt og bivirkningsprofil som ibrutinib, men inkluderer også leverpåvirkning og pneumonitt.

    Begge medikamentene virker svært lovende, og de er gode behandlingsalternativer ved del(17p)/TP53-mutasjon og ved refraktær og/eller residiverende KLL. Det foreligger ikke sammenlignende studier mellom de to signalveishemmerne. Begge kan kombineres med immun- eller kjemoimmunterapi, men pågående studier med slik kombinasjonsbehandling med idelalisib er stoppet pga. mange opportunistiske infeksjoner. Det er derfor grunn til å innta en avventende holdning til kombinasjonsbehandling, i alle fall når det gjelder idelalisib.

    Ibrutinib og Idelalisib har gjennomgått vurdering i «Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten». Beslutningsforums konklusjon 14.12.2015 er følgende:

    «Ibrutinib (Imbruvica®) som monoterapi og idelalisib (Zydelig®) i kombinasjon med rituksimab innføres til behandling av voksne pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) som:

    har fått minst én behandling tidligere, eller førstelinjebehandling når det foreligger 17p-delesjon eller TP53-mutasjon hos pasienter hvor kjemo-/immunterapi ikke er egnet. Dette forutsetter lik eller lavere pris enn dagens fremforhandlede prisnivå, og at det skal inngå i fremtidige LIS-anbud.

    Pasienter som starter behandling med ibrutinib (Imbruvica®) eller idelalisib (Zydelig®) i kombinasjon med rituximab for kronisk lymfatisk leukemi (KLL) behandles med det av disse to alternativer som samlet sett gir lavest behandlingskostnad.»

    Ibrutinibog idelalisib omfattes av H-resept-ordningen.

    Venetoklaks er en selektiv BCL-2-hemmer som administreres per oralt. Venetoklaks har effekt ved maligniteter med overekspresjon av BCL-2 slik som KLL.

    Medikamentet tolereres realtivt godt. Den største utfordringen er utvikling av tumorlyse-syndrom ved oppstart og/eller doseøkning. Det anbefales derfor en gradvis opptrapping av dosen fra 20 mg daglig til 400 mg daglig over en 5 ukers periode og samtidig må man sørge for at pasientene har et høyt væskesinntak (2–2.5 L/daglig) og benytter urikosuriske medikamenter i hele opptrappingsfasen.

    Venetoklaks monoterapi er registrert for bruk hos pasienter med KLL med del(17p) og/eller TP53-mutasjon hvor behandling med signalveishemmere har sviktet eller er vurdert som uegnet. Venetoklaks monoterapi kan også benyttes hos pasienter uavhengig av del(17p)- eller TP53-mutasjons-status der behandling med kjemoimmunterapi og signalveishemmere har sviktet.

    Siden det er anslått at behandling med venetoklaks kun vil omfatte svært få pasienter i Norge per år vil ikke venetoklaks bli behandlet i Nye Metoder og Beslutningsforum RHF. Hos pasienter hvor det kan være aktuelt med bruk av venetoklaks skal man derfor søke fagdirektør om bruk i hvert enkelt tilfelle.