Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer, 2019
  • Engelsk tittel -
  • Versjon -
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2806
  • ISBN - ISBN- 978-82-8081-600-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 31.01.2019
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 09.07.2012
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Jens Hammerstrøm et al
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer
Anbefalinger Grad

Takling av intoleranse for TKI

  • Ved svikt eller intoleranse for førstelinjebehandlingen anbefales først å prøve 2TKI-behandling med monitorering som angitt i Tabell 2, siden sjansen for god effekt er betydelig.
  • B
  • Familiedonorsituasjonen bør kartlegges allerede ved behov for annenlinjebehandling hos pasienter med resistens mot første TKI.
  • Pasienter hvis respons er «optimal» behandles med 2TKI inntil videre.
  • C
  • Pasienter med respons klassifisert som ”svikt” eller ”advarsel” diskuteres i forhold til allo-SCT. 
  • D
    Vedlegg
     

    Se Tabell I (kapittel Førstelinjebehandling i kronisk fase) for definisjoner av responskategoriene. Man tilstreber å tidlig identifisere pasienter med lav sannsynlighet for å kunne oppnå CCgR og MR3.0 på TKI, for tidligst mulig å tilby disse annenTKI og å kunne kartlegge muligheten for transplantasjon.

    Ved «advarsel» vurderes:

    • Compliance. Diskuter med pasienten.
    • Farmakokinetiske faktorer / interaksjoner.
    • ABL-mutasjonsanalyse.
    • Tettere oppfølging.
    • Skifte TKI (se avsnittet: ”Valg av 2TKI”)
    • Doseøkning av imatinib til 600 mg eller 800 mg, men ikke doseøkning ved bruk av annen TKI.

    Primær- eller sekundær «svikt»: Indikasjon for å skifte behandling.

    • Behandling skiftes til hvilken som helst 2TKI dersom første valg var imatinib eller en annen 2TKI dersom førstevalg var dasatinib eller nilotinib. (evidensgrad B). Ta hensyn til evt mutasjoner og evt komorbiditet (123) (Se avsnittet: «Valg av 2TKI»).
    • Allo-SCT (evidensgrad B) er høyaktuelt dersom respons på 2. linjes behandling er utilfredsstillende.
    • Utprøvende behandling i studie.
    • Palliativ behandling

    Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens

    Punktmutasjoner i genet som koder for den ATP-bindende lommen i abl kan føre til TKI-resistens. Det er nå over 100 slike ABL-mutasjoner beskrevet (123). De klinisk relevante mutasjonene fører til bytting av aminosyrer som enten sterisk hindrer TKI-binding (f.eks T315I) eller påvirker bcr-abl konformasjon slik at TKI ikke kan binde. Dasatinib, nilotinib og bosutinib har mindre krav til konformasjonen av bcr-abl enn imatinib. Derfor er det færre mutasjoner som gir resistens mot 2TKIene. Ponatinib er utviklet for å hemme T315I, som alle andre midler er ineffektive mot. Ponatinib virker godt på T315I men også en rekke andre mutasjoner eller andre resistensmekanismer. ABL-mutasjoner er ansvarlige for imatinibresistens i ca 40 % av tilfellene av behandlingssvikt. De er uvanlige i tidlig kronisk fase, men forekomsten øker med utvikling av sykdommen, sannsynligvis som en manifestasjon av genetisk instabilitet. In vitro data for de forskjellige TKIers effekt ved gitte mutasjoner korrelerer brukbart med klinisk effekt og kan veilede i valg av neste TKI (123). Se Tabell i ELNs behandlingsanbefaling (111). Funn av p-loop ABL mutasjon (aminosyre 248–255) under imatinibbehandling er assosiert med utvikling av blastfase om man ikke skifter behandling. Generelt anbefales det å prøve dasatinib om det foreligger andre mutasjoner enn T315I, F317L eller V299L. Nilotinib vil oftest ikke virke om det foreligger bytting av aminosyre i posisjon 248–255, 315 eller 359. Ved mutasjon bør man alltid vurdere, evt utrede mulighetene for allo-SCT.
    Påvises mutasjon T315I bør man benytte ponatinib  med hensyn til god aterotrombo-profylakse (124). Alternativer ellers er pegylert interferon og omacetaxin (homoharringtonin).

    Takling av intoleranse for TKI

    Hematologisk toksistet (gjelder alle TKI)

    Hematologisk toksisitet er hyppig ved TKI--behandling, antagelig forårsaket av hemming av den bcr-abl-drevne hematopoiesen, og at det følgelig tar tid å gjenreise Ph-negativ, frisk hematopoese. Toleransegrensene for granulo- og trombocytopeni må ses i forhold til totalrisiko og varighet av cytopeni. Opprettholdelse av doseintensitet uten doseopphold er viktig for et godt resultat. Under forutsetning av tett oppfølging i denne fasen, mener vi at doseintensiteten bør opprettholdes så lenge granulocyttallet er over 0.5 x109 /L og trombocyttallet ikke faller under 30 x109 /L. Kinetikken i fallet av blodlegemer er erfaringsmessig viktig, slik at raske fall ofte vil gi dypere nadir enn langsomme fall. G-CSF / transfusjoner er aktuelt (evidensgrad D). Dersom støttebehandling er nødvendig over lang tid, er det grunn til å reevaluere behandlingsopplegget ved å vurdere dosereduksjon eller bytte til annen TKI ved alvorlige eller mindre alvorlige men langtrukne bivirkninger. Nilotinib og bosutinib har minst hematologisk toksistet, imatinib noe mer og dasatinib mest. Anbefalt minimal dose imatinib er 300mg daglig. Minimal dose er mer usikkert for 2TKIer der doser ned til 200–400 mg x1 (nilotinib) og 20–40 mg x1 (dasatinib) har fått pasienter gjennom cytopenifasen.

    Ikke-hematologisk toksistet

    Imatinib: Tablettene tas til maten for å unngå kvalme. Det er relativt få alvorlige bivirkninger. Fatal levernekrose er rapportert og gjør at hepatotoksisk medikasjon inkludert paracetamol, må brukes med forsiktighet. Imidlertid er et stort antall bivirkninger som kvalme, muskelkramper, hodepine, myalgi, artralgi, og utslett beskrevet. Enkelte tilfeller av alvorlig ødemtendens (lungeødem, pleuravæske, ascites, betydelig vektoppgang) har vært observert. Aktiv symptomatisk behandling av smerter (analgetika), perifere ødemer (diuretika, væskerestriksjon), kramper (tøyninger), utslett (lokale eller systemiske steroider), diaré (antidiarrhotika) og kvalme (tas med mat, Afipran) er aktuelt (evidensgrad D). For praktisk håndtering av imatinibbivirkninger og interaksjoner, se Felleskatalogen og (125). 

    Nilotinib: Pasientene tåler ofte nilotinib subjektivt bedre enn imatinib. Leveraffeksjon, biokjemisk pankreatitt og stigning av bilirubin hos pasienter med Gilbert’s syndrom genotype er ikke uvanlig (120). Forverring av diabetes og hyperkolesterolemi er rapportert. Akselerert aterosklerose (underekstremiteter, slag, angina og hjerteinfarkt) er beskrevet hos en mindre andel nilotinibbehandlede pasienter og gir en viss grunn til bekymring i forhold til langtids behandling. Pasienter med diabetes, hypertonikere, røykere og med manifest atherosklerose er sannsynligvis mer predisponert. God behandling av diabetes, hypertoni, atherosklerosemanifestasjoner og røykestopp er logisk å tilby. Veiing av nytte mot risiko i forhold til pasientens kliniske situasjon må gjøres. Nilotinibdosen bør være 300 mg x 2, i og med at dosen 400 mg x2 gir en tydelig økning av risiko for bivirkninger.

    Dasatinib: Pasientene tåler ofte dasatinib subjektivt bedre enn imatinib. Dasatinib kan utløse kolitt og/eller et pleuropulmonalt syndrom med immunaktivering som kan gi pleuravæske, perikardvæske og dyspné hos så mange som 20% av pasientene i et treårs perspektiv (119). Høyere alder, hjerte-lungesykdom og pasienter med autoimmune sykdommer synes å være predisponert. Pleuratapping kan bli nødvendig, men syndromet er ofte følsomt for behandlingspause og steroider.  Tegn på væskeretensjon og lungesymptomer bør tas alvorlig og raskt utredes med røntgen eller CT thorax. Dasatinib-assosiert lymfocyttær serositt (oftest pleuritt) er assosiert med god antileukemisk respons. Man kan ofte tåle noen ukers pause i behandlingen uten vesentlig responstap. Det er også beskrevet tilfeller av reversibel økning av lungearterietrykket (pulmonal arteriell hypertensjon, PAH). Dersom pasienter har dyspnoe, bør man utelukke pleuritt og utrede mht PAH med ekkokardiografi eller invasiv trykkmåling,

    Bosutinib: Bosutinib gir ofte gastrointestinale ubehag med kvalme og diaré, evt brekninger (126). Disse er ofte overgående og kortvarige, men kan være kraftige. Med forsiktig dosering og symptomatisk behandling kan de fleste pasienter fortsette. Leveraffeksjon er sett med bosutinib og må følges opp med blodprøver. Dose 400 mg daglig med mat.

    Ponatinib: Ponatinibbehandling har i likhet med nilotinibbehandling en tydelig assosiasjon til atherosklerotiske hendelser men også stigning av lever- og pancreas-enzymer (124).. Mange pasienter utvikler hypertoni, diabetes og hyperlipidemi. Dette bør helt klart behandles proaktivt (evidensgrad D). 30 mg ponatinib er anbefalt startdose i kronisk fase.

    Valg av 2TKI ved imatinibresistens eller intoleranse
    Det foreligger ikke direkte sammenlignende studier mellom 2TKIer ved imatinibresistens eller intoleranse. Basert på 2 års resultater fra fase II studier (120;124;126) synes effekten av medikamentene nærmest ekvivalente og det er rimelig å regne med at man ved imatinibresistens eller intoleranse vil kunne reindusere en varig CCyR hos ca 40–50 % av pasientene i denne situasjonen. Noen ABL mutasjoner gir nedsatt in vivo følsomhet for nilotinib, andre for dasatinib, eller bosutinib. Endelig valg av preparat vil påvirkes av eventuell påvist ABL mutasjon, pasientens komorbiditet og forventet bivirkningsprofil.

    Valg basert på ABL-mutasjoner: Se kapittel over: «Håndtering av punktmutasjoner som gir TKI-resistens»
    Valg basert på bivirkningsprofil, komorbiditet og compliance: Bivirkningsprofilene er ulike for tyrosinkinasehemmerne, spesielt når det gjelder ikke-hematologisk toksisitet.
    Lungesyke (f-eks betydelig KOLS), hjertesviktpasienter og pasienter med preeksisterende autoimmun sykdom er grupper som synes å være predisponert for dasatinib-utløst pleuritt. Nilotinib kan evt være mindre egnet hos pasienter med metabolsk syndrom og atherosklerose, og disse bør følges nøye vedrørende vaskulære komplikasjoner. Også pas med leversykdommer bør overvåkes nøye dersom nilotinib, bosutinib eller ponatinib prøves.

    Nilotinib kan gi QTc forlengelse, men den kliniske betydningen er usikker. Man gjør oppmerksom på at pasienter med hjertesykdom er ekskludert fra studier med 2TKI, og slike pasienter bør følges opp godt med anamnese og evt EKG med tanke på arytmier og hjertefunksjon hvis de behøver 2TKI.

    For compliance kan det være av betydning at dasatinib og ponatinib kun doseres en gang daglig uavhengig av måltid, mens nilotinib skal tas 2 ganger daglig med 2 timer faste før og 1 time faste etter inntak. Bosutinib tas i likhet med imatinib med måltid.

    Monitorering av behandling med 2TKI

    Basert på Sokal score, beste behandlingsrespons på imatinib og forekomst av neutropeni under imatinibbehandling er det utarbeidet en algoritme for å forutsi muligheten til å oppnå CCgR på 2TKI som annenlinjebehandling (127).

    Tabell 2. Monitorering av andre linjes behandling
    Klassifikasjon av respons på 2TKI behandling etter svikt på imatinib eller annen TKI.

     

    Respons

    Tid/

    Optimal

     Advarsel

    Svikt

     

    Start

     

    Hematologisk IM resistens, manglende CgR

     

    3 mnd

    MR ≤ 10%,  og/eller

    Ph+ <65%

    MR > 10%, and/or

    Ph+ = 65–95% )

    Ikke CHR, ikke CgR eller nye mutasjoner

    6 mnd

    MR≤ 10%, og/eller

    Ph+ <35% 

    MR≤  10%, 

    og/eller Ph+ = 35–65%

    MR >10%, og/eller

    Ph+ >65%, og/eller

    nye mutasjoner

    12 mnd

    MR < 1%, og/eller

    CCgR

    MR 1–10% og/eller

    Ph+ = 1–35%

    MR > 10%, og/eller

    Ph+ >35%, og/eller

    nye mutasjoner

    Senere tidspunkt

    ≤ MR3.0

    Kromosomavvik i Ph- celler (-7 or 7q-) og/eller

    myelodysplasi,

    eller -MR > 0.1%

    Tap av CHR eller PCgR

    - nye mutasjoner

    - bekreftet tap av MR3.0

    - Andre klonale kromosomavvik

     i Ph +celler


    Det foreligger ikke data som prospektivt sammenligner resultatene mellom allo-SCT og 2TKI i denne situasjonen.