Forside  6 Behandling med kurativ intensjon  

6 Behandling med kurativ intensjon

6.3 Ekstern strålebehandling

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 7. utgave
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2358
  • ISBN - 978-82-8081-402-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 07.07.2015
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.12.2009
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Johannessen, Klepp, Berge, et. al.
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer

Ekstern strålebehandlingen i kurativ hensikt gis i Norge som 3-dimensjonal konformal (organkonfigurert) fotonbestråling ved bruk av CT eller MR baserte doseplanleggingssystem. Planlegging og gjennomføring foregår som et flerprofesjonelt samarbeid mellom lege, stråleterapeut og medisinsk fysiker.

Utviklingen fra standardiserte strålefelt med eller uten skjerming av risikoorgan til konformal behandling og videre til computer basert ”Intensify modulated radiotherapy” (IMRT) har pågått kontinuerlig siden 1980 tallet. I den senere tid har man tatt i bruk høypresisjons teknikk såkalt ”image guidet radiotherapy” (IGRT). Målet har vært å øke treffsikkerheten samtidig som bestrålt volum og bivirkninger reduseres. Den teknologiske utviklingen forutsetter jevnlig oppgradering og bruk av tekniske og strålemedisinske kvalitetssikringssystem.

Behandlingseffekt

Målet med behandlingen er å forhindre symptomgivende lokal progresjon, metastasering og død av prostatacancer med minst mulig bivirkninger

Sykdomskontroll

Etter kurativ strålebehandling er en PSA stigning > 2ng/dL over nadir verdi allment akseptert som biokjemisk residiv (bR) (267). PSA-nivå som surrogatmål på behandlingseffekt er imidlertid omdiskutert.

Viktigheten av lokal kontroll for å forhindre utvikling av fjernmetastaser ble beskrevet i en studie i allerede i 1991. Etter >7 års oppfølging av 508 pasienter i intermediær og høyrisikogruppen fant man at lokal kontroll reduserte sjansen for utvikling av fjernmetastaser (268).
Effekt av lokal strålebehandling sammenlignet andre behandlingsmetoder var inntil nylig kun rapportert i observasjonelle studier (269-271). I den skandinaviske SPCG-7 studien ble 875 menn med lokalt avansert eller histologisk aggressiv prostatacancer uten påviste metastaser randomisert til endokrin behandling i form av 3mnd total androgen blokkade (TAB) etterfulgt av antiandrogen monoterapi alene eller kombinert med ekstern stråleterapi til 70 Gy. Studien viste signifikant redusert risiko for død av prostatacancer og en knapt 10 % absolutt bedret 10-års totaloverlevelse hos bestrålte pasienter (272). En nylig publisert studie designet for å vise forskjell i progresjonsfri overlevelse randomiserte 264 menn med lokalt avansert prostatacancer uten metastaser til 3 års behandling med LHRH agonist med eller uten radikal strålebehandling (273). Kombinasjonsbehandlingen ga signifikant bedret lokoregional kontroll, progresjonsfri- og metastasefri overlevelse. Totaloverlevelsen var lik. Det kan skyldes for kort oppfølgingstid og/eller for få inkuderte pasienter.

Bivirkninger

Bivirkninger av strålebehandling for prostatacancer forårsakes av akutt og kronisk strålereaksjon i omliggende normalvev som urinblære, endetarm, nerver, kar, hofteledd og basale deler av penis. I løpet av selve behandlingen oppstår akutte inflammatoriske reaksjoner i bestrålt område, mens den kroniske strålereaksjonen uvikles gradvis og kan progrediere over flere år. Høy stråle dose og stort bestrålt volum øker risiko for akutte og kroniske strålebivirkninger (274-281)).

Akutte bivirkninger

Oppstår underveis i strålebehandlingen og går som regel over 2-8 uker etter at behandlingen er avsluttet (275;282-285). 

Rektum/tynntarm: Blødning, sekresjon, løs avføring/diaré. Det kan også forekomme tenesmer, økt avføringstrang (urge) eller hyppighet. Symptomene kan vanligst kuperes med antidiarémidler aller antiinflammatorisk medisin. 

Urinveier: Hyppig vannlating, dysuri, urge, nedsatt stråletrykk, inkontinens.

Senbivirkninger

Oppstår fra ett halvt til ett år etter strålebehandling og kan progrediere gradvis (275;286-290), og flere studier indikerer at det er en assosiasjon mellom mellom tidlige og sene bivirkninger (279;281;291).

Tarm: hyppigere toalettbesøk, kroniske blødninger, løs avføring, luftplager.

Urinveier: Hæmaturi, hyperaktiv blære, urethrastriktur, urininkontinens (uvanlig) (272;275).

Erektil dysfunksjon: 30-45% av pasienter som hadde bevart potens før stråleterapi utvikler impotes etter gjennomført stålebehandling. Utviklingen kan skje gradvis over år (291-296).

Dosevalg

Tradisjonell dose ved norske sentra har vært 66-70 Gy gitt med 2 Gy’s fraksjoner. Det har vært vanlig å gi en lavere dose (46-50 Gy) til større volum hvor det er spredningsrisiko, og en høyere dose til sentrale tumorområder. På bakgrunn av data som vister en dose-respons sammenheng har man ved bedret teknikk kunnet øke dosen opp til 78 Gy og over (297).

Behandling utover 70Gy gis i Norge enten ved ekstern konformal strålebehandling med boost teknikk (fotoner) eller ved brachyterapi med høy doserate.

Den lange behandlingstiden ved konvensjonell fraksjonering (opp til 9 uker) har i den senere tid vært søkt kompensert gjennom hypofraksjonert behandling (fraksjonsdoser > 2Gy og redusert antall fraksjoner). Det foreligger en teoretisk mulighet for at hypofraksjonert behandling er likeverdig eller mer effektiv enn dagens standard med fraksjonsdose på 2Gy. Dette på bakgrunn av prostatacancerens antatte lave α/β ratio (1,5-3 Gy).  Det er imidlertid ikke internasjonal enighet om dette (298).

Flere randomiserte studier som sammenligner konvensjonell og hypofraksjonert ekstern doseeskalert strålebehandling pågår. Flere av disse studiene har fullført inklusjonen (299-301). Studiene har imidlertid kort oppfølgingstid og langtidsresultater er ikke rapportert.

Kliniske studier som omfatter doseskalering

I en retrospektive studie av 1100 pasienter fant man reduksjon av antall positive biopsier etter strålebehandling ved øket stråledose (302). En senere retrospektiv studie vurdert med biopsi og/eller digital eksplorasjon viser reduksjon i lokale residiv ved doseøkning > 72Gy (303).

En reduksjon i hyppighet av fjernmetastaser (både tidlig og sent opptredende) ved stråledoser >74 Gy sammenlignet med lavere doser ble funnet i en retrospektiv studie av 667 menn (304).

En retrospektiv studie undersøkte 2,047 pasienter med klinisk lokalisert prostatakreft (ca halvparten fikk neoadjuvant hormon behandling) og rapporterte en signifikant sammenheng mellom fjernmetastaser og stråledose (70-84Gy) (305).

Tilsvarende fant man en redusert forekomst av fjernmetastaser hos pasienter som ble behandlet med stråledoser > 72Gy i en retrospektiv studie av 919 pasienter. En ytterligere effekt ble antydet ved økning av dosen > 82 Gy (303).

En systematisk gjennomgang av 38 ikke randomiserte studier i perioden fra 1990 til 2003 viste bedret total overlevelse ved doseskalering (5 år: 10 - 11 %) (306).

Det foreligger sammenslåtte data fra 4 randomiserte fase III kliniske studier (RTOG) med totalt 1465 menn, som viser signifikant bedret sykdomsspesifikk overlevelse ved doseskalert behandling for pasienter i høyrisikogruppen (307). Dose var fra 60- til 78 Gy.

Studier basert på PSA måling (bR) viser at pasienter i intermediær og høyrisikogruppen synes å ha best effekt av doseskalering, mens denne effekten er usikker i lavrisikogruppe. Enkelte av studiene påviste ingen signifikant effekt av doseeskalering ved lavrisiko (283;308), mens en annen randomisert studie tyder på en dose-respons effekt også i denne gruppen, i alle fall effekt av dose over 72 Gy (285).

Viani et al undersøke I en metaanalyse I 2009 effekten av  høydose strålebehandling mot konvensjonelle doser hos menn med lokalisert prostatakreft ved å relatere total dose av strålebehandling til biokjemisk kontroll (BC). Systematisk gjennomgang av litteraturen resulterte i 7 randomiserte kontrollerte sammenlignende studier, som inkluderte 2812 pasienter med lokalisert cancer prostata. Metaanalysen viste en signifikant (p <0,0001) reduksjon i forekomsten av biokjemiske tilbakefall hos pasienter behandlet med høy stråledose. Dette gjalt for alle tre risikogruppene ved subgruppeanalyse (lav: p= 0,007, middels: p <0,0001 , høy risiko (p <0,0001). Det var imidlertid ingen forskjell i generell dødelighet (p = 0,38) og prostataspesifikk dødelighet (p = 0,45) mellom de to gruppene. Høydosegruppen viste større grad av sen gastrointestinal Grad> 2 toksisitet enn lavdosegruppen. Meta-regresjonsanalyse kunne påvise en lineær sammenheng mellom total dose av strålebehandling og biokjemisk svikt (309).

Valg av målvolum

Prostata og vesikula seminalis

Bare ca. 5 % pasientene i lav risikogruppe vil ha tumorinfiltrasjon i vesicula seminalis (SVI), men andelen øker i intermediær og høy risikogruppe (216). I en studie av prostatectomipreparat fant man at 41 % hadde SVI utover 1 cm fra prostata/vesikkel-overgangen, mens bare 6 % hadde infiltrasjon utover 2cm (310). Forfatterne konkluderer med at hos høyrisiko pasienter bør proksimale 2 – 2,5 cm av SV inkluderes i målvolumet. Andel positivt biopsimateriale i prostata er også en indikator for SVI. I en studie av 2099 pasienter med prostatakreft i lav og intermediær risikogruppe med henholdsvis <50 % og < 17 % positivt biopsimateriale, ble det vist en minimal risiko(<3%) for infiltrasjon i vesikula seminales (311). Ytterligere en studie bekreftet PSA og Gleason score som prediktive faktorer for SVI, men prosentandel positivt biopsimateriale var allikevel en bedre single prediktor (312).

Bekkenlymfeknuter

Bestråling av bekkenlymfeknuter (BLKN-S) er et aktuelt behandlingsvalg hos pasienter med lokalavansert prostatakreft. Dette var tidligere en vanlig metode, hvor strålebehandling ble gitt til hele bekkenet i en relativ lav dose, med tilleggsbestråling (boost) mot prostata. Tidlig på 90 tallet viste en randomisert RTOG studie (RTOG 7706) ingen tilleggsgevinst ved å bestråle bekkenlymfeknuter, mens det medførte betydelige bivirkninger (313) og behandlingen ble mindre brukt . Det ble allikevel behandlet pasienter med BLKN-S både i og utenfor studier i den perioden.
IMRT har imidlertid bidratt til å redusere dosen til tarm og andre omliggende strukturer (314), og strålebehandling av bekkenlymfeknutene gir nå mindre bivirkninger enn tidligere. IMRT reduserer i vesentlig grad strålevolum av tarm og minsker akutte og sene ano-rektale bivirkninger sammenlignet med konvensjonell strålebehandling (315).
Fire studier som påviste bedret effekt av hormonbehandling (enten total overlevelse eller sykdomsfri overlevelse) i tillegg til strålebehandling benyttet bekkenfeltbestråling. RTOG 8610 RTOG 8531 RTOG 9202, EORTC 22863.
Det foreligger to randomiserte studier på feltet: RTOG 94-13 og GETUG -01
RTOG 94-13 inkluderte over 1300 pasienter randomisert til fire armer ble publisert i 2003 med oppdatering i 2007 (316;317). Studien viste først en fordel for bekkenfelt hos pasienter med over 15% sjanse for spredning til bekkenlymfeknuter (etter Roach formel), men ved senere oppdatering var forskjellen ikke signifikant.GETUG -01 kunne ikke vise noen forskjeller i progressjonsfri overlevelse ved tillegg av bekkenfelt til pasienter med risiko for lymfeknutespredning over 15%
Det er vesentlige forskjeller mellom studiene. Getug studien brukte litt mindre felt, kranielle grense var overgang S1/S2. Mange av pasientene fikk lavere dose (66Gy). Kalkulert risiko for lymfeknute-metastaser ved Roach formel var mindre enn 15% for over 50% av pasientene.
En utstrakt bruk av PSA har gjort at sykdommen diagnostiseres på et tidligere stadium enn før og sjansen for bekkenlymfeknutespredning er derved midre enn før. Roach formel vil følgelig overestimere risiko for lymfeknute spredning i betydelig grad (318).

Ved påvist sykdom til bekkenlymfeknuter foreligger det flere retrospektive studier som indikerer at strålebehandling av bekkenlymfeknutene kan øke både sykdomsfritt intervall og generell overlevelse sammenlignet med androgendeprivasjon alene (319-322).

Teknikk

CT-basert tredimensjonal, konformal teknikk er sammenlignet med konvensjonell teknikk med standardiserte strålefelt i randomiserte studier. Konformal teknikk gir redusert bestrålt volum og reduserte bivirkninger (274;275). 

Høypresisjons teknikk, såkalt ”image guidet radiotherapy” (IGRT) hvor man ved hjelp av innplanterte røntgentette markører i prostata øker treffsikkerheten, og ”Intensify modulated radiotherapy” (IMRT) hvor man ved hjelp av computerteknikk former dosen rundt målvolumet medfører redusert bestrålt volum og redusert dose til risikoorgan. Ikke-randomiserte studier indikerer reduserte akutte og senbivirkninger ved bruk av disse teknikkene (315;323;324).