9.3.2 PSA progress med påvist metastaser

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av prostatakreft
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 7. utgave
  • Status - Publisert
  • IS-nr - 2358
  • ISBN - 978-82-8081-402-9
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 07.07.2015
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.12.2009
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør - Johannessen, Klepp, Berge, et. al.
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer

Konklusjon

Abiraterone acetate kombinert med lav-dose prednisolon forlenger median overlevelse med over 4 måneder for pasienter med avansert prostatakreft som har gjennomført behandling med Docetaxel.Behandlingen forlenger progresjonsfri overlevelse, og med stor sannsynlighet totaloverlevelse også når den gis før kjemoterapi ved tidlig kastrasjonsresistent, metastatisk sykdom. Gitt på den indikasjonen, kan pasienten klare seg en lengre periode uten bivirkninger av palliativ kjemoterapi. Abiraterone acetate gis i tablettform og bivirkningene er milde. Det er dokumentert klinisk signifikant forbedring/utsettelse av forverring både av funksjonsstatus og smertenivå i forhold til placebo.

Innledende opplysninger

De siste årene er det utviklet flere nye medikamenter til bruk hos pasienter med kastrasjonsresistent sykdom. Dette handlingsprogrammet vil bli endret på basis av dette slik at en oppdatert versjon av handlingsprogrammet vil foreligge i løpet av 2015. Det er det siste året tatt flere beslutninger i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. Disse gjengis her:

19.05.14: Kabazitaxel (Jevtana ®) innføres ikke

17.11.2014: Enzalutamid (Xtandi®) og abiraterone acetat (Zytiga®) vurderes som medisinsk likeverdige medikamenter ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft. Xtandi skal med dagens prisforhold være førstevalg framfor Zytiga ved 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft

17.11.2014: Denosumab (Xgeva®) skal ikke brukes til forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved benmetastaser fra solide tumorer med mindre zoledronsyre ikke kan brukes av medisinske årsaker

23.02.2015: Radium 223 (Xofigo®) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser.

15. juni 2015 ble det tatt følgende beslutninger i Beslutningsforum:

Sak 27-2015 Abirateron (Zytiga®)

Beslutning:
1. Abirateron (Zytiga®) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert.

2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LIS-anbudet gjeldende fra 1. november 2015.

3. Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak 28-2014 og 29-2014 oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014).

Sak 28-2015 Enzalutamid (Xtandi®)
Beslutning:

1. Enzalutamid (Xtandi®) kan innføres umiddelbart til førstelinje behandling av metastaserende, kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) hos voksne menn med ingen eller lette symptomer og hvor kjemoterapi ennå ikke er klinisk indisert.

2. Beslutningen gjelder kun dersom kostnadene holdes på samme nivået eller lavere enn det som er gitt i LIS-anbudet gjeldende fra 1. november 2015.

3. Tidligere rangering mellom Zytiga og Xtandi for 2. linjebehandling av metastaserende kastrasjonsresistent prostatakreft i sak 28-2014 og 29-2014 oppheves med denne beslutningen (jf. møte i Beslutningsforum for nye metoder, den 19. november 2014).

Fra tidligere versjon av handlingsprogrammet (ikke oppdatert mars 2015):

Anbefalinger Grad
Man bør vurdere om endring av endokrint regime kan gi ytterligere meningsfull palliasjon ved progresjon tross første (og andre?) linje hormonbehandling A
Palliativ strålebehandling mot symptomgivende skjelettmetastaser vurderes fortløpende B
Palliativ behandling med docetaxel kombinert med lav-dose prednisolon bør tilbys pasienter i akseptabel allmentilstand (WHO stautus <2) som progredierer tross adekvat hormonbehandling A
Faggruppen finner på bakgrunn av dokumentert forlenget levetid og akseptable bivirkninger at abiraterone acetat kombinert med lav-dose prednisolon kan gi positiv nytteeffekt for pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som progredierer på førstelinjes kjemoterapi (docetaxel). Behandlingen kan eventuelt gis uten forutgående kjemoterapi dersom slik behandling er kontraindisert eller pasienten ikke ønsker kjemoterapi som førstelinjes behandling. Pasienter som eventuelt får behandling bør være i god allmenntilstand (WHO status < 2). Behandlingen skal være initiert og fulgt opp av onkolog eller urolog med erfaring med behandling av denne pasientgruppen. Evaluering av behandlingseffekt bør skje innen 3 mnd etter oppstart. Ved sykdomsprogresjon skal behandlingen avsluttes. A
Helsedirektoratet har foretatt en samlet vurdering av effekter og kostnader ved bruk at abiraterone acetate som andrelinjebehandling til pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft. Helsedirektoratets vurdering er at selv om medikamentet har dokumenterte virkninger og begrensede bivirkninger, er det ikke funnet kostnadseffektivt hos pasienter med hormonresistent prosatakreft. Helsedirektoratet anbefaler derfor ikke generell bruk av aberaterone acetate. Medikamentet omfattes imidlertid av ordningen med individuell refusjon.
Faggruppen finner på bakgrunn av dokumentert forlenget levetid og akseptable bivirkninger at Cabazitaxel kan ha nytteverdi for selekterte pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som progredierer på første linjes kjemoterapi (docetaxel). A
Cabazitaxel er en svært kostbar behandling. Helsedirektoratet vil gi en samlet vurdering av medikamentet, og evt. implementering i de nasjonale retningslinjene, når kostnad-nyttevurderinger er ferdigstilt. Cabazitaxel er sendt inn til vurdering i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten.
Helsedirektoratet vurderer det slik at inntil en slik vurdering foreligger, er cabazitaxel ikke en del av standard behandling av pasienter med prostatakreft i Norge.
Enzalutamid (MDV3100) har også vist overlevelseseffekt. Medikamentet vil bli vurdert etter en samlet vurdering av klinisk effekt, bivirkninger og kostnader. Enzalutamid er sendt inn til vurdering i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten
Isotopbehandling kan vurderes ved plagsomme skjelettmetastaser der ekstrern stråleterapi synes lite egnet og docetaxelbehandling er vurdert eller forsøkt.

Beslutningsforum for nye metoder besluttet 23.februar 2015 at «Radium 223 (Xofigo®) kan innføres til behandling ved kastrasjonsresistent prostatakreft med symptomgivende benmetastaser».

B
Vedr. behandling av skjelettmetastaser med bisfosfonater eller denosumab, finner Faggruppen på bakgrunn av dokumentert redusert forekomst av skjelettrelaterte komplikasjonen og akseptable bivirkninger, at Denosumab kan benyttes til selekterte pasienter med kastrasjonsresistent metastatisk prostatakreft som progredierer på første linjes kjemoterapi (docetaxel). Denosumab eller zoledronsyre bør vurderes hos pasienter med prostatakreft (WHO performance status 0-3) i hormonrefraktær (androgenuavhengig) fase med skjelettmetastaser som ledd i smertebehandlingen og for å forebygge skjelettkomplikasjoner. Denosumab forebygger skjelettrelaterte hendelser (SRE) noe mer effektivt enn zoledronsyre A
Før behandling med denosumab eller zoledronsyre skal pasienten informeres grundig om effekt og mulige komplikasjoner til behandlingen, spesielt risiko for osteonekrose i kjevebein. Litteraturen gir ikke noe entydig svar på verken optimalt doseringsintervall eller når behandling med denosumab eller bisfosfosfonat bør settes inn i forhold til de øvrige palliative behandlingstiltak. Medikamentene anvendes primært for å forebygge alvorlige skjelettkomplikasjoner, men er også aktuelt hvis slike komplikasjoner allerede har oppstått for å hindre nye lignende episoder. C
Ved svekket nyrefunksjon skal man være svært tilbakeholden med å anvende zoledronsyre. Denosumab kan imidlertid anvendes ved nyresvikt. Nivået av serumkalsium bør følges under behandlingen og hypocalcemi forbygges/korrigeres ihht. Felleskatalogteksten. A
Denosumab gir mindre skjelettrelaterte hendelser enn zoledronsyre (483), men zoledronsyre har lavere kostnader (484). (Denosumab kan gis av fastlege, i motsetning til zoledronsyre).
Påbegynt behandling med denosumab eller zoledronsyre avsluttes når pasienten åpenbart ikke lenger har nytte av behandlingen. D
Statens legemiddelverk har foretatt en kostnad-nyttevurdering av denosumab (05-07-2012). De konkluderer med at det ikke er dokumentert at denosumab er kostnadseffektivt sammenliknet med zoledronsyre ved forebygging av SRE hos pasienter med benmetastaser fra solide tumorer. Etter inntreden av generisk konkurranse for zoledronsyre, vil dette ha en vesentlig innvirkning på prisutvikling for dette legemidlet. Det forventes derfor en betydelig lavere kostnad på zoledronsyre sammenlignet med denosumab.
Helsedirektoratet vil gjøre en samlet vurdering av denosumab i forbindelse med det nasjonale systemet for metodevurdering. Medikamentet omfattes av ordningen med individuell refusjon.

Avventende strategi

Ved langsomt stigende PSA og liten metastaseutbredelse vurderes kun å avvente for så å sette inn aktiv behandling ved manifeste / truende symptomer eller kort (mindre enn 3 – 6 måneder) doblingstid for PSA nivå. Pasientene må følges opp meget nøye (minst ca hver 3-4 mnd) med tanke på overgang til aktiv behandling. Ved oppfølgningen skal utvikling av PSA, ALP og symptomer monitoreres, og det må utføres eventuell billeddiagnostikk i henhold til symptomer.

Tilleggsbehandling med antiandrogen eller lavdosert dexamethason

Tillegg av antiandrogen til kastrasjonsbehandling er et aktuelt alternativ hvis det ikke er prøvd tidligere, eventuelt prøvd for en tid tilbake - da med respons.  Dexamethason 0.5 mg x 1, eller prednisolon 5 mg x 2 kan også gi verdifull remisjon.

Antiandrogen tilbaketrekking (Antiandrogen withdrawal response)

Ved progresjon under pågående antiandrogen behandling bør denne seponeres. Inntil 20% av pasientene får da en tilbaketrekkingseffekt i form av fallende PSA (453;454). Det foreligger ikke dokumentasjon med hensyn til innvirkning på overlevelse av en slik effekt. Det kan være aktuelt å forsøke antiandrogen rotasjon, evt. legge til lavdose prednisolon eller dexamethason hos utvalgte pasienter. Man må veie risiko for levertoksisitet og andre bivirkninger, spesielt ved flutamid.

Cytostatikabehandling: Docetaxel

Docetaxel er standard førstelinjebehandling ved progredierende, metastatisk hormonresistent prostatakreft etter at en har utnyttet eventuelle endringer i hormonbehandling (379;397;398;455). Docetaxel 75 mg/m² hver 3. uke  kombinert med Prednisolon 5 mg x 2 er standard, og gir signifikant overlevelsesgevinst og bedret livskvalitet. Ukedose docetaxel bør vurderes hos eldre pasienter og hos pasienter med svært utbredte skjelettmetastaser. Det finnes ulike ukedoseregimer i forhold til dosering og intervaller. For eksempel dose 30 mg/m² ukentlig i 5 av 6 uker (397), alternativt 35 mg/m² i 3 av 4 uker.

Det må gis behandling i inntil 12 uker før evaluering på grunn av mulig PSA flare up. Ved respons fortsettes behandling til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Det er ofte aktuelt å ta pause i behandling når pasienten blir sliten eller utvikler andre plagsomme bivirkninger av kjemoterapien (vanligvis etter f.eks 24 uker med docetaxel). En kan da senere forsøke rebehandling med docetaxel i ytterligere en eller flere serier ved stigende PSA og /eller økende symptomer. Sjansen til respons ved andre runde kjemoterapi med docetaxel hos pasienter som var i remisjon før pausen synes å være av samme størrelsesorden som ved førstelinje kjemoterapi hos uselekterte pasienter.
Det forutsettes at docetaxel-behandlingen styres av leger og (kreft-) sykepleiere med solid kompetanse innen slik cytostatikaterapi.

Behandlingsmuligheter ved progresjon tross behandling med docetaxel

Det foreligger i dag flere medikamenter med publiserte fase 3 studier som viser signifikant overlevelsesgevinst ved behandling av CRPC hos pasienter som har progrediert etter docetaxel, eller ikke var egnet for docetaxel.  Tre av disse medikamentene har markedsføringstillatelse i Norge: cabazitaxel, abiraterone acetate og enzalutamid (456;457;458).

Alfaradin (radium-223) har også vist effekt på overlevelse (459).

Med hensyn til forholdet mellom cabazitaxel,  abiraterone acetate og enzalutamid, som alle har markedsføringstillatelse, finnes det ingen studier som sammenligner disse mot hverandre. Det finnes heller ingen data for sekvensiell behandling, dvs i hvilken rekkefølge medikamentene eventuelt bør benyttes. 

Abiraterone acetate
Abiraterone acetate er en peroral androgen syntesehemmer som ble testet hos pasienter med CRPC tidligere behandlet med docetaxel i fase I-III studier publisert fra 2008 til ut 2011 (457;460). Studiene viste at kombinasjonen abiraterone acetat + prednisolon ga økt total overlevelse sammenlignet med prednisolon alene (økning av median overlevelse med ca. 4 måneder i forhold til placebo-behandling), og bekrefter antagelsen om at CRPC fremdeles er hormonavhengig, selv i avanserte stadier av sykdommen.
Fase III studien ble ublindet tidligere enn planlagt da en interimsanalyse viste signifikant overlevelsesgevinst til fordel for abiraterone acetate.
Etter en median oppfølgingstid på 12,8 måneder, var totaloverlevelsen nesten 4 måneder lenger (14,8 måneder mot 10,9 måneder, P <0,001) i Abiraterone gruppen. En oppdatering av resultatene viste en overlevelsesgevinst for abiraterone acetate på median 4.6 måneder (461).

Alle sekundære endepunkter, inkludert tid til PSA progress (10,2 mot 6,6 måneder, p <0,001), progresjonsfri overlevelse (5,6 måneder mot 3,6 måneder, p <0,001) og PSA responsrate (29% mot 6%, P <0,001) var i favør av abiraterone. Mineralocorticoid-relaterte bivirkninger, inkludert væskeretensjon, hypertensjon og hypokalemi, var hyppigere rapportert i abiraterone acetate-prednisolon-gruppen enn i placebo-prednisolon-gruppen. Bivirkningene var generelt sett moderate og relativt enkle å følge og forebygge.

Gruppen som fikk abiraterone acetate hadde statistisk og klinisk signifikant forlenget tid til funksjonsdegradering, og bedring av smertenivå i forhold til  placebo-gruppen (461).

I en dobbelt blind, placebokontrollert randomisert studie ble 1088 pasienter med tidlig kastrasjonsresistent metastatisk prostatacancer b*ehandlet med Abiraterone acetate eller placebo kombinert med lavdose prednisolon uten forutgående kjemoterapi. Studien hadde 2 primære endepunkt, radiografisk progresjonsfri overlevelse (PFS) og totaloverlevelse (OS). Studien viste statistisk signifikant bedret PFS (median 8 måneder, p<0.001) hos pasienter behandlet med abiraterone. Median OS i placebogruppen var 27 måneder og ikke nådd i gruppen behandlet med Abiraterone. OS var grensesignifikant (justert p-verdi fordi studien hadde 2 primære endepunkt) bedre hos pasienter behandlet med Abiraterone, HR 0,75, p=0,01. Abiraterone acetate forlenget tid til oppstart palliativ kjemoterapi, opiatbehov, og reduksjon av funksjonsstatus (462).

Anbefaling: se ovenfor.

Cabazitaxel
Cabazitaxel er et cytostaticum, og en videreutvikling av docetaxel.
Fase III studien TROPIC (456) inkluderte menn med metastatisk kastrasjonsresistent prostata kreft med påvist progress under eller etter behandling med docetaxel-regime. Alle pasientene fikk 10 mg prednison oralt daglig, og ble randomisert til enten 12 mg/m2 mitoxantron intravenøst over 15-30 minutter eller 25 mg/m2 cabazitaxel intravenøst over 1 time hver 3. uke. Studien var ublindet, men dataanalysen var blindet. Primært endepunktet var total overlevelse. Sekundære endepunkter inkluderte progresjonsfri overlevelse og sikkerhet (bivirkninger).
Totalt 755 menn deltok, - 378 fikk cabazitaxel, 377 fikk mitoxantrone.
Ved 12.8 måneders median oppfølging var median overlevelse signifikant bedre (med 2.4 måneder) for pasienter behandlet med cabazitaxel. Etter 24 måneders oppfølging var 28 % av pasientene i cabazitaxel gruppen i live mot 17 % i mitoxantron gruppen.

Cabazitaxel viste større grad av alvorlig (grad >2) nøytropeni enn mitoxantron (82 % vs 58 %) og diaré (23 [6 %] mot 1 [<1 %]). Febril nøytropeni forekom hos 28 (8 %) pasienter i cabazitaxel gruppen og 5 (1 %) i mitoxantron gruppen.
Antallet behandlingsrelaterte dødsfall var større i cabazitaxel gruppen enn mitoxantron gruppen (5 % mot 2 %). Disse dødsfallene kom i tidlig fase i studien, og medikamentrelaterte dødsfall var senere et mindre problem etter at nøye monitorering, eventuell dosereduksjon og bruk av GCSF ble gjennomført etter ASCO guidelines. Kummulativ nevrotoksisitet synes å være et mindre problem under behandling med cabazitaxel enn for docetaxel.
Det var ingen forskjell i grad av bedring eller forverring av smerter mellom gruppene som fikk henholdsvis cabazitaxel og mitoxantrone.
Ved subgruppeanalyser synes terapigevinsten størst hos pasienter i god almenntilstand med tidligere god respons på første linje docetaxel kjemoterapi og rask sykdomsprogress under eller etter docetaxel.

Konklusjon
Cabazitaxcel har vist forlenget overlevelse gitt som andre linjes kjemoterapi hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft med progresjon tross tidligere docetaxel-behandling. Effekten synes å være størst hos pasienter i god allmenntilstand med tidligere god respons på første linje docetaxel kjemoterapi og rask sykdomsprogress under eller etter docetaxel.

Anbefaling: se ovenfor.

Annen cytostatikabehandling

Mitoxantrone
En anser ikke at dette har en plass som førstelinje cytostatika ved HRPC, siden ukedose docetaxel nok vil tolereres like godt som mitoxantrone. Kan vurderes som annenlinje cytostatikabehandling hos utvalgte pasienter sterkt motivert for fortsatt kjemoterapi hvis cabazitaxel ikke er tilgjengelig (463), (evidensgrad A).

Lavdosert cyclofosfamid
Lavdosert, peroral medikasjon med cyklofosfamid (50 mg hver morgen) og dexametason (1 mg hver kveld), såkalt metronomonisk behandling viste > 50% reduksjon av serum PSA-verdi hos 22 av 34 pasienter, i en retrospektiv studie gjennomført før docetaxel var tatt i bruk. Bivirkningene var minimale (464;465). Sett i ettertid kan nok mesteparten av effekten skyldes lavdose dexamethason i kuren.

Ukedose epirubicin
Har også vist effekt ved hormon-resistent metastatisk prostatakreft (466). Det er ikke tilgjengelig resultater for slike ”milde” regimer hos pasienter som har progrediert på docetaxel kjemoterapi. Hvorvidt slik behandling kan tilbys til særlig behandlingsmotiverte pasienter, må vurderes individuelt.

Cisplatin
Cisplatin har vist en viss terapeutisk effekt effekt i mindre fase II studie hos pasienter med progresjon etter docetaxel-behandling (467).
Etter utvikling av hormon-og docetaxel-resistens kan kloner med nevroendokrin differensiering selekteres. Det kan derfor være fornuftig å sjekke om neuron enolase (NSE) i blod er forhøyet. I selekterte tilfelle kan man overveie behandlingsforsøk med cisplatin + etoposid etter progresjon tross docetaxel kjemoterapi.

Profylakse og behandling av komplikasjoner til skjelettmetastaser og/eller osteoporose.

Zoledronsyre
Zoledronsyre hemmer osteoklast-mediert benresorpsjon. I 2002 publiserte Saad et al en prospektiv fase 3 studie som inkluderte 643 pasienter med CRPC og skjelettmetastaser (468). Pasientene ble randomisert til zoledronsyre 8 mg iv, zoledronsyre 4 mg i.v, eller placebo, gitt hver 3. uke fortløpende i 15 måneder. Ved 15 og 24 måneders oppfølging hadde pasienter som var randomisert til zoledronsyre 4 mg færre SRE sammenlignet med placebo (44% versus 33%, p=0,021) og færre patologiske frakturer (13,1% versus 22,1%, p=0,015). Også tid til første SRE var lengre i gruppen med zoledronsyre 4 mg. Pasienter som initialt fikk zoledronsyre 8 mg ble pga toksisitet senere modifisert til 4 mg.

Zoledronsyre administreres intravenøst og kan gis til pasienter med CRPC og skjelettmetastaser for å forebygge skjelettrelaterte hendelser. Imidlertid er doseringsintervall uavklart. Likeså er det optimale tidspunkt for oppstart med zoledronsyre dårlig definert, men det er vanlig å starte tidlig ved symptomgivende skjelettmetastaser.

Denosumab
Denosumab er et humant monoklonalt antistoff mot RANKL, som er en sentral mediator ved modning, funksjon og overlevelse av osteoklastene. Denosumab administreres som subcutan injeksjon. En prospektiv fase III-studie inkulderte pasienter med CRPC og skjelettmetastaser. Pasientene ble randomisert til behandling med denosumab (n=950) eller zoledronsyre (n=951) (469). Denosumab var mer effektiv enn zoledronsyre i å forebygge eller utsette opptreden av skjelettrelaterte hendelser (SRE), 20,7 måneder ved denosumab versus 17,1 måneder ved zoledronsyre (HR 0,82, p=0,008). Den kliniske gevinsten til denosumab ble også reflektert med en gunstigere effekt på beinmarkører i urin (NTX) og serum (BAP), p<0,0001 for begge markørene.
Totalt sett var det ingen statistisk forskjell i bivirkninger mellom gruppene. Hypokalcemi forekom hyppigere hos pasienter som fikk denosumab. Det var en ikke-signifikant økt forekomst av osteonekrose i gruppen som fikk  denosunab (n=22 (2%) versus n=12 (1%), p=0,09)

I tillegg til ovennevnte studie har en prospektiv randomisert, placebo-kontrollert fase III studie vist at denosumab gitt til M0-pasienter med kastrasjonsresistent prostatakreft, også forsinker utviklingen av skjelettmetastaser med 4,2 måneder i forhold til placebo ([HR] 0.85, 95% CI 0.73–0.98, p=0.028) (470).

Forsiktighetsregler ved bruk av denosumab og zoledronsyre
Osteonekrose i kjeveben er en fryktet komplikasjon ved denosumab og zoledronsyre. Pasienter med dårlig tannstatus er særlig utsatt. Derfor skal alle pasienter som vurderes for denosumab eller zoledronsyre vurderes og klareres av tannlege. Tannekstraksjoner bør unngås til pasienter under pågående behandling med zoledronsyre eller denosumab

I motsetning til denosumab, skal zoledronsyre ikke gis til pasienter med redusert nyrefunksjon.

Anbefaling: se ovenfor

Palliativ strålebehandling

Palliativ strålebehandling gir smertelindring hos inntil 80% av pasientene og bør alltid vurderes ved skjelettsmerter. Hos ca 50 % varer effekten mer enn 6 mnd (471-473).  Dose og fraksjonering må vurderes ut fra pasientens forventede levetid. Gjennomgang av studier som sammenligner engangsfraksjoner (6 – 10 Gy, 8 Gy mest brukt) med flerfraksjonsbehandling viser ingen signifikante responsforskjeller eller varighet av smertelindring mellom de to regimene. Det er lettere anledning til rebehandling ved engangsfraksjoner. Der er en tendens til høyere antall patologiske frakturer og tverrsnittslesjoner ved engangsfraksjonering, men dette er ikke statistisk signifikant (evidensgrad A).

Halvkroppsbestråling / store felt mot skjelettmetastaser

Det foreligger flere publiserte studier hvor man har gitt ekstern stråleterapi mot sammenhengende felt for å dekke multiple, utbredte skjelettmetastaser. Ved prostatakreft er det mest aktuelt å dekke skjelettet i nedre eller midtre kroppshalvdel (akseskjelett / bekken / øvre lårben). Engangsfraksjon 4 -8 Gy, evt. 3 Gy x 5, med foregående premedikasjon med cortikosteroider og antiemetika (serotoninantagonist) gir god og raskt insettende smertelindring hos 80 – 90% av pasientene. Bivirkningene var moderate og akseptable (474) (evidensgrad A). Man må regne med noe redusert benmargsfunksjon etter så omfattende strålefelt, og med mulig øket risiko for bivirkninger ved senere cytostatikabehandling.

Isotopbehandling

Er aktuelt ved smerter i flere deler av kroppen eller spesielt ved migrerende smerter (475;476).
Strontium 89 og Samarium 153 har hittil vært mest aktuelt. Begge gir smertelindring hos inntil 70% av pasienter med skjelettmetastaser. Median responsvarighet er 2-4 måneder. Bemerk at behandlingen kan øke risiko for myelosuppresjon ved senere cytostatikabehandling. En del pasienter kan få alvorlig benmargsuppresjon av isotopbehandlingen alene. NICE Guidelines pkt 7.11 / side 98 (379) er positiv til bruk av Strontium 89 som palliativ behandling hos pasienter med plagsomme skjelettmestaser fra hormonrefraktær prostatakreft, spesielt for pasienter hvor cytostatikabehandling med docetaxel er uaktuelt.

Alfa-emitteren Ra-223 (476) er interessant både ut fra teoretiske synspunkter og ut fra randomiserte fase I - II - III data. Det er gjennomført en større internasjonal randomisert multinasjonal fase III studie (dobbelt blind placebo-kontrollert) av dette medikamentet til pasienter som ikke lengre var aktuelle for docetaxel kjemoterapi. De fleste norske onkologiske avdelinger deltok i studien. Studien er nå publisert (ref. NEJM 2013). Pasienter i Alpharadin-armen hadde en relativ overlevelsesgevinst på ca 30%, og en økning av median overall survival på ca 3 måneder i forhold til placebo. Det var også klinisk signifikant symptomlindring, og bivirkningene var moderate. Alpharadin har foreløpig (august 2013) ikke markedsføringstillatelse i Norge eller i Europa.. Når evt.  markedsføringstillatelse foreligger, vil medikamentet bli vurdert for evt. bruk i Norge etter en samlet vurdering av klinisk effekt, bivirkninger og kostnader.

Steroider

Steroider har en dokumentert effekt på smerter og livskvalitet hos 20-30 % av pasienter med hormonresistent prostatakreft.  Det sees også signifikant fall i serum PSA hos 20 – 30%. Median varighet er ca 4 mnd (397;450). Anbefalt dosering er Prednisolon 5 mg x 2 eller dexamethason 0.5 mg x 1. Bør gis som et alternativ til docetaxel hos pasienter uaktuelle for cytostatikabehandling. Kan i visse tilfeller gis forut for docetaxelbehandling eller etter progresjon tross docetaxel kjemoterapi. Refunderes på blå resept under pkt 90.

Medikamentell palliasjon

Det er viktig at behandlende lege/team har tilstrekkelig tilgang til god kompetanse innen lindrende behandling, spesielt smertebehandling, ved langtkommen prostatakreft. Det vises her til Nasjonalt Handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. (477).

Immunoterapi (sipuleucel-T)

Til nå har kjemoterapi vært den eneste mulighet som har vist en forbedring i totaloverlevelsen ved kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC). Sipuleucel-T ble testet mot placebo hos pasienter med asymptomatisk CRPC i to fase III RCTs (478;479). Median overlevelse (OS) var signifikant bedre i sipuleucel-T armen sammenlignet med kontrollgruppen (25.8 måneder vs. 21.7 måneder, hazard ratio 0.77; p=0.02). Sipuleucel-T er FDA godkjent som den 1. terapeutiske antikreft vaksinen ved solide svulster (www.fda.gov).
Sipuleucel-T, er en autolog celleprodukt og består av GM-CSF/PAP et fusjonert protein (tumor assosciert antigen, TAA). Antigen presentasjon i dendritiske celler blir oppnådd gjennom anriking av TAA i antigen-presenterende celler (APC) som trekkes ut av blodet via leukaforese.
Bivirkningene var overveiende milde og forbigående og forekom i forbindelse med infusjon, varighet to dager: Frysninger, feber, hodepine, kvalme, fatigue, leddsmerte (komplett liste over bivirkninger >= 5 % tilgjengelig fra www.provenge.com). I Norge er sipuleucel-T ikke tilgjengelig pr. april 2012.

Immunoterapi, enten med antikreft vaksiner eller monoklonale antistoffer, øker palliative behandlingsmuligheter ved CRPC, men trenger også en grundig evaluering i fagmiljøet før disse tas i bruk. Foreliggende resultater fra immunterapeutiske studier peker på en viss OS-gevinst med lite bivirkninger og dermed knapp påvirkning av pasientens livskvalitet.
Ulemper med denne type intervensjon er usikkerhet i utvalg av pasienter og kontrollgruppen pga. manglende surrogatmarkører og/eller ikke-robuste metoder for responsevaluering (480). Dette ble også påpekt av FDA og en kommentar i New England Journal of Medicine (481).
Kjente markører som for eksempel prostata-spesifikt antigen (PSA) nivået i blodet- et indirekte mål på sykdoms aktivitet- har ikke vist seg pålitelig påvirket ved bruk av antikreft vaksiner og dermed mulighet for å overvåkne behandlingsresponsen nøye hos den enkelte pasient. Immunoterapi har vist å gi en protahert effekt som måles best med totaloverlevelsen som endpunkt, pasienter med kort forvented levetid vil nok være mindre egnet for en behandlingsforsøk ved CRPC. Likevel, IMPACT har muligens store designfeil i kontrollgruppen (482). Eldre ubehandlete pasienter (>65 år) hadde en dårligere overlevelse enn menn < 65 år i placebogruppen. Alder har tidligere ikke vist en prognostisk sammenheng ved bruk av kjemoterapi (398).

Konklusjon: Sipuleucel-T har vist en moderat overlevelsesgevinst (3.3 – 4.5 måneder) i fase III studier gitt som førstelinje immunoterapi hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (evidensgrad A).

Effekten synes å være størst hos kjemonaive pasienter i god almenntilstand og forventet levetid =>12 måneder med tidligere god respons på ADT og minimal eller asymptomatisk CRPC. Behandlingen medfører en del logistiske utfordringer mhp. leukopharese og infusjon, men gir kun få bivirkninger av lav alvorlighetsgrad. Foreliggende dokumentasjon er beheftet med store metodologiske svakheter og usiker evidens.