Forside  
Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
Publiseringsdato
Utgiver(e) Redaktør
  • Norsk tittel - Faglige retningslinjer for sarkoidose, 2018
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 1
  • Status - Publisert
  • IS-nr -
  • ISBN -
  • DOI -
  • Revisjonsdato -
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 01.05.2019
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Norsk Sarkoidose Forening
  • Redaktør - Norsk forening for lungemedisin
  • Publikasjonstype -
 

Generelt

Sarkoidose er en sykdom med ukjent etiologi som leder til granulomdannelse i lymfeknuter, lunger, lever, øyne, hud eller andre vev. Nitti prosent av allsarkoidose rammer lungene. Sykdommen kan manifestere seg på mange ulike måter, avhengig av hvilket/hvilke organ som er engasjert. Dette medfører at en rekke ulike spesialister kan bli involvert initialt. Dersom sarkoidose mistenkes eller bekreftes, bør pasienten henvises til lungespesialist, som har størst kunnskap om sykdommen. Lungespesialisten bør derpå, som regel, ha hovedansvaret for pasienten gjennom hele sykdomsforløpet, selv om det blir behov for å konsultere andre organspesialister.

Det finnes ingen spesifikk test for å stille diagnosen sarkoidose; den baseres på 1) klinisk sykdomsbilde i kombinasjon med radiologiske funn, 2) histologisk bilde med typiske ikke- nekrotiserende granulomer der andre grunner til granulomdannelse er utelukket.

For sikker sarkoidosediagnose kreves at i det minste to organ er involvert, og at ikke- nekrotiserende granulomer kan demonstreres i minst ett av disse. Ved Löfgrens syndrom er det imidlertid tilstrekkelig for diagnose å påvise lymfocytose (>25 %) og høy CD4/CD8- kvote (>3–5) i bronkeoalveolær lavage (BAL) kombinert med typisk klinisk bilde.

Dersom man mistenker sarkoidose, er utredningens mål å:

  • påvise granulomer i minst ett organ
  • avgjøre hvilke organer som er involvert, samt graden av engasjement og dysfunksjon
  • vurdere om sykdommen er aktiv eller ikke
  • ta stilling til om pasienten er i behov av behandling eller ikke
  • vurdere, så godt som mulig, prognose og oppfølgingsbehov.

Utredning

  • Anamnese, inklusive hereditet, eksponering i arbeidslivet og privat, samt medisinering de siste årene.
  • Klinisk undersøkelsesstatus
  • Konvensjonell rtg thorax (ev. høyoppløsnings CT -HRCT eller, i utvalgte tilfeller, helkropps PET- CT).
  • Fullstendig lungefunksjonsundersøkelse inklusive diffusjon skapasitet.
  • Blodstatus inklusive hvite blodlegemer med differensial telling, SR, CRP, serumprøver inklusive serumkreatinin, lever-gallestatus og S- ACE. ACE (angiotensin- converting enzyme) produseres av epiteloidceller, og reflekterer som regel granulombyrden. Den diagnostiske og prognostiske nytten av denne testen er imidlertid omtvistet, på grunn av dens lave sensitivitet, som ligger på drøyt 50 %. Forhøyde verdier kan dessuten finnes hos en rekke andre inflammatoriske sykdommer. Verdier 2 ganger over normalgrensen taler likevel sterkt for diagnosen sarkoidose, men ACE- verdien korrelerer ikke med sykdommens alvorlighetsgrad. ACEhemmere og kortisonbehandling påvirker også ACE- verdien, slik at seriellle målinger hos behandlede pasienter er meningsløst.
  • Urinstiks.
  • Døgnutskillelse av kalsium i urin.
  • PPD 2 TU.
  • EKG.
  • Bronkoskopiundersøkelse med slimhinnebiopsier, BAL for differensialtelling og dyrkningsprøver. Eventuelt transbron kielle biopsier (tbb) eller endobronkial ultralydundersøkelse med transbronkialle finnålsbiopsier (EBUS/TBNA).
  • Øyetilsyn ved symptomer. Se avsnitt om øyesarkoidose.
  • HLA- klasse II- typing.

Radiologiske undersøkelsesmetoder

Hos majoriteten av pasientene foreligger sarkoidose i lunger og mediastinum og representerer dermed vev der man i første rekke søker etter de typiske radiologiske tegnene til sarkoidose. Radiologisk undersøkelse med konvensjonell røntgen thorax er vanligvis tilstrekkelig, men av og til blir det nødvendig å supplere med andre radiologiske metoder som HRCT og PET/CT.

Røntgen thorax

De radiologiske funn i thorax kan utgjøres av forstørrede lymfeknuter i hili og mediastinum, parenkymforandringer, eller en kombinasjon av disse. Av tradisjon klassifiseres sarkoidose i ulike stadier basert på konvensjonell røntgen thorax (se avsnitt om radiologi).

De radiologiske funn baseres på lymfeknuteforstørrelser og lungeparenkymforandringer. Ofte er lymfeknuteforstørrelsene symmetriske, men asymmetrisk utbredelse kan forekomme, og i disse tilfellene bør alltid bakenforliggende malign sykdom utelukkes, for eksempel lymfom. Andre radiologiske advarselstegn er ensidig forstørrelse av fremre mediastinale lymfeknuter, samt pleuraveske, som er meget uvanlig ved sarkoidose.

Computertomografiske metoder (CT, HRCT, PET/CT)

CT, sammenlignet med konvensjonell røntgen thorax, bidrar noen ganger til diagnostikken ved å identifisere subtile parenkymforandringer med betydelig større følsomhet. CT har også stor verdi når det gjelder å påvise passende sted å ta vevsbiopsier for histologisk diagnose. Parenkymforandringer med retikulært mønster og mattglassfortetninger er gode prediktorer for positivt histologisk funn ved transbronkial biopsi, tbb. Videre er CT essensielt for å identifisere forstørrede hilære og mediastinale lymfeknuter fot transbronkial finnålsbiopsi (TBNA) via bronkoskopi med endobronkial ultralyd (EBUS).

PET/CT har vist seg å være en meget følsom teknikk for å kartlegge inflammatorisk aktivitet ved sarkoidose. Modaliteten kan identifisere og kvantifisere graden av granulomatøse reaksjoner både i lunger og andre steder i kroppen. PET/CT Har ingen plass i den initiale utredningen av sarkoidose, men kan være av stor betydning som supplement ved uklare tilfeller. PET/CT kan også brukes for å undersøke sykdomsutbredelse og identifiserepassende lokalisasjoner for biopsi for å stille histologisk diagnose, eller for å forklare uklare, oftest ekstrathorakale symptomer. Videre kan PET/CT- funn av sarkoidoseforandringer på ikke forventede steder gi en viss prognostisk veiledning. Grunnprinsippet for å framskaffe histologisk verifikasjon av diagnosen, er å ya biopsier fra de stedene som er lettest tilgjengelige.

Bronkoskopiske metoder

Bronkoskopi med endobronkiale slimhinnebiopsier

Bronkialslimhinnen engasjeres relativt hyppig ved sarkoidose, og dette kan av og til ses makroskopisk som uspesifikk rødme, økt kartegning, eller som gulhvite flekker eller plakk. Bronkoskopi bør gjøres på de fleste pasienter med suspekt sarkoidose, både for å få et endoskopisk inntrykk av hvorvidt bronkialslimhinnen er makroskopisk involvert, og for å ta slimhinnebiopsier for histologi. Disse tas «blindt» fra multiple lokalisasjoner dersom man ikke kan identifisere tydelige plakk. Bronkialslimhinnebiopsier er positive hos 41–57 % av pasientene.

Hittil er fleksibel bronkoskopi den mest brukte diagnostiske metoden, og multiple endobronkiale biopsier, av og til med tillegg av transbronkiale lungebiopsier (tbb), anbefales for å utvinne vevsprøver for histologisk identifisering av ikke- nekrotiserende granulomer. Tbb er positiv i opptil 90 % av pasientene med radiologiske lungeparenkymforandringer, dersom det tas minst 4 biopsier. Resultatene er, slik som ved EBUS, relatert til hvor erfaren undersøkeren er. Behovet av tbb har likevel minsket klart i og med innføringen av endobronkial ultralydundersøkelse, EBUS se nedenfor.

Bronkoalveolær lavage, BAL

er en relativt non- invasiv teknikk, som enkelt utføres i forbindelse med bronkoskopi. Kontraindikasjoner mot BAL er få og relative, og de fleste pasienter som kan gjennomgå en bronkoskopi klarer også BAL. BAL utføres med enden av bronkoskopet i okklusjonsposisjon, med sugekanalen liggende i lumen, fri fra bronkialveggen. Det er lettest å utføre BAL i midtlappens mediale segmentbronkus, men også den superiore segmentbronkus i lingula kan brukes. I klinisk praksis skylles som regel med 150– 200 ml isoton, kroppstemperert saltløsning, oppdelt på tre til fem porsjoner à 50–60 ml. Jo større mengde skyllevæske man bruker, desto mer av den oppsamlede væsken syes å avspeile de perifere luftveiene, inklusive alveoli.

Selv om det ikke finnes noen enkelt celletype i BAL som er prediktiv for sarkoidose, kan BAL være av verdi, både ved mistanke om sarkoidose og som differensialdiagnostisk hjelpemiddel. Differensialtelling av inflammatoriske celler i BAL rapporteres som totalt antall celler og prosentuell fordeling, mens antallet mastceller med fordel rapporteres som antall celler pr ti synsfelt ved 16 ganger forstørrelse (ved kjent cellekonsentrasjon på glasset). Det typiske bildet ved sarkoidose er en forhøyning av andelen lymfocytter (>25 %), med få eller ingen nøytrofile eller eosinofile granulocytter. Normal er det få mastceller i BAL ved sarkoidose. Et forhøyet nivå (>10 pr ti synsfelt) kan indikere en progressiv, aktiv sykdom. Ved bronkoskopien bør man også sikre dyrkningsprøver, ikke minst dersom det foreligger utbredte lungefortetninger. Det bør tas prøver såvel for allmenn bakteriedyrkning som for sopp- og tuberkulosediagnostikk.

Analyse av celler i BAL

Når det gjelder celleanalyse, er det viktig å bruke standardisert teknikk, etter som celleutbyttet kan variere sterkt. Vanligvis benyttes May- Grünwald- Giemsa- farging på cytospinglass for differensialtelling av celler (makrofager, lymfocytter, nøytrofile og eosinofile), kombinert med farging for mastceller. Dersom man utfører BAL, er det en åpenbar fordel om de cellene man har utvunnet ikke bare differensialtelles, men også analyseres med flowcytometri. Ved hjelp av immunfluorescensfarging med passende panel av monoklonale antistoffer rettet mot fenotype- og aktiveringscellemarkører, og analyse i flowcytometer (FACScan, BD Bioscience), kan man bestemme den relative cellesammensetningen av lymfocyttpopulasjonen (subtyping) med henblikk på innhold av T- celler (CD3), B- celler (CD19), T- hjelperceller (CD4), T- cytotoksiske/suppressorceller (CD8), og NK-celler (CD16/56), samt for aktivitetsmarkører, som IL-2-reseptoruttrykk (CD25) og HLA-DR. Et passende standardpanel for lymfocytt-subtyping ved sarkoidosemistanke kan derfor være CD3 /CD19, CD3 /CD4, CD3 /CD8, CD3 / CD16/56,CD3 /CD25, samt. CD3 /HLA-DR.

Ved differensialdiagnostiske overveielser taler følgende  cellebilde i BAL sterkt for sarkoidose:

  • BAL lymfocytose >25 %
  • CD4+ /CD8+ ratio >3.5
  • Kombinasjonen av BAL lymfocytose >25 % og økt CD4+ / CD8+ ratio (>3.5) øker sannsynligheten for sarkoidose, spesielt dersom også de øvrige kriteriene på sykdommen er o oppfylt. Det finnes likevel et ikke neglisjerbart antall pasien ter med sarkoidose som har normal eller lav ratio. Denne kan dessuten variere gjennom ulike sykdomsfaser.
  • Få eosinofile (<1 %), B- celler, plasmaceller og nøytrofile (<2 %). Vær likevel oppmerksom på at økt antall nøytrofile (i fravær av infeksjon) kan forekomme ved sarkoidose, og er i så fall et prognostisk ugunstig tegn.

EBUS-TBNA

Internasjonalt akseptert konsensus for diagnosen sarkoidose krever histologiske funn av ikke-nekrotiserende granulomer sammen med typiske kliniske og radiologiske funn. Biopsier for histologisk diagnostikk er derfor nødvendig for å sikre diagnosen, med unntak av Löfgrens syndrom, som nevnt ovenfor. Det er derfor av stor verdi å finne den beste strategien for å få representative biopsier for histologisk bekreftelse. Den økte kliniske bruken av EBUS med transbronkiale finnålspunksjoner (TBNA) av hilære og mediastinale lymfeknuter har en særlig stor verdi. Det har klart minsket behovet for kirurgiske diagnostiske inngrep som mediastinoskopi, videoassistert thorakoskopi (VATS) eller åpen lungebiopsi, metoder som både er invasive, mer risikable og kostbare 

EBUS med TBNA er en godt tolerert metode. Den har i erfarne hender, sammen med sedvanlig bronkoskopisk prøvetagning en sensitivitet på over 90 % når det gjelder å stille diagnose ved sarkoidose i stadium I og II. Den diagnostiske sikkerheten ved EBUS-TBNA øker klart dersom den kombineres med «rapid onsite evaluation» (ROSE) av lymfeknutepuntatene, der cytolog/ cytotekniker hurtigfarger og gransker preparatenes kvalitet og representativitet allerede i bronkoskopirommet. Funn av epiteloidcellegranulomer på de hurtigfargede cytologiske utstrykene gir diagnosen. Den diagnostiske sikkerheten kan økes ytterligere ved at resterende cytologiglass fikseres for supplerende fargninger på laboratoriet, og at det spares celler i suspensjon for senere flowcytometriske immunfluorescensanalyser og/eller immunhistokjemiske fargninger av celleblokk. Samlet taler tilgjengelige studier for at EBUS-TBNA har høy diagnostisk sikkerhet når en erfaren bronkoskopist og cytolog/ patolog samarbeider. Sannsynligvis kommer EBUS-TBNA i økende grad til å bli en førstehåndsmetode for diagnostikk av suspekt sarkoidose med radiologiske funn av hilære og/ eller mediastinale lymfeknuter. Alle lungeavdelingen har ennå ikke kapasitet til å utføre EBUS-TBNA. En alternativ metode for å utvinne biopsimateriale fra intrathorakale lymfeknuter kan da være å punktere disse via ultralydsveiledet øsofagoskopi (EUS).

Sammenfattning

Typiske radiologiske og histologiske funn sammen med klinikk må sikres ved utredning av sarkoidosemistanke. Radiologi med CT thorax kan påvise typiske sarkoidoseforandringer med forstørrede hilære/mediastinale lymfeknuter og/eller parenkymforandringer, og kan gi veiledning for passende lokalisasjon for prøvetaking. Bronkoskopi med «blinde» endobronkiale slimhinnebiopsier inklusive bronkeoalveolær lavage og eventuelle tbb tilhører rutineutredningen ved sarkoidose. Funn av ikke-nekrotiserende granulomer i bronkialslimhinnen er diagnostisk ved typisk klinisk bilde, og også lymfocytose i kombinasjon med CD4+ /CD8+ ratio >3.5 i BAL styrker sarkoidosemistanken. BAL er også av stor verdi ved differensialdiagnostiske overveielser. Endobronkial ultralyd med transbronkial finnålsbiopsi, EBUS-TBNA, er videre en godt tolerert og følsom metode for å identifisere granulomer i mediastinale og hilære lymfeknuter. Dette har minsket behovet for mer invasive metoder, som mediastinoskopi, video- assisted thoracoscopic surgery (VATS), og åpen lungebiopsi. Videre er PET/CT en temmelig ny og meget følsom metode for å identifisere sarkoidoseaktivitet og også for å avdekke ukjente områder med aktivt sarkoidosebilde.

Referanser

  1. Studdy PR, James DG. The specificity and sensitivity of serum angiotensin- converting enzyme in sarcoidosis and other diseases. In: Chretien J, Marsac J and Saltiel JC, editors. Sarcoidosis. Paris. Pergamon press 1983; pp 332-344.
  2. Bjermer L, Thunell L, Rosenhall L, Stjernberg N. Endobronchial biopsy positive sarcoidosis: relation to bronchoalveolar lavage and course of disease. Respir Med 1991; 85: 229-324.
  3. Gilman MJ, Wang KP. Transbronchial lung biopsy in sarcoidosis; an approach to determine the optimal number of biopsies. Am Rev Respir Dis. 1991; 122: 721-724.
  4. Kantrow SP, Meyer KC, Kidd P, Raghu G. The CD4/CD8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis. Eur Respir J 1997; 10: 2716-21. Sandström T, Eklund A, red. Lungmedicin. Studentlitteratur, Lund. 2009 (nyutgåva 2014).
  5. Olsen HH, Grunewald J, Tornling G, Sköld CM, et al. Bronchoalveolar lavage results are independent of season, age, gender and collection site. PLoS ONE 2012; 7(8):e43644. doi:10.1371/journal.pone.004364.
  6. Karimi R, Tornling G, Grunewald J, Eklund A, Sköld CM. Cell recovery in bronchoalveolar lavage fluid in smokers is dependent on cumulative smoking history. PLoS ONE 2012; 7(3):e34232. doi:10.1371/ journal.pone.0034232
  7. An official American Thoracic Society Clinical practice guideline: The clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 1004-1014.
  8. Agarwal R, Srinivasan A, Aggarwal AN, Gupta D. Efficacy and safety of convex probe EBUS-TBNA in sarcoidosis: a systematic review and meta-analysis. Respir Med 2012; 106: 883-892.
  9. Mostard RL, van Kroonenburgh MJ, Drent M. The role of the PET scan in the management of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2013; 19(5): 538-544.
  10. Israel- Biet D, Valeyre D. Diagnosis of pulmonary sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 2013; 19(5): 510-515.