8.6 Adjuvant kjemoterapi

Velg data du ønsker med i utskriften
Tittel Versjon Status
IS-nr ISBN
Revisjonsdato Publiseringsdato
Utgiver(e) Publikasjonstype
  • Norsk tittel - Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm
  • Engelsk tittel -
  • Versjon - 5. utgave
  • Status - Publisert
  • IS-nr - IS-2644
  • ISBN - 978-82-8081-505-7
  • DOI -
  • Revisjonsdato - 20.06.2017
  • Neste revisjon -
  • Publikasjonsdato - 11.08.2017
  • Utløpsdato -
  • Utgiver(e) - Helsedirektoratet
  • Redaktør -
  • Publikasjonstype - Nasjonale retningslinjer

Anbefalinger for adjuvant behandling

Stadium III (Dukes C)

Anbefalinger Grad
Pasienter < 75 år med påviste lymfeknutemetastaser (Stadium III) anbefales adjuvant kjemoterapi A
For pasienter < 70 år vurderes kombinasjonsbehandling med 5-FU/folinat eller kapecitabin og oxaliplatin (FLOX, XELOX eller FOLFOX4 i 6 måneder) A
For pasienter 70–75 år vurderes monoterapi med 5-FU/folinat som 12 FLv eller 8 kurer kapecitabin B
For pasienter over 75 år vurderes monoterapi behandling basert på funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet D

Høyrisiko stadium II (Dukes B)

Anbefalinger Grad
Mikrosatelitt status i primærtumor bør avklares B
Pasienter med påvist høy mikrosatelitt instabilitet (MSI) har god prognose og minimal effekt av 5-FU, de trenger ikke adjuvant behandling A

Pasienter <75 år med mikrosatelittstabile svulster med ett av de følgende karakteristika skal vurderes for adjuvant behandling

  • pT4 tumor
  • Påvist perforasjon nær tumor (før/under operasjonen)
  • Hvis totalt antall undersøkte lymfeknuter er ≤ 12
C
Behandling gis som monoterapi med 5-FU/folinat eller kapecitabin over 6 måneder B

Bakgrunn

Hensikten med adjuvant (postoperativ) kjemoterapi er å eliminere mikroskopisk sykdom. Det er godt dokumentert både gjennom randomiserte studier, meta-analyser og systematiske oversikter at 6–12 måneders postoperativ behandling med 5-fluorouracil (5-FU) i kombinasjon med folinat (leukovorin) bedrer 5-års sykdomsfri overlevelse ved stadium II (2–4 %) og stadium III (10–15 %) tykktarmskreft (239-243). Respektive tall for bedring i total overlevelse etter fem år er ca. 2 % ved stadium II (244) og 7–8 % ved stadium III (245). Dersom man vurderer adjuvant behandling hos pasienter med høyrisiko stadium II, er det ønskelig at tumorvevet vurderes med henblikk på uttrykk av mismatch reparasjonsproteiner (MMR) og/eller mikrosatelitt instabilitet (MSI). Pasienter med tumorer som mangler uttrykk av proteinene og/eller er instabile synes ikke å ha effekt av denne type terapi. Perorale pyrimidiner som kapecitabin og UFT (tegafur/uracil) kombinert med folinat, er vist å være like effektive som intravenøs 5-FU/folinat i adjuvant sammenheng (246;247). I en ny oversikt og meta-analyse av studier fra de siste 10 årene, var det ingen forskjell i sykdomsfri overlevelse i stadium II hos de som fikk adjuvant kjemoterapi eller ikke, mens der var en forskjell på 10 % til fordel for adjuvant kjemoterapi i stadium III (248). 

Kombinasjonsbehandling

I 2004 ble det vist at ved å legge oksaliplatin til 5-FU/folinat, ble sykdomsfri overlevelse etter tre år bedret fra 73 til 78 % (stadium II og III sett under ett) (MOSAIC- studien) (249). Overlevelses­data etter ti år viser en bedring i totaloverlevelse fra 59 til 67,1 % for stadium III, men ingen effekt for stadium II (79,5 % uten og 78,4 % med oxaliplatin) (250). En tilleggsgevinst ved å legge oksaliplatin til 5-FU/folinat er også bekreftet i en studie der doseringen av 5-FU/folinat og oksaliplatin var noe annerledes (5-års sykdomsfri overlevelse hhv. 80,1 og 82,1 % for stadium II og 57,8 % og 64,4 % i stadium III, videre var det var ingen forskjell i overlevelse i stadium II men det var en økning fra 73,8 % til 76,5 % i stadium III ) (251). Det er publisert data for at kombinasjonen av kapecitabin tabletter og oxaliplatin (XELOX) bedrer overlevelsen sammenlignet med 5-FU/folinat (252). I en annen studie er det vist at kapecitabin og oxaliplatin (kalt CAPOX) er likverdig med FOLFOX6 regimet (253). Man skal være oppmerksom på at toksisiteten ikke er mindre ved peroral administrering.

Behandling hos eldre

Data tyder på at adjuvant oxaliplatin ikke har effekt hos pasienter over 70 år (250;251), det anbefales derfor monoterapi med 5FU/kapecetabin. Pasienter over 75 år bør få adjuvant behandling på individuelt grunnlag (vurdere funksjonsnivå, allmenntilstand og komorbiditet).

Tidspunkt for oppstart

Det er publisert flere retrospaktive analyser som viser at det er viktig at behandlingen starter uten unødige forsinkelser, helst innen 4 – 6 uker etter operasjonen og senest innen 8 uker (254-259). I en studie hvor man hos alle ga oxaliplatinbasert behandling fant man imidlertid ingen forskjell om behandlingen startet før eller etter 8 uker (260). Dessverre viser norske data at bare halvparten av pasientene starter behandlingen innen 6 uker (261). Det er holdepunkt for at behandling startet senere enn 12 uker har mindre effekt og derfor bidrar med bivirkninger uten sikker nytteeffekt. 

Varighet av behandlingen

Det er i oversikter vist at behandlingen ikke gir bedre resultat om den forlenges ut over 6 måneder (262;263). Det er studier på gang for å finne ut om kortere behandlingstid kan benyttes, men dette er ikke klarlagt. Hvis behandlingen må avbrytes på grunn av neutropeni eller andre bivirkninger tyder en studie på at man ikke har dårligere resultat (264). Hvis oxaliplatin må seponeres på grunn av bivirkninger, fortsetter man med 5FU/folinat eller kapecitabin til man har gitt det planlagte antall kurer.

Gevinsten ved adjuvant behandling ved stadium II er mariginal

I Norge har vi definert høyrisikopasienter i stadium II som pasienter med tumornær perforasjon, pT4 og få undersøkte lymfeknuter (≤ 12) (265-267) . Det er ikke endelig avklart hvilke kriterier man ellers skal legge vekt på av andre kjente risikofaktorer som lav differensieringsgrad, karinvekst, perineural invasjon eller klinisk presentasjon med obstruksjon/perforasjon (268) for å tilby adjuvant kjemoterapi.

Pasienter med påvist mikrosatelittinstabilitet (MSI) 

Det er nå i flere analyser vist at pasienter med stadium II med mikrosatellitt instastabilitet (MSI) har så god prognose at de ikke trenger aduvant behandling (269-272). Derfor bør bestemmelse av MSI inngå i rutineprøver av pasienter med tykktarmskreft hvor det ikke er påvist lymfeknutemetastaser. Det er heller ikke klart dokumentert at pasienter i stadium II har bedre overlevelse etter behandling med oxaliplatin, behandlingen kan derfor baseres på 5-FU/folinat eller kapecitabin (250;251).

Også for stadium III pasienter er det vist i retrospektive studier at MSI er en prognostisk faktor for bedre overlevelse (269;273-275), men siden mutasjoner i BRAF og KRAS er assosiert med MSI status er det for tidlig å konkludere med hvilken betydning man skal tillegge MSI status (276;277). Det er uklart om 5-FU alene er nyttig ved påvist MSI (med unntak av Lynch syndrome), og hvis man skal gi behandling til MSI positive pasienter i stadium III anbefales oxaliplatin basert kjemoterapi (278).

Behandling som ikke har vist nytte som adjuvant behandling

Irinotekan i tillegg til 5-FU/folinat, en kombinasjon som har vist seg å være effektiv ved metastatisk sykdom, har i flere randomiserte studier vist ikke å bedre resultatene i adjuvant sammenheng (239;279;280). En nylig publisert studie indikerer at MSI-svulster kan ha nytte av irinotekan-basert adjuvant behandling (273), men dette er ikke bekreftet i andre studier.

Det er ikke vist bedre resultater ved å gi bevacizumab i tillegg til en kombinasjon av oxaliplatin, fluorouracil og folinat (mFOLFOX6) (281;282). Behandling med antistoffer i tillegg til konvensjonell kjemoterapi frarådes derfor utenfor kliniske studier.

Bivirkninger og komplikasjoner

Behandling med oksaliplatin bør gis av personell med erfaring med stoffet. Den vanligste dosebegrensende bivirkning ved bruk av oksaliplatin er kumulativ perifer sensorisk nevropati, som ofte utløses eller forverres av kulde. Smerte og/eller funksjonelle utfall bør føre til dosejustering eller avbrudd i behandlingen. Nevropatien bedres som oftest med tiden, men kan vare mer enn to år hos over 10 % av pasientene (283). De alvorligste (grad III-IV) forekommer hos <1 % etter 1–2 år. Risiko for persisterende nevropati må vurderes mot pasientens yrkesmessige situasjon. Andre bivirkninger er allergiske reaksjoner, kuldeintoleranse, larynxspasme, diare og hånd-fot syndrom.

Neoadjuvant kjemoterapi - under utprøving

Ved en rekke kreftformer gis kjemoterapi før kirurgi eller stråling. To pilotstudier har vist positive resultater ved lokalavansert kolonkreft definert som primærtumor bedømt med CT til T4 og T3c (gjennomvekst av veggen mer enn 5 mm) (115;284). Det gjennomføres nå to randomiserte fase III studier med henholdsvis 3 Folfox6 eller Xelox kurer før operasjon, versus vanlig opplegg med primær kirurgi. I begge studiene vurderes postoperativ adjuvant kjemoterapi etter etablerte kriterier basert på funn ved undersøkelse av operasjonspreparatet. Haukeland universitetssykehus og Haraldsplass Diakonale sykehus i Bergen deltar i den danske studien.