Serotonergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Årsaker

Virkningsmekanisme

Serotonergt syndrom (SS) skyldes først og fremst serotonerg overstimulering av postsynaptiske reseptorer i CNS, men serotoninreseptorer utenfor CNS påvirkes også. Andre reseptorer som dopamin- og noradrenalinreseptorer kan muligens også ha betydning for utvikling av SS, men deres rolle er foreløpig uklar. I CNS påvirker serotonin blant annet termoregulering, oppmerksomhet, adferd, muskelfunksjon og autonom regulering. I det perifere nervesystemet påvirker serotonin GI-kanalens motilitet, kontraksjon av blodkar, bronkier og uterus, samt koagulasjon.

I motsetning til SS, anses MNS i første rekke å skyldes nedsatt konsentrasjon av dopamin (DA) i CNS. Serotonin har en viss hemmende effekt på DA-frisettingen. Det spekuleres i hvorvidt noe av klinikken ved MNS og SS skyldes en ubalanse mellom serotonerg overaktivitet og dopaminerg hemming. Dette kan i så fall forklare de kliniske likhetene mellom MNS og SS.

Utløsende agens

Serotonergt syndrom kan utløses ved terapeutisk bruk av medikamenter, interaksjon mellom medikamenter og ved akutte forgiftninger.

Når syndromet oppstår ved terapeutisk bruk av ett serotonergt medikament, er symptomer/tegn oftest av mild karakter.

Alvorlige symptomer/tegn oppstår hyppigst ved inntak av flere legemidler med serotonerg effekt, for eksempel ved bruk av MAO-A-hemmere (MAO = monoamin oksidase) og SSRI (selektive serotonin reopptakshemmere), men det kan også forekomme ved forgiftninger med én serotonerg substans alene.

SS forekommer hos ca. 15 % av pasientene med akutt overdosering av SSRI. I slike tilfeller har syndromet oftest en mild-moderat form. 

Aktuelle substanser (listen er ikke uttømmende)

1. Redusert nedbrytning av serotonin
   • Legemidler som hemmer MAO-A (moklobemid, linezolid, metylenblått, høye doser av selegilin).
2. Redusert reopptak av serotonin
   • SSRI, SNRI (Selektive serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere), TCA (trisykliske antidepressiver), petidin, venlafaksin, tramadol, fentanyl, kokain, johannesurt.
3. Økt frigjøring av serotonin
   • Amfetamin, MDMA/Ecstasy, kokain, fenfluramin, litium, buspiron.
4. Direkte stimulering av serotonerge reseptorer
   • LSD, sumatriptan, johannesurt.
5. Dopaminagonister med serotoninaktivitet
   • Bromokriptin, bupropion, levodopa.
6. Farmakokinetiske interaksjoner
   • CYP2D6-hemmere (TCA + SSRI, TCA + tramadol).

Symptomer og kliniske tegn

Serotonergt syndrom gir en kombinasjon av autonome (takykardi, diaforese), neuromuskulære (hyperrefleksi, myoklonus, rigiditet) og mentale (agitasjon, endret mental status) symptomer/tegn. Nevromuskulære symptomer/tegn er ofte mer fremtredende i underekstremiteter. Hyperrefleksi og myoklonus er ofte viktige diagnostiske ledetråder og påvises best i akillessenen.

Symptomer inntrer vanligvis raskt (innen timer) og avtar innen 1-2 døgn. Økt muskelaktivitet (tremor, myoklonier, rigiditet) antas å være en viktig årsak til hypertermi og eventuell død. Medikamenter med lang halveringstid kan gi et mer langvarig forløp.

Diagnose

Serotonergt syndrom er en klinisk diagnose. Det finnes ingen tester for SS. Det er derfor laget flere sett med diagnosekriterier hvor de såkalte Hunter-kriteriene anses som best egnet til å stille diagnosen i tidlig fase og ved milde eller subakutte former. For å fylle disse kriteriene må pasienten ha inntatt minst en serotonerg substans og i tillegg fylle ett av følgende kriterier:

• Spontan klonus
• Induserbar klonus kombinert med enten agitasjon eller diaforese
• Okulær klonus kombinert med enten agitasjon eller diaforese
• Hypertoni og temperatur > 38° C kombinert med okulær eller induserbar klonus
• Tremor og hyperrefleksi

Differensialdiagnoser

Serotonergt syndrom kan forveksles med MNS (se Malignt nevroleptikasyndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning). De viktigste forskjellene er at SS utvikles og reverseres raskere enn MNS, og gir myokloni/hyperrefleksi fremfor rigiditet (typisk for MNS). Mydriasis og nystagmus ses ofte ved SS, men er sjelden ved MNS.

Andre differensialdiagnoser kan være antikolinergt syndrom, malign hypertermi, forgiftning med sympatikomimetiske agens, enkelte infeksjoner (sepsis, meningitt, encefalitt) og metabolske sykdommer (hypertyreose, hypoglykemi). Symptomer/tegn ved rus og abstinens kan også forveksles med SS.

Husk at SS krever et utløsende agens (se over).

Supplerende undersøkelser

• S-serotonin-konsentrasjon korrelerer ikke med kliniske funn og brukes ikke i det akutte forløpet.
• Pasientens tilstand og eventuelle differensialdiagnoser er styrende for hvilke tilleggsundersøkelser som eventuelt bør gjøres.
• CK og myoglobin (hvis tilgjengelig) bør følges i moderate/alvorlige tilfeller med henblikk på rabdomyolyse, likeså DIK-prøver og lever- og nyrestatus.
   

Overvåkning og behandling

Seponering og observasjon: Ved milde tilfeller er ofte seponering av utløsende agens og videre observasjon tilstrekkelig. I moderate til alvorlige tilfeller bør pasienten behandles på overvåknings- eller intensivavdeling.

Ventrikkelskylling og kull: Kan vurderes, men vil sjelden være aktuelt på grunn av tidsfaktoren.

Symptomatisk behandling: Behandlingen er først og fremst symptomatisk. Behandlingen rettes spesielt mot økt muskelaktivitet og økt temperatur, i tillegg til støttende behandling ved svikt i sirkulasjon, respirasjon og bevissthetsgrad (se nedenfor).

Ved hypertermi

• Rask (ekstern) nedkjøling og administrasjon av benzodiazepiner (diazepam) for å redusere økt muskelaktivitet er viktig (Vil også motvirke/forebygge rabdomyolyse og sekundær akutt nyreskade.)
• Alvorlig hypertermi (> 39 °C) behandles aggressivt med kald væske iv og kjølende væsker/ kalde omslag. Ved ekstreme temperaturer (>41 °C) må pasienten kjøles raskt ned i et is-bad. Antipyretika er ikke indisert. Dantrolen har ingen plass i behandlingen av SS. Temperatur monitoreres kontinuerlig (helst kjernetemperatur).
• Intubasjon, dyp sedasjon med muskelrelaksasjon er indisert ved alvorlig hypertermi (rask stigning over 39 °C eller manglende effekt av kjøletiltak). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Benzodiazepiner (diazepam) og alternativer 

• Gis i.v. med behandlingsmål adekvat sedasjon, opphevet muskelrigiditet og myoklonus, samt reduksjon av hypertermi.
• Store doser kan bli nødvendig, men man starter med standard doser og titrerer seg oppover:
  • Voksne: 5-20 mg diazepam iv.
  • Barn: 0,1-0,2 mg/kg diazepam iv.
• Unngå butyrofenoner (haloperidol) som har antikolinerge effekter som vil kunne hindre varmetap via svette.
• Deksmedetomidin kan vurderes til sedasjon i lettere tilfeller hvor diazepam ikke er tilstrekkelig. Noen rapporter og teoretiske betraktninger støtter dette.

Spesifikk serotonin-antagonistisk behandling

• Spesifikk serotonin-antagonistisk behandling med cyproheptadin (antihistamin med serotoninantagonistisk effekt) kan vurderes i moderate/alvorlige tilfeller. Se nærmere informasjon og dosering i Bruk av antidoter – Giftinformasjonens anbefalinger (Antidotlisten). Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.
• Hvis man ikke har cyproheptadin kan olanzapin, som også har en serotoninantagonistisk virkning, være et alternativ.

Kardiovaskulære symptomer/tegn

• BT og puls følges. Ved behov foretrekkes initialt korttidsvirkende beta-blokker (esmolol) ved takyarytmi eller nitroprussid ved høyt blodtrykk for lettere å styre effekten. Gis som standard doser og titreres etter effekt. Glycerylnitrat iv. kan være aktuelt ved persisterende hypertoni.
• Hypotensjon: Noradrenalin (NA) er førstevalg. Bolus med fenylefrin kan være aktuelt i akuttfasen.
• EKG-overvåkning: Følg QRS-kompleks, QT-tid og hjerterytme. Det er sett hjertearytmier med «torsades de pointes», hjerteinfarkt og hjertestans.
   

Komplikasjoner

Økt muskelaktivitet kan føre til respirasjonssvikt og forverre eventuell hypertermi. Utilstrekkelig behandling kan føre til komplikasjoner som hjertearytmier, rabdomyolyse, nyresvikt, DIK og ARDS (acute respiratory distress syndrome). Dødsfall forekommer.
 

Prognose

• De fleste pasienter blir friske og får ingen sekveler. Unntak kan være pasienter som kommer sent til behandling, og alvorlige forgiftninger der det utvikles multiorgansvikt.
• Det er fare for tilbakefall ved oppstart av samme medikament etter at tilstanden er behandlet. Det er også en viss risiko for nye symptomer ved oppstart med andre serotonerge medikamenter.
• Hos pasienter der man vurderer behovet for videre bruk av serotonerge medikamenter som større enn eventuelle ulemper, bør man derfor starte med lav dose og monitorere pasienten nøye.

Sentrale referanser

1. BMJ Best Practice. Serotonine syndrome. Sist oppdatert oktober 2022.
2. Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK. Serotonin syndrome. BMJ 2014; 348: g1626.
3. Chiew AL, Buckley NA. The serotonin toxidrome: shortfalls of current diagnostic criteria for related syndromes. Clin Toxicol 2022; 60: 143-158.
4. Cooper J, Duffull SB, Isbister GK. Predicting serotonin toxicity in seroitonin reuptake inhibitor overdose. Clin Toxicol 2023; 61: 22-28.
5. Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96: 635–42.
6. Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM. Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment. Med J Australia 2007; 187: 6: 361-365.
7. Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A et al. Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42: 3: 277-285.
8. McDaniel WW. Serotonin syndrome: early management with cyproheptadine. The Annals of Pharmacotherapy 2001;35:870-873.
9. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148: 705-13.
10. UpToDate. Serotonine Syndrome (serotonin toxicity). Oppdatert 06/2026.
11. Petroianu GA. Hyperthermia and Serotonin: The Quest for a “Better Cyproheptadine”. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3365. https://doi.org/10.3390/ijms23063365
12. Chiew AL, Isbister GK. Management of serotonin syndrome (toxicity). Br J Clin Pharmacol 2025; 91: 654–661.
13. Ursula Werneke U, Truedson-Martiniussen P, Wikström H, Ott, M. Serotonin syndrome: a clinical review of current controversies. J. Integr. Neurosci. 2020 ;19(4), 719–727
14. Mikkelsen N, Damkier P, Pedersen SA. Serotonin syndrome – A focused review. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2023;133:124–129

Relevante søkeord:
N06A, N06AA, N06A A, N06AB, N06A B, N06AG, N06A G, N06AX, N06A X, N02A, SSRI, selektive serotoninreopptakshemmere, fluoksetin, fontex, fluoxetin, fluvoksamin, fevarin, fluvoxamin, paroksetin, seroxat, paroxetin, citalopram, cipramil, escitalopram, cipralex, sertralin, zoloft, TCA, trisykliske antidepressiva, trimipramin, surmontil, amitriptylin, sarotex, sarotex retard, doksepin, sinequan, venlafaxine, efexor, efexor depot, klomipramin, anafranil, imipramin, opioider, petidin, tramadol, nobligan, nobligan retard, fentanyl, actiq, durogesic, ionsys, matrifen, dekstrometorfan, aporex, mao hemmer, mao-hemmer, fenelzin, tranylcypromin, moklobemid, moclobemid, aurorix, linezolid, fenfluramin, amfetaminer, MDMA, ecstacy, litium, tryptofan, serotonergt syndrom, serotonin syndrom, serotoninsyndrom, serotoninergt syndrom, serotonintoksisitet, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:

• Utarbeidet 2009
• Vurdert 2011 og 2015
• Revidert 2021
• Sist revidert 2026