Bly, metallisk og uorganisk - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Symptomer og kliniske tegn

Akutt forgiftning

• Mage/tarmsystemet
  • Snerpende følelse i munnen. Metallsmak. Kvalme og brekninger. Magesmerter. Diaré eller forstoppelse. 
• Nervesystemet 
  • Parestesier. Smerter. Muskelsvakhet, ataksi, letargi. 
  • Eventuelt blyencefalopati, en alvorlig tilstand som kan vise seg som apati, endret atferd, tap av ferdigheter, koordinasjonsproblemer, kramper, hjernenervelammelser, koma, hjerneødem og økt intrakranielt trykk.
• Blod
  • Hemolyse med alvorlig anemi og hemoglobinuri. 
• Nyre
  • Barn: Akutt nefropati. 
• Annet
  • Tørste.

Overlever pasienten den akutte fasen blir klinikken mer lik subakutte og kroniske forgiftninger.

Subakutt og kronisk forgiftning

• Mage/tarm
  • Metallsmak. “Blylinje” (avsetning av blysulfid i en stripe) i tannkjøttet.  Anoreksi. Forstoppelse eller diare. Sterke magesmerter (”blykolikk”). 
• Nervesystemet
  • Muskelsvakhet og -lammelser, tretthet, perifere nevropatier. 
  • Depresjon, hodepine, konsentrasjons- og hukommelsesvansker, forvirring. Dette kan gjøre det utfordrende å få en god anamnese. 
  • Koordinasjonsproblemer, kramper.
  • Dårligere mental utvikling og lavere IQ hos barn. 
  • Eventuelt blyencefalopati, en alvorlig tilstand som kan vise seg som apati, endret atferd, tap av ferdigheter, koordinasjonsproblemer, kramper, hjernenervelammelser, koma, hjerneødem og økt intrakranielt trykk. 
• Blod
  • Anemi, eventuelt med basofil stipling av erytrocyttene.
• Nyre
  • Nefropati med progredierende nyresvikt. 
• Andre 
  • Hypertensjon.
  • Grålig hudfarge. 
  • Gikt, leddbetennelser, muskelsmerter. 
  • Leverpåvirkning. 
  • Nedsatt fruktbarhet og fosterskadelige effekter.

Supplerende undersøkelser

Diagnosen blyforgiftning stilles på grunnlag av kliniske tegn og symptomer samt blodprøver.

Blodprøver

Blyinnholdet bestemmes i fullblod fordi 99 % av sirkulerende bly er bundet til erytrocyttene. Pasientens hematokritt kan ha betydning for tolkning av prøvesvaret; kraftige anemier gir lavere innhold av bly i blodet.

Referanseverdiene for bly i blodet varierer i litteraturen, og har blitt senket etter hvert som blyeksponeringen i befolkningen har blitt lavere og kunnskap om helseeffektene har økt.

Referanseverdiene for barn tar utgangspunkt i at selv lave verdier (< 0,25 µmol/l) kan ha negativ effekt på barns neurologiske utvikling. For gravide kan < 0,25 µmol/l gi redusert fostervekst. Før øvrige voksne er det vist at < 0,25 - 0,5 µmol/l kan ha subkliniske effekter, blant annet på nyrefunksjon og heme-produksjon. En nedre grense for negative effekter av bly er ikke funnet. 

Referanseverdier for bly i blod

• Referanseområde barn og kvinner i fruktbar alder < 0,25 – 0,3 µmol/l (5,0 µg/dl)
• Referanseområde øvrige voksne < 0,5 µmol/l (10,7 µg/dl)

Blynivåer over referanseverdiene tyder på økt blyeksponering, men gir ikke nødvendigvis merkbare tegn eller symptomer på forgiftning.

Omregningsfaktorer:

µmol/l x 20,72 = µg/dl
µg/dl x 0,0483 = µmol/l

Prøvene må tas på spesialglass. Ta kontakt med det enkelte laboratorium/institutt for nærmere informasjon.

Laboratoriefunn som støtter diagnosen blyforgiftning:

• Anemi
• Forhøyede protoporfyrinnivåer i erytrocyttene
• Forhøyede nivåer av proteiner, aminosyrer og fosfat i urinen.

Røntgen kan brukes til å verifisere blyinntak, lokalisere blyet og eventuelt følge passasjen gjennom fordøyelsessystemet.

Overvåkning og behandling

Tiltak for å hindre absorpsjon ved akutte perorale inntak

• Kull har ikke evne til å begrense opptak av bly.
• Ventrikkeltømming er sjelden aktuelt, og vurderes kun ved nylige perorale inntak av løselige blysalter eller bly i flytende eller finfordelt form.
• Hvis en blygjenstand av noe størrelse er svelget (blykule, gardinlodd, fiskesøkke o l) bør umiddelbar fjerning vurderes for å minimere blybelastningen. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon.
• Vurder syredempende medikamenter så lenge bly er i magesekken. Bly løser seg lettere i surt miljø.
• Endoskopi eller kirurgi kan være effektivt og nødvendig for å fjerne blygjenstander som ikke kommer ut på annet vis.
• Tarmskylling kan være av verdi i spesielle tilfeller, kontakt Giftinformasjonen for mer informasjon.

Videre overvåkning og behandling

• Ta blodprøver for å følge blynivået.
• Andre aktuelle prøver: Hematologiske prøver inkludert differensialtelling (for å avdekke anemi eller hemolyse), lever- og nyreprøver, jern- og kalsiumnivåer (mangel kan gi økt opptak av bly), samt øvrige elektrolytter.
• Ved etablert forgiftning er det viktig å opprettholde god diurese.
• Vurder chelatorbehandling for å øke utskillelsen, se nedenfor.
• Blyencefalopati er livstruende. I tillegg til behandling med chelatorer kreves det intensiv behandling, spesielt mot økt intrakranielt trykk.

Kronisk blyforgiftning

• Lokaliser og eliminer eksponeringskilden. For pasienter med kun lett forhøyede blykonsentrasjoner i blodet er det ofte nok å unngå videre eksponering. Gjenta blymålingene etter noe tid. Se Referanseverdier.
• Vurder behov for chelatorbehandling, se Kriterier for chelatorbehandling. Sykehusinnleggelse er aktuelt i noen tilfeller, basert på klinikk eller høye blyverdier. Se for øvrig Videre overvåkning og behandling.

Behandling med chelator

Generelt

Behandling med chelator bør alltid vurderes i samråd med Giftinformasjonen.

Chelatorer danner komplekser med bly og øker utskillelsen. De er mest effektive i tidlig fase av akutte forgiftninger, når mye av blyet er i blodet og dermed lett tilgjengelig for chelatering. De er mindre effektive ved kroniske blyforgiftninger pga. stort distribusjonsvolum, med bly lagret blant annet i benvev. Etter hver chelatorbehandling vil det skje en redistribusjon til blod, en såkalt “rebound-effekt”. Derfor er det ofte nødvendig med flere behandlinger med chelator.

Chelatorbehandling vurderes dersom blykonsentrasjonen i blodet er over et visst nivå, samt hos alle som har kliniske tegn eller symptomer på blyforgiftning

Kriterier for chelatorbehandling

1. Kliniske tegn:
   • Alle symptomatiske pasienter vurderes behandlet. Kliniske tegn vil man ikke nødvendigvis kunne se før blykonsentrasjonen overstiger 3 µmol/l.
2. Blodkonsentrasjoner:
   • Barn: Chelator er anbefalt ved blykonsentrasjoner over 2,2 µmol/l, men bør vurderes også ved 1,9 - 2,1 µmol/l hvis det er symptomer og tegn, eller nivåene ikke synker etter fjerning av blykilden.
   • Voksne (ikke gravide): Sterkt anbefalt ved > ca. 3,3 µmol/l kombinert med neurologiske symptomer/tegn. Vurderes også ved > ca. 3,3 µmol/l uten symptomer/tegn, og ved lavere nivåer kombinert med symptomer og tegn.
   • Gravide vurderes separat. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon før behandling av gravide startes.

Preparater

Flere chelatorer har vært brukt ved blyforgiftning.

• DMSA er som regel førstevalg basert på effektivitet, administrasjonsvei og bivirkningsprofil.
• Kalsium-EDTA velges når parenteral behandling er nødvendig og DMSA injeksjonsvæske ikke er tilgjengelig.
• Kombinasjonsbehandling med DMSA og kalsium-EDTA vurderes ved alvorlig blyencefalopati. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon hvis dette er aktuelt.

Se antidotlisten for informasjon om tilgjengelige preparater. For administrering og dosering av DMSA og kalsium-EDTA, se nedenfor. 

Oppfølging

Blykonsentrasjonen i blod og urin kontrolleres før og ca. 1 døgn etter hver behandlingsperiode. Konsentrasjonen i urin er et mål på effekt av chelatorbehandlingen. På grunn av ”rebound-effekt” bør pasienten også kontrolleres jevnlig med disse prøvene etter avsluttet behandling, til ny likevekt i blodkonsentrasjonen er gjenopprettet. Ta en prøve eller mer per måned, avhengig av hvor alvorlig tilfellet er.

DMSA (Dimerkaptoravsyre)

DMSA gis vanligvis peroralt som kapsler. Det absorberes godt per os og tolereres generelt bra. DMSA har en ubehagelig smak, men dette maskeres noe ved bruk av kapsler.

Administrering og dosering

1. 30 mg/kg/døgn for voksne og barn, fordelt på 3 doser. Denne dosen gis i 5 dager, eventuelt lenger i tilfeller med svært høye blodkonsentrasjoner.
2. Videre behandling bør vurderes i samråd med Giftinformasjonen. Ofte gis redusert dose, 20 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser, i ytterligere 14 dager. Dette for å unngå for rask “rebound” (økning i blodkonsentrasjon på grunn av redistribusjon i kroppen).
3. Deretter en pause på minst 2 uker. Det kan ofte gå lenger tid før blodkonsentrasjonen igjen er så høy at chelatorbehandling blir nødvendig.

Ulemper med DMSA-behandling

Urtikaria og andre hud- og slimhinnereaksjoner er relativt vanlig. Reaksjonene regnes som "fixed drug eruptions", og kan være så alvorlig at behandlingen må avbrytes. Milde mage/tarmreaksjoner og forbigående økning i leverenzymverdier er rapportert. Økt utskillelse av essensielle mineraler er ikke noe klinisk problem med anbefalte doser av DMSA.

Kalsium-EDTA

Edetat parenteral antidot består av dinatrium-EDTA som chelat med kalsium. På grunn av kalsiuminnholdet unngår man risiko for hypokalsemi under behandlingen. Na-EDTA skal ikke gis som chelator, det har gitt dødsfall pga. hypokalsemi. Kalsium-EDTA gis når DMSA av ulike grunner ikke kan brukes, eller i kombinasjon med DMSA i alvorlige tilfeller.

Administrering og dosering

Kalsium-EDTA gis normalt som langsom intravenøs infusjon, da forbindelsen absorberes dårlig fra tarmen og virker irriterende. Intramuskulær injeksjon gir lokal smerte, men kan være nødvendig ved for eksempel blyencefalopati hos barn. For å dempe smerten kan man ved intramuskulær injeksjon tilsette lokalanestetika, for eksempel lidokain injeksjonsvæske 20 mg/ml, 0,3 ml per ml antidot.

1. Dosen er 50 mg/kg/døgn for voksne og barn, men ikke over 4 g/døgn for voksne.
2. Døgndosen gis fordelt på 3 eller 4 ganger, hver gang som infusjon over 1-2 timer i 500 ml glukose infusjonsvæske 50 mg/ml eller natriumklorid infusjonsvæske 9 mg/ml.
3. Denne døgndosen gis i 5 døgn. Blyutskillelsen vil være størst første til tredje døgn. Utskillelsen måles i døgnurin. Kalsium-EDTA, i den dosering som er angitt, gir normalt ikke nyreskade, men urinen må hele tiden kontrolleres med hensyn til protein, blod og utfellinger. Behandlingen avbrytes hvis det oppstår proteinuri eller hematuri.
4. Etter femte døgn tas en pause på 1-2 uker. I denne tiden vil blykonsentrasjonen i blodet sannsynligvis øke fordi det avgis bly fra vevene. Pausen i behandlingen vil bidra til å skåne nyrene.
5. Etter oppholdet gis ny kur som beskrevet over. Det gis 2 eller flere kurer alt etter hvor alvorlig forgiftningen er, men maksimalt 4 kurer. Hvis det er nødvendig med ytterligere behandling, gis denne først etter et intervall på noen måneder. Det kan i mellomtiden vurderes å fortsette behandlingen med peroral chelatorbehandling i form av DMSA.

Ulemper med kalsium-EDTA-behandling

Alvorlig nyresvikt med akutt tubulær nekrose er en sjelden, doserelatert bivirkning. Smerte på injeksjonsstedet er vanlig. Tretthet, hodepine, hoste, muskelsmerter, feber, hypotensjon, uvelhet, tåreflod, nesetetthet og nysing, invertert T-takke på EKG, forbigående økning i ALAT, kvalme og oppkast er sett. Det er også rapportert redistribusjon av bly til hjernen, dette vil trolig avta ved videre behandling. Kalsium-EDTA er en relativt uspesifikk chelator, og andre mineraler som jern og sink skilles også ut.

Kronisk nyreskade, proteinuri eller hematuri er kontraindikasjoner for bruk av kalsium-EDTA-behandling.

Sentrale referanser

1. WHO guideline for clinical management of exposure to lead. World Health Organization 2021. https://www.who.int/publications/i/item/9789240037045
2. Toxicological profile for lead. Atlanta (GA): Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Department of Health and Human Services; 2020, https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp13.pdf, lest 25.11.21.
3. Thurtle N, Cooney L, Amitai Y et al. Description of 3180 courses of chelation with dimercaptosuccinic acid in children <= 5 y with severe lead poisoning in Zamfara, northern Nigeria: A retrospective analysis of programme data. PLOS medicine 2014; 11(10): 1-18.
4. Shannon WS, Borron SW, Burns MJ. Haddad and Winchester's Clinical management of poisoning and drug overdose, 4th ed. Saunder's Elsevier 2007: 1129-46
5. Rogan WJ et al. The effect of chelation therapy with succimer on neuropsychological development in children exposed to lead. New England Journal of Medicine 2001; 344(19) :1421-3.
6. Dietrich KN et al. Treatment of Lead-Exposed Children Clinical Trial Group. Pediatrics 2004; 114(1): 19-26.
7. Mowad E, Haddad I, Gemmel DJ. Management of lead poisoning from ingested fishing sinkers. Archives of Pediatric & Adolescent Medicine 1998; 152: 485-8
8. American Academy of Clinical Toxicology, European Association of Poison Centres and Clinical Toxicologists. Position paper: Whole bowel irrigation. Journal of Toxicology Clinical Toxicology 2003; 42(6): 843-54.
9. Flora G, Gupta D, Tiwari A. Toxicity of lead: A review with recent updates. Interdisciplinary Toxicology 2012; 5 (2):47-58.
10. Al-Saleh IAS. The biochemical and clinical consequences of lead poisoning. Medicinal Research Reviews 1994; 14: 415-86.
11. Woolf AD, Woolf NT. Childhood lead poisoning in 2 families associated with spices used in food preparation. Pediatrics 2005;116(2): e314-e318.
12. Chisolm Jr JJ. Safety and efficacy of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) in children with elevated blood lead concentrations. J Toxicol Clin Toxicol  2000;. 38(4):365-75.
13. Martinón-Torres F, Dargallo Carbonell T, Marcos Alonso S et al. Ingestión de cuerpos extranos de plomo. An Pediatr (Barc) 2005; 63(5): 453-6.
14. Marchetti C. Molecular targets of lead in brain neurotoxicity. Neurotoxicity Research 2003; 5(3): 221-36.
15. McKinney PE. Acute elevation of blood lead levels within hours of ingestion of large quantities of lead shot. Clinical Toxicology 2000; 38(4): 435-40.
16. Bradberry S, Vale A. Dimercaptosuccinic acid (succimer; DMSA) in inorganic lead poisoning. Clin Toxicol 2009;47:617-31.
17. Bradberry S, Vale A. A comparison of sodium calcium edetate (edetate calcium disodium) and succimer (DMSA) in the treatment of inorganic lead poisoning. Clinical Toxicology 2009;47:841-58.

Relevante søkeord:
Bly, blylodd, metall, chelator, kelator, intoksikasjon, intoks, intox, intoxikasjon.

Historikk:
Utarbeidet 2005.
Revidert 2015.
Sist vurdert 2022.