Metanol - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Metanol i seg selv har lav toksisitet. Toksisiteten av metanol skyldes metabolitten maursyre, som kan gi alvorlig metabolsk acidose og hvor anionet format også er toksisk. Metanol brytes først ned til formaldehyd via enzymet alkoholdehydrogenase (ADH). Formaldehyd nedbrytes raskt videre til maursyre, som dissosierer fullstendig til format (pKa 3,75). Så blir format langsomt metabolisert til karbondioksid og vann ved hjelp av to folatavhengige enzymer, 10-formyltetrahydrofolatsynetase og 10-formyltetrahydrofolatedehydrogenase. På grunn av lite lager av folat hos mennesker vil dette hastighetsbestemmende trinnet langsomt føre til en opphopning av format som hemmer den oksidative metabolismen i kroppens celler ved binding til cytokromoksidase – et av enzymene i mitokondrienes respirasjonskjede. Anaerob metabolisme medfører danning av melkesyre, som igjen forverrer den metabolske acidosen.  
Synsnerven og basalgangliene er særlig følsomme for maursyrens toksiske effekt (pga. stor energiomsetning i disse cellene). Metanolforgiftninger kan derfor medføre redusert syn/blindhet og en parkinsonlignende tilstand. Metanolforgiftning skyldes i all hovedsak inntak av metanol. Metanol kan tas opp gjennom huden og ved inhalasjon, men dette er sjeldent. 

Toksiske doser

• Letal dose: 1 g/kg kroppsvekt er vanlig angitt letal dose for metanol, selv om den er noe usikker. Utfallet av forgiftningen er i stor grad avhengig av hvor raskt adekvat behandling igangsettes og grad av metabolsk acidose. 
• Synsskader: Minste dose som skal til for å gi permanente synsskader er ukjent. 

Interaksjoner: Samtidig inntak av etanol vil hemme nedbrytningen av metanol, og gi forsinket symptomdebut. Nedbrytning av metanol er tilnærmet fullstendig blokkert ved serum etanol > 1 ‰ (22 mmol/l) 

Symptomer og kliniske tegn 

Symptomer på forgiftning inntrer etter en latenstid på 10-30 timer. Det er tiden det tar å utvikle en betydelig metabolsk acidose og klart toksiske konsentrasjoner av format. Samtidig inntak av etanol vil forlenge latenstiden, fordi etanol har høyere affinitet til ADH enn metanol og vil beslaglegge dette enzymet. 

Klinikk ved metanolforgiftning

Kort tid etter inntaket:  

• Kvalme, brekninger og magesmerter. Ruseffekten av metanol er minimal. 

Etter latenstid: 

• Slapphet, hodepine, forvirring, svimmelhet, kvalme og brekninger. 
• Synsforstyrrelser, tåkesyn og blinde flekker i synsfeltet er vanlig. I alvorlige tilfeller kan synsskaden bli permanent. 
• Metabolsk acidose med kompensatorisk hyperventilasjon som pasienten oppfatter som dyspné. 
• Brystsmerter 
• I alvorlige tilfeller koma, kramper, respirasjons- og hjertestans. Ved overlevelse eventuelt blindhet og nevrologiske skader (parkinsonisme og nekrose i basalganglier) 
• Pasienter med koma, og alvorlig metabolsk acidose (pH < 7) har dårligst prognose. 

Diagnostikk

• Metabolsk acidose av ukjent årsak, der andre årsaker er utelukket (for eksempel alkoholisk ketoacidose, diabetes, nyresvikt, sirkulasjonssvikt, salisylatforgiftning og etylenglykolforgiftning). 
• Hyperventilering.  
• Synsforstyrrelser.  
• Forhøyet osmolalt gap (OG) og/eller aniongap (AG) (se egne avsnitt). Blodprøver som er nødvendige for å beregne OG og AG: Osmolalitet i serum (bruk frysepunktdepresjon) samt serumkonsentrasjoner av natrium, kalium, klorid, glukose, urea og aktuell bikarbonat (blodgass). S-etanol må også måles.  
• Påvisning av metanol og/eller maursyre (hvis tilgjengelig) i blod eller urin.  
• Oftalmoskopi: Typiske tegn er hyperemi og ødem i synsnervepapillen (”pseudopapillitt”; det vil si uskarpe papillegrenser uten dioptriforskjell mellom kar i selve papillen og i perifere deler av retina) etterfulgt av blekhet og atrofi ved varig synsskade. 
• Suspekt sykehistorie: Ta detaljert anamnese om mulig. 

Osmolalt gap (OG) 

OG er differansen mellom målt osmolalitet (OM, må måles ved frysepunktdepresjon) og beregnet osmolalitet (OB) ved bruk av formelen under. Forhøyet osmolalt gap er tegn på høy molar konsentrasjon av fremmede stoffer (særlig alkoholer) i serum.

Bidraget fra metanol i osmolalitet kan brukes til å beregne metanolkonsentrasjonen dersom den ikke kan måles. Ved samtidig måling av S-etanol kan man anslå om økning i OG helt eller delvis skyldes etanol. 

Tabell 1: Osmolalt bidrag fra vanlig alkoholer 

Tidlig i forgiftningsforløpet ser en kun økning i osmolalt gap, fordi metanol ennå ikke er metabolisert til maursyre som gir økt aniongap (se eget avsnitt). Samtidig inntak av etanol vil forlenge dette stadiet. Sent i forgiftningsforløpet vil mesteparten av metanolen være metabolisert slik at osmolalt gap kan være normalisert. Aniongapet er da kraftig økt på grunn av akkumulert maursyre og til en viss grad laktat, se figur 1. 

Beregnet osmolalitet (OB) framkommer ved følgende formel:

Forklaring av formelen (man setter kun inn tall i formelen, ikke enheter):

• 1,86 er osmotisk koeffisient for natriumklorid i vann/serum. 
• Na er serumkonsentrasjon av natrium i mmol/l. 
• Glukose er serumkonsentrasjonen av glukose i mmol/l. 
• Urea er serumkonsentrasjonen av urea i mmol/l. 
• 0,93 tilsvarer vannfraksjonen i serum (osmolaliteten måles i vannfasen). 

Referanseverdi: Referanseverdien for OG er < 20 mosm/kg H2O.

NB! Et osmolalt gap under referanseverdien utelukker ikke inntak av metanol. Vurder alltid osmolalt gap, aniongap, base excess, pCO2 og pH samlet.

Aniongap (AG)

Forhøyet AG tyder på en opphopning av sure metabolitter i plasma. Etter hvert som metanol metaboliseres, akkumuleres maursyre og senere laktat. Dermed øker også aniongapet. 

Aniongapet beregnes slik: 

Formelen anvender serumkonsentrasjoner av natrium, kalium, klorid og aktuell bikarbonat (blodgass) oppgitt i mmol/l. 

Referanseverdi: Referanseverdien for AG er 12-20 mmol/l.

Utvikling av OG og AG over tid ved metanolforgiftning

 

 

Figur 1 Fra: Hovda et al. Anion and osmolal gaps in the diagnosis of methanol poisoning: clinical study in 28 patients. Intensive Care Med 2004, 30, 2373-7.

Overvåkning og behandling

Hovedprinsipper

1. Ventrikkelskylling 

Metanol absorberes raskt (maksimal serumkonsentrasjon nås innen 30-60 minutter). Ventrikkelskylling eller brekkmiddel har dermed begrenset effekt, men kan vurderes hvis det ikke har gått mer enn 1 time etter et stort inntak. 

Aktivt kull binder ikke metanol og anbefales derfor ikke. 

2. Metabolsk acidose 

Acidosen kan være terapiresistent hvis ikke fomepizol eller etanol også blir gitt. Hemodialyse vil bidra til å korrigere acidose. 

Metabolsk acidose fullkorrigeres med natriumhydrogenkarbonat. Beregning av bikarbonatmengde gjøres etter følgende formel: Kroppsvekt (kg) x base excess (mmol/L) x 0,3 (L/kg) = antall mmol bikarbonat. Faktoren 0,3 (L/kg) er det antatte «distribusjonsvolumet» for akutte syre-baseforstyrrelser (ECV + litt ICV). 

3. Valg av antidot 

• En samlet vurdering gjør at fomepizol i de fleste tilfeller bør foretrekkes fremfor etanol som antidot ved forgiftninger med metanol.  
• Barn bør behandles med fomepizol som antidot dersom det er tilgjengelig. 
• Gravide og ammende behandles med fomepizol som førstevalg dersom det er indikasjon for antidot.  
• NB. Fomepizole OPi® ”OPi Orphan Pharma international” 5 mg/ml konsentrat (som typisk brukes i Norge), er en svak konsentrasjon og det trengs mange ampuller for å få riktig dose. 
• Ved tegn på pankreatitt, bør etanol unngås, bruk i stedet fomepizol. 

Fomepizol 

Fomepizole OPi® "OPi" 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske (OBS! Også ampuller på 1,5 g/ml). Pakninger à 5 x 20 ml. NB! Svak konsentrasjon, det trengs mange ampuller for å få riktig dose. 

Dosering: 

• Fomepizol fortynnes i minimum 100-250 ml isoton natriumklorid eller glukose 50 mg/ml. Dosen gis langsomt over 30-45 minutter. Dette gjelder både startdose og vedlikeholdsdose. 
• Startdosen er 15 mg/kg kroppsvekt.  
• Deretter gis vedlikeholdsdose 10 mg/kg kroppsvekt hver 12. time i 36 timer (3 doser av denne konsentrasjonen).  
• Ved behov for fomepizol ut over 36 timer økes doseringen til 15 mg/kg kroppsvekt hver 12. time fordi fomepizol induserer sin egen metabolisme. 
• Under dialyse: 
  • Hvis ikke startdosen på 15 mg/kg er gitt, skal den alltid gis først. 
  • Gi deretter fomepizol vedlikeholdsdose (10 mg/kg, økes til 15 mg/kg fra 36 timer etter første fomepizoldose) hver 4. time ved intermitterende dialyse (IHD) og hver 8. time ved kontinuerlig dialyse (CRRT), så lenge dialysen varer. 
  • Trekk fra tiden fra forrige fomepizoldosering når dialysen startes: Eks dersom dialyse startes 6 t etter at fomepizol ble gitt, har halvparten blitt brukt opp og neste dosering gis etter henholdsvis 2 timer (IHD) eller 4 timer (CRRT). 
• Fomepizol gis til S-metanol < 0,3 g/l (10 mmol/l) eller osmolalitetsgapet er normalisert. Eventuell acidose må også være korrigert. 

Fomepizol kan gis peroralt eller ved infusjon. Doseringen er den samme, men ekstremt dårlig smak gjør den vanskelig å administrere peroralt. I de fleste tilfeller er det også nødvendig med hemodialyse for å få fjernet metanol. Når ADH blokkeres, vil halveringstiden for metanol være 50-80 timer, og det blir da nødvendig med mange dagers behandling (> 1 uke) dersom man ikke dialyserer. 

Ved en masseforgiftning og mangel på fomepizol kan man vurdere å droppe antidotbehandling under dialyse hos utvalgte pasienter (uten alvorlig metabolsk acidose). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon her. 

Etanol som antidot 

Man ønsker en terapeutisk serumkonsentrasjon av etanol på omtrent 1 g/l (1 ‰ eller 22 mmol/l), heller litt over enn litt under. 

Det er ofte problematisk å holde konsentrasjonen på 1 g/l, særlig under hemodialyse som også fjerner etanol. Etanolkonsentrasjonen må derfor følges kontinuerlig (ved start av hemodialyse hver time til konsentrasjonen stabiliseres) for å sørge for at administrert dose til enhver tid er tilstrekkelig. Alkoholmisbrukere trenger en høyere dosering. 

Etanol kan også gis peroralt, i samme dose som parenteralt.  

De angitte dosene er kun rådgivende, det er store individuelle variasjoner. Hyppig kontroll av serumkonsentrasjon er nødvendig. Det må også tas hensyn til allerede inntatt etanol. Ved tegn på pankreatitt bør etanolinfusjon unngås og man bør da heller bruke fomepizol. 

 Tabell 2: Fortynning og administrering av etanol som antidot 

Følgende formel kan benyttes til å regne ut nødvendig volum av den etanolholdige væsken man anvender (f.eks. 70 % steril sprit til infusjon eller brennevin til peroral bruk). Sett kun inn tall i formelen, ikke enheter: 

Eksempel: Startdose (600mg/kg) hos en person på 70 kg, forutsatt bruk av 70 % sprit tilsvarer da 76,2 ml. 

Barn bør alltid behandles med fomepizol, men dersom dette er umulig å framskaffe, kan etanol anvendes. Det er viktig å være oppmerksom på at barn er utsatt for hypoglykemi ved etanoltilførsel. For å forebygge eventuell hypoglykemi, kan etanol gis i infusjonsvæske som inneholder glukose. 

Etanol prehospitalt ved lang transporttid: Ved lang transport eller ved masseforgiftning kan det vurderes å gis etanol prehospitalt. Ved nedsatt bevissthet kan etanol gis via nasogastrisk sonde (ev. etter sikring av luftveier). 

Etanol, varighet av behandling: Etanoltilførselen fortsetter til acidose er korrigert og/eller til metanol ikke lenger kan påvises i blodet. Ved mindre inntak av metanol kan det være tilstrekkelig å kun gi etanol, men i de fleste tilfeller er det nødvendig med hemodialyse i tillegg. Behandlingstiden blir svært lang dersom man ikke utfører hemodialyse. 

Hemodialyse

Indikasjon 

Hemodialyse fjerner effektivt både metanol og maursyre, og er indisert ved de fleste tilfeller av metanolforgiftninger. Hemodialyse korrigerer også acidosen. 

• Dersom metabolsk nedbrytning av metanol blokkeres med fomepizol og pasienten er symptomfri kan man vurdere å ikke dialysere, eventuelt utsette dialyse. Forslagsvis ved mindre alvorlige forgiftninger når metanolkonsentrasjonen er lavere enn 0,5 g/l (16 mmol/l). 
• NB! Dette gjelder pasienter som kommer under behandling tidlig i forgiftningsforløpet, senere kan metanolkonsentrasjonen være lav selv om forgiftningen er alvorlig. 

Hemodialyse bør alltid vurderes i følgende situasjoner: 

• Serum-metanol > 0,5 g/l (0,5 ‰ eller 16 mmol/l), uten acidose eller tegn på organtoksisitet. 
• Alvorlig metabolsk acidose. 
• Synspåvirkning tidlig i forløpet. 

Varighet av hemodialyse

Dialysen bør fortsette til metanol ikke lenger kan påvises i blodet eller S-metanol < 0,3 g/l (0,3 ‰ eller 10 mmol/l) og acidose er korrigert. 

Hvis en ikke fortløpende kan kontrollere konsentrasjonen av metanol i blodet, bør osmolalt gap følges og dialysen bør fortsette til osmolalt gap < 20 ved to prøver tatt med en times mellomrom.  
NB. Hvis etanol brukes som antidot, må man huske på å korrigere for dette under osmolalitetsberegningen. 

Hvis det ikke er mulighet for å måle osmolalitet eller serum metanol, fortsettes hemodialyse i minst 8 timer (NB gjelder intermitterende dialyse; ved kontinuerlig dialyse, minst 18 timer), lenger hvis acidosen ikke er korrigert. Oppstår acidose på ny, må ny dialyse vurderes. Kontakt ev. Giftinformasjonen. 

Valg av dialysemetode 

Intermitterende dialyse (IHD) er klart mer effektiv enn kontinuerlig dialyse (CRRT) (3-5 ganger så effektivt) men det krever en mer sirkulatorisk stabil pasient. IHD er også mer effektiv i forhold til å korrigere metabolsk acidose. Utkommet er imidlertid ikke vist å være bedre ved IHD sammenliknet med CRRT. 

Peritonealdialyse kan også benyttes, men er mindre effektivt enn hemodialyse.  

Folinat

Forsøk (dyrestudier og forsøk på menneskeceller) tyder på at folinat øker nedbrytningen av format og dermed kan redusere de skadelige effektene ved metanolforgiftninger. Det anbefales derfor at folininsyre/folinsyre gis ved metanolforgiftning. 

 Folinatpreparater og dosering 

• Isovorin® ”Wyeth Lederle” injeksjonsvæske 10 mg/ml 
  Dosering: Til voksne 25 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 0,5 mg/kg kroppsvekt) 
• Rescuvolin® ”Nycomed Pharma” injeksjonssubstans 15 mg, 50 mg og 100 mg og injeksjonsvæske 5 mg/ml. 
  Dosering: Til voksne 50 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 1 mg/kg kroppsvekt) 
• Leucovorin® ”Wyeth Lederle” injeksjonssubstans 15 mg og 50 mg og injeksjonsvæske 3 mg/ml og 10 mg/ml 
  Dosering: Til voksne 50 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 1 mg/kg kroppsvekt) 
• Kalsiumfolinat (15 mg/ml eller 10 mg/ml) 
  Dosering: Til voksne 50 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 1 mg/kg kroppsvekt.) 
• Levofolinsyre (50 mg/ml) 
  Dosering: Til voksne 25 mg 4 ganger pr døgn, intravenøst. (Barn: 0,5 mg/kg kroppsvekt.) 

Folinat gis til metanol og format er eliminert. Hvis det ikke er mulig å måle s-format, bør folinat gis i minimum 1-2 døgn etter at acidosen er korrigert. 

Tiltak hos asymptomatiske pasienter med mistanke om metanolinntak

• Pasientene vurderes i akuttmottaket.
• S-metanol måles (hvis tilgjengelig). OG, AG og syre-/basestatus og S-etanol må bestemmes. 
• Osmolalt gap < 10 mosm/kg, for prøver tatt i tidsrommet 1-2 timer etter inntak utelukker i praksis klinisk relevant metanolforgiftning. 
• For prøver tatt senere enn 2 timer må helhetsbildet vurderes. Ved osmolalt gap innenfor referanseområdet < 20 mosm/kg, normal blodgass og negativ etanol: Observer i 4-6 timer. Ta nye prøver, og så lenge disse er normale/ingen tegn til utvikling av metabolsk acidose, kan pasienten sendes hjem. 
• Dersom sykehuset ikke har mulighet til å bestemme osmolalitet, følg syre-/basestatus (AG og base-excess). Dersom disse er unormale, kan man vurdere tiltak (bikarbonat, fomepizol/etanol, transport til annet sykehus). Prøver bør tas hver 4 - 6 time over et tidsrom på 18 timer for å avdekke ev. endringer i osmolalitet, aniongap og syre/base status (base-excess). Hvis det er inntatt etanol, må prøvetakingen forlenges utover 18 timer, eller minst 4-6 timer etter at etanolspeilet er negativt. Kontakt ev. Giftinformasjonen. 

Oppfølging og prognose

• Ved komplikasjoner bør pasienten vurderes av øyelege og nevrolog før utskrivning.
• Pasienter som tidlig kommer under behandling, har god prognose 
• Pasienter med (kramper), koma, alvorlig metabolsk acidose (pH < 7) og manglende hyperventilasjon ved alvorlig forgiftning (normal eller høy pCO2 ved lav pH/base excess) har dårlig prognose. Dårlig prognose skyldes i stor grad sen innleggelse (> 24 timer etter inntak). Disse har typisk en lav s-metanol ved innleggelse fordi mesteparten er metabolisert til maursyre (figur 1).  

Sentrale referanser

1. Aabakken, L et al. Osmolal and anion gaps in patients admitted to an emergency medical department. Hum Exp Toxicol. 1994; 13: 131-4.  
2. Beattie et al. Methanol toxicity from occupational exposure: A case report. Ann Intern Med. 2019;171(2):143-44 
3. Chang et al. Acute kidney injury and the risk of mortality in patients with methanol intoxication. BMC Nephrology. 2019; 20(1): https://doi.org/10.1186/s12882-019-1404-0
4. Dogan et al. Transdermal spirit (Methanol) poisoning: A case report. Iranian Red Crescent Medical Journal. 2016; 18(11): 
5. Drangsbolt et al. The Hypothesis of circulus hypoxicus and its clinical relevance in patients with methanol poisoning - an observational study of 35 patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2018;123(6):749-755 
6. Hassanian-Moghaddam H et al. Consensus statements on the approach to patients in a methanol poisoning outbreak. Clin Toxicol 2019;57(12):1129-36. 
7. Hovda KE et al. Methanol outbreak in Norway 2002-2004: epidemiology, clinical features and prognostic signs. J Intern Med. 2005; 258: 181-90 
8. Hovda KE et al. Anion and osmolal gaps in the diagnosis of methanol poisoning: clinical study in 28 patients. Int Care Med. 2004; 30: 1842-6 
9. Hovda KE et al. Fomepizole may change indication for hemodialysis in methanol poisoning: prospective study in seven cases. Clin Nephrol, 2005; 64 (3): 190-7 
10. Hovda KE, McMartin KE, Jacobsen D. Methanol and formaldehyde poisoning.  In: Brent J, Megarbane B, Palmer R, Hatten B, Burkhart K (eds). Critical Care Toxicology, 2nd Edition. Springer Publishing, New York. 2017. 1769-86 
11. Hunderi OH et al. Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialysis in methanol poisoning. Scand J Urol Nephrol 2006; 40: 70-4. 
12. Lim et al. Fatality after inhalation of methanol-containing paint stripper. Clin Toxicol 2015; 53: 411 
13. McMartin KE et al. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol. 2012; 50: 375-83 
14. Megarbane B. Treatment of patients with ethylene glycol or methanol poisoning: focus on fomepizole. Open Access Emerg Med. 2010; 2: 67-75. 
15. Paasma R et al. Risk factors related to poor outcome after methanol poisoning and the relation between outcome and antidotes – a multicenter study. Clin Toxicol 2012; 50 (9): 823-31 
16. Reddy X et al. Delayed neurological sequelae from ethylene glycol, diethylene glycol and methanol poisonings. Clin Toxicol. 2010; 48: 967-73 
17. Roberts et al, on behalf of the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup Recommendations for the Role of Extracorporeal Treatments in the Management of Acute Methanol Poisoning, Crit Care Med. 2015;43(2):461-72 
18. Skaaland H, Larstorp A.C.K, Lindberg M & Jacobsen D: Reference values for osmolal gap in healthy subjects and in medical inpatients, Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 2019 https://doi.org/10.1080/00365513.2019.1672086 
19. Zakharov et al. Czech mass methanol outbreak 2012: Epidemiology, challenges and clinical features. Clin Toxicol 2014; 52(10): 1013-24 
20. Zakharov et al. Use of out-of-hospital ethanol administration to improve outcome in mass methanol outbreaks. Annal Emerg Med 2016; 68(1): 52-61 
21. Zakharov et al. Efficiency of acidemia correction on intermittent versus continuous hemodialysis in acute methanol poisoning. Clin Toxicol 2017; 55(2): 123-32 
22. Zakharov et al. Long-term visual damage after acute methanol poisonings: Longitudinal cross-sectional study in 50 patients. Clin Toxicol. 2015; 53(9): 884-892 
23. Zakharov et al. Acute methanol poisonings: Folates administration and visual sequelae. J Appl Biomed. 2014; 12(4): 309-316 
24. Zakharov et al. Fomepizole in the treatment of acute methanol poisonings: experience from the Czech mass methanol outbreak 2012-2013. Biomed pap. 2014; 158 (4): 641-649 
25. Zakharov et al. The impact of co-morbidities on a 6-year survival after methanol mass poisoning outbreak: possible role of metabolic formaldehyde. Clin Toxicol 2020; 58(4): 241-53 
26. Zakarov et al. Intermittent versus continuous renal replacement therapy in acute metanol poisoning: Comparison of clinical effectiveness in mass poisoning outbreak. Ann Int Care 2017: 7(1): 77 

Relevante søkeord: Metanol, tresprit, methanol, metylalkohol, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk
Utarbeidet 2014
REvidert 2021