Alfa-2-adrenerge agonister - behandlingsanbefaling ved forgiftning 

Toksisitet  

Virkningsmekanisme

Alfa-2-adrenerge agonister reduserer sympatisk aktivitet via stimulering av sentrale A₂-reseptorer og imidazolin-reseptorer, særlig i hjernestammen (RVLM, NTS, locus ceruleus). Dette fører til sedasjon, hypotensjon og bradykardi. Den sedative effekten er hovedsakelig A₂-mediert, mens kardiovaskulær effekt i stor grad skyldes imidazolin-reseptoraktivering.

Overdosering gir uttalt CNS-depresjon, hypotensjon og bradykardi. Tidlig, forbigående hypertensjon kan sees grunnet perifer A₂-reseptor aktivering og gir vasokonstriksjon.  Noen midler (f.eks. klonidin) har også affinitet til perifere A₁-reseptorer i høyere doser, noe som kan gi doseavhengig hypertensjon. Vedvarende og behandlingstrengende hypertensjon er sett ved høyere doser av klonidin og deksmedetomin. Ulike typer arytmier, respirasjonsdepresjon og sirkulatorisk kollaps kan forekomme i alvorlige tilfeller.  

Det er begrenset erfaring med overdoser ved flere av legemidlene. Klinisk forløp varierer avhengig av stoff, dose og eksponeringsvei. Små overdoser har gitt symptomer, spesielt hos barn. Alvorlige forgiftninger på lave doser er imidlertid sjeldent. Kontakt Giftinformasjonen for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Eksponeringsveier

• Peroralt: Klinikk debuterer raskt etter peroralt inntak. Absorpsjon og halveringstid varierer mellom de ulike legemidlene – kontakt Giftinformasjonen for ytterligere informasjon. 
• Injeksjon: Injeksjoner av de ulike legemidlene kan ofte gi alvorlige symptomer. Xylazin blandes ofte sammen med opioider i russammenhenger. Klonidin og deksmedetomidin kan gis som infusjon på sykehus, der store doser kan gi alvorlig forgiftning.
• Inhalasjon: Inhalasjon av tørket xylazin-pulver har gitt alvorlige symptomer.
• Hud: Klonidin: Applisering av flere plastre på huden kan gi behandlingstrengende forgiftning.  
• Øyne: Behandlingskrevende symptomer er rapportert etter en stor eksponering med xylazin direkte på øyet.

Spesielle risikogrupper

• Barn er generelt mer følsomme, spesielt sett ved overdoser med klonidin.
• Personer med underliggende hjertesykdom.
• Noen av legemidlene elimineres i stor grad renalt, slik at en nedsatt nyrefunksjon kan forverre forgiftningen. 

Symptomer og kliniske tegn 

Klinikken skyldes primært sentral demping av sympatikus. Vanlige symptomer er CNS-depresjon og hemodynamiske effekter som bradykardi og hypotensjon. I tillegg kan effekter på perifere alfa-2-adrenerge reseptorer føre til en oftest forbigående hypertensjon. I alvorlige tilfeller kan man se arytmier og vedvarende hypertensjon. Ofte foreligger også miotiske pupiller.

• Det kliniske bildet kan ligne opioidforgiftning, med respirasjons- og CNS-depresjon og miotiske pupiller som fremtredende trekk. Den dempende effekten er imidlertid ofte mindre uttalte enn ved opioider og pasientene responderer i større grad på taktil stimulering.

Symptomer og tegn oppstår vanligvis innen 30-60 minutter etter inntak og varer vanligvis i 12-36 timer. CNS-depresjon kommer ofte før kardiovaskulære tegn. Ved svelging av klonidin-plaster, kan symptomdebut være forsinket. 

CNS/PNS

• CNS-depresjon er det vanligste tegnet ved overdose. Tilstanden varierer fra letargi og somnolens til koma.
• Miotiske pupiller er vanlig hos både barn og voksne.
• Hyporefleksi og hypotoni forekommer ofte. Pasientene responderer som regel på smertestimuli.
• Kramper er sjeldne, men er rapportert i enkelttilfeller etter klonidin-inntak. Mekanismen er ukjent.

Respirasjon

Ved alvorlige forgiftninger kan uttalt CNS-depresjon føre til respirasjonsdepresjon og i enkelte tilfeller respirasjonsstans.

• Respirasjonsdepresjon er rapportert for alle alfa-2-adrenerge agonister ved høye doser, men forekommer hyppigst ved klonidin-overdoser.
• Typisk klinisk bilde: Redusert respirasjonsfrekvens (bradyapné), overflatisk pustemønster, hypoksi og periodisk apné. Pasienter kan veksle mellom overflatisk respirasjon og kortvarige dype pust.
• Barn er særlig utsatt: Små barn (<9 år) er mer følsomme for respirasjonsdepresjon, særlig ved klonidin-forgiftning. Apné kan forekomme, men barn responderer ofte på taktil stimulering.

Hjerte/kar 

Bradykardi, hypotensjon, og eventuelt paradoksal hypertensjon er vanlig.

Bradykardi

• Svært vanlig hos både barn og voksne. Som oftest en benign sinusbradykardi som sjeldent krever behandling.
• Bradykardi kan vedvare i 24–48 timer.

Hypotensjon

• Vanlig, men ofte selvbegrensende. 
• De fleste responderer på væsketilførsel. Vasopressor vurderes ved vedvarende sirkulasjonssvikt.
• Ved klonidin sees hypotensjon oftest hos eldre barn og voksne, og kommer typisk senere i forløpet.

Paradoksal hypertensjon

• Forekommer ofte tidlig og forbigående som følge av perifer vasokonstriksjon.
• Behandling frarådes rutinemessig, da det kan gi forverring av påfølgende hypotensjon.
• Hypertensiv krise er sjelden, men kan oppstå ved store doser.
• Kan i sjeldne tilfeller føre til hjertesvikt, koronarspasme, infarkt eller hypertensivt lungeødem.
• Underliggende hypertensjon kan gi økt risiko for uttalt trykkstigning.

Arytmier

• AV-blokk (grad I-III), bradyarytmier og påfølgende hjertestans er beskrevet som følge av overdoser på klonidin og deksmedetomidin. 
• Xylazin: Arytmier forekommer sjeldent, men ventrikulære ekstrasystoler (VES) og forlenget QT-tid er beskrevet i enkeltkasus. 

Annet

• Hypotermi, eventuelt hypo- og hyperglykemi er beskrevet.

Overvåkning og behandling  

Ved inntak av doser som kan gi moderat eller alvorlig forgiftning bør pasienten overvåkes med fokus på CNS-depresjon, hemodynamiske effekter og respirasjonsdepresjon. Det finnes ingen effektivt antidot, men nalokson kan forsøkes ved klonidin-overdoser, spesielt ved inntak hos barn. Ellers er behandlingen symptomatisk. De fleste pasienter har god prognose ved adekvat støttebehandling.

• Ventrikkelskylling ved perorale legemidler er sjeldent aktuelt grunnet rask symptomdebut 
• Medisinsk kull er sjelden aktuelt, men kan vurderes inntil to timer ved svelging av klonidin-plaster

Overvåking

• Følg bevissthetsnivå (GCS), respirasjon (frekvens og oksygenmetning), sirkulasjon (puls, og blodtrykk)
• Standard EKG. Kontinuerlig EKG-overvåkning anbefales ved store doser/alvorlige symptomer
• Måling av blodsukker kan være aktuelt, særlig hos barn
• Blodgass ved respirasjonsdepresjon

Symptomatisk behandling

CNS-depresjon: Overvåkning av bevissthet og luftveier. Ved uttalt CNS- og respirasjonsdepresjon kan intubasjon og ventilasjonsstøtte være nødvendig. Nalokson bør imidlertid forsøkes ved overdose på klonidin (se under). Atropin før intubasjon kan vurderes grunnet risiko for bradykardi. 

Bradykardi: Atropin anbefales ved alvorlig bradykardi. Dosering: 

• 1 mg iv voksne
• 0,01–0,03 mg/kg barn)
• Gjentatte doser kan være nødvendig.

Isoprenalin eller dobutamin som inotropika er sjeldent nødvendig.

Hypotensjon: Behandlingstrengende hypotensjon behandles fortrinnsvis med væske-
Vasopressor (noradrenalin, eventuelt i kombinasjon med vasopressin) etter vanlige retningslinjer kan gis ved manglende respons på væske. 

Hypertensjon: Vanligvis tidlig og forbigående; behandles sjeldent. Ved uttalt eller langvarig hypertensjon kan Na-nitroprussid, evt. Glyseryltrinitrat gis etter vanlige retningslinjer. Beta-blokkere anbefales ikke.

Annet

• Hypotermi behandles med ekstern oppvarming.
• Hypoglykemi: Glukoseinfusjon ved behov.
• Hyperglykemi: Sjeldent behandlingstrengende. 

Antidot

Det finnes ingen veletablert antidot for forgiftning med alfa-2-adrenerge agonister. Ved overdoser på klonidin hos barn har behandling med økte doser nalokson tidligere vist effekt på bevissthet, respirasjon og sirkulasjon. For å unngå intubasjon kan man forsøke å gi nalokson hos både barn og voksne. Økte doser, opp mot 10 mg har vært nødvendig. 

Forslag til dosering

• Barn: 0,1 mg/kg, voksne: 1-2 mg. 
• Opptitrer, eskalerende doser opp mot 10 mg kan være nødvendig

Lignende effekt er ikke sett for deksmedetomidin eller xylazin, men forsøk med nalokson kan være aktuelt i russituasjoner der xylazin er blandet med opioider eller som diagnostisk tiltak der opioider er blant mistenkte agens. 

Øyeeksponeringer

• Skyll med rikelig vann i minst 5 minutter.
• Observer pasienten; vurder observasjon på legevakt eller sykehus ved symptomer eller manglende umiddelbar skylling.

Observasjonstid

Asymptomatiske pasienter: 8 timer ved tabletter eller feilinjeksjon, 12–24 timer ved klonidin-plaster (pga. forsinket symptomdebut)
Symptomatiske pasienter: Etter klinikk, men minst 12 timer, vurder hjemsending ved stabile forhold (våkne, stabile vitale tegn). Merk at lett bradykardi hos voksne kan vedvare i flere dager uten at det nødvendigvis krever forlenget innleggelse. 

Xylazin i russammenhenger

Bruk og blandinger

Xylazin blandes ofte med opioider som fentanyl og heroin («tranq-dope»), samt med kokain eller som del av «speed ball» (kokain og heroin). Bruken ble først rapportert i Puerto Rico tidlig på 2000-tallet og har senere spredd seg til USA, Canada og Europa.

Toksisitet og interaksjon med opioider

Xylazin i kombinasjon med opioider er assosiert med alvorlig klinikk som koma, respirasjonsstans, bradykardi og hypotensjon. Likevel tyder noen data på at kombinasjoner av Xylazin og opioider kan gi lavere risiko for hjertestans og koma sammenlignet med opioidoverdose alene, muligens fordi opioiddosen er lavere.

Hud- og bløtvevsnekroser

Nekroser og infeksjoner er rapportert hyppigere hos personer som injiserer xylazin. Selv om det er en sterk assosiasjon, er det uklart om xylazin alene forårsaker dette, da det ikke er rapportert i veterinærbruk eller ved rene injeksjoner uten andre rusmidler. 

Abstinens

Abstinenssymptomer ved xylazin-bruk er beskrevet, men diagnostikk og behandling er lite dokumentert og dårlig definert.

Sentrale referanser 

1.   Wang GS. Clonidine, xylazine, and related imidazoline poisoning. UpToDate. Waltham, MA: Wolters Kluwer Health; 2024 (updated 22.08.2024).
2.   Ruiz-Colon K, Chavez-Arias C, Diaz-Alcalá JE et al. Xylazine intoxication in humans and its importance as an emerging adulterant in abused drugs: A comprehensive review of the literature. Forensic Sci Int 2014; 240: 1–8.
3.   Ball NS, Kerns S, Gerona RR et al. Xylazine poisoning: a systematic review. Clin Toxicol 2022; 60(8): 892–901.
4.   Hoffman RS. Closing the xylazine knowledge gap. Clin Toxicol 2023; 61(12): 1013–1016.
5.   Alexander RS, Bonilla AE, Steele SJ et al. Xylazine and overdoses: trends, concerns, and recommendations. Am J Public Health 2022; 112(8): 1212–1216.
6.   Micromedex®/Posindex. Dexmedetomidine. Prod Info Precedex™ intravenous injection, intravenous injection concentrate. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics; 2013.
7.   Thomas J, Haldar R, Nelson LE et al. The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans. Anesthesiology 2000; 93(2): 382–394.
8.   Weerink MAS, Struys MMRF, Hannivoort LN et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexmedetomidine. Clin Pharmacokinet 2017; 56(8): 893–913.
9.   Jorden VS, Wohlrab J, Rose JB et al. Dexmedetomidine overdose in the perioperative setting. Ann Pharmacother 2004; 38(5): 803–807.
10.   Max BA, Mason KP. Extended infusion of dexmedetomidine to an infant at sixty times the intended rate. Int J Pediatr 2010; 2010: 1–6.
11.   Wang GS, Hoyte CO, Heard K et al. Unintentional pediatric exposures to central alpha-2 agonists reported to the National Poison Data System. J Pediatr 2014; 164(1): 149–152.
12.    Isbister GK, Dawson AH, Whyte IM. Adult clonidine overdose: prolonged bradycardia and central nervous system depression, but not severe toxicity. Clin Toxicol 2017; 55(3): 187–192.
13.    Spiller HA, Ramoska EA. Toxic clonidine ingestion in children. J Pediatr 2005; 146: 263–266.
14.   Toce MS, Krzyzaniak SM, Mian P et al. Clinical effects of pediatric clonidine exposure: a retrospective cohort study at a single tertiary care center. J Emerg Med 2020.
15.   Seger DL, Loden JK, Clark RF et al. Naloxone reversal of clonidine toxicity: dose, dose, dose. Clin Toxicol 2018; 56(10): 873–879.
16.   Perruchoud C, Rutschmann O, Debatisse D et al. Severe hypertension following accidental clonidine overdose during the refilling of an implanted intrathecal drug delivery system. Neuromodulation 2012; 15(1): 31–34.
17.   Rapko DA, Rastegar DA. Intentional clonidine patch ingestion by three adults in a detoxification unit. Arch Intern Med 2003; 163(3): 367.
18.   Lowry JA, Brown JT. Significance of the imidazoline receptors in toxicology. Clin Toxicol 2014; 52(5): 454–469.
19.   Seger D. Clonidine toxicity revisited. Clin Toxicol 2002; 40(2): 154–155.

Relevante søkeord: Klonidin, xylazin, xylasin, deksmedetomin, guanfacin, guanabenz, metyl­dopa, tizanidin, lofeksidin, tranq-dope, intoksikasjon, alfa-2-adrenerge agonister 
 
Historikk: Utarbeidet 2026.