Benzodiazepiner - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2016.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Forgiftninger med benzodiazepiner gir vanligvis CNS-depresjon med ellers normale vitalia. Forgiftningsforløpet er ofte ukomplisert uten alvorlige eller livstruende klinikk. Alvorlig respirasjonsdepresjon/respirasjonsstans sees hovedsakelig i kombinasjon med alkohol eller andre CNS-depressive midler, samt ved korttidsvirkende (potente) benzodiazepiner. På grunn av forskjell i individuell følsomhet for benzodiazepiner, alkohol og andre CNS-depressive midler anbefaler Giftinformasjonen ofte en klinisk vurdering/overvåkning av disse pasientene.

Ved blandingsforgiftninger kan benzodiazepiner være beskyttende i forhold til utvikling av kramper og hjertetoksisitet, og er av den grunn viktige i behandlingen av noen typer legemiddel- og narkotikaoverdoser, som trisykliske antidepressiva, klorokin, amfetamin og kokain.

Gå direkte til:

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Benzodiazepiner virker ved å binde seg til GABA-a-reseptoren. Dette øker aktiviteten av GABA (gammabutyric acid), som er den viktigste inhibitoriske neurotransmitteren. Økt aktivitet av denne gir en demping av CNS.

Zolpidem, zopiklon og zaleplon har et mer spesifikt bindingssete på GABA-a-reseptoren enn klassiske benzodiazepiner. Dette gir en mer spesifikk sedativhypnotisk effekt. Zopiklon er også angitt å ha en viss anxiolytisk, muskelrelakserende og antikonvulsiv effekt som benzodiazepinene, mens disse virkningene ikke er så uttalte for zolpidem.

Kinetikk

Absorpsjon

De fleste benzodiazepiner absorberes hurtig (1-3 timer) og nesten fullstendig.

Distribusjon

Benzodiazepiner er svært fettløselige og i høy grad proteinbundet (varierer mellom 70 og 99 %). De fordeles hurtig til hjernen, lever og milt. Etter initial distribusjon vil man få en gradvis redistribusjon til muskel og fettvev.

Eliminasjon

Metabolisme foregår primært i leveren. Utskillelse skjer via nyrer etter konjugering til inaktive glukuronider. Halveringstiden til de ulike forbindelsene varierer mye. 

Varighet av effekt korrelerer ofte dårlig med halveringstiden, og er ofte kortere enn det halveringstiden skulle tilsi. Dette skyldes redistribusjon fra CNS til muskel og fettvev, og en akutt toleranse til stoffene på reseptornivå.

Toksiske doser

Toksisk dose avhenger av mange faktorer, som grad av toleranse, individuell følsomhet, og eventuelt andre agens inntatt. Det er derfor ikke etablert klare toksiske grenser, og klinikk styrer grad av overvåkning og behandling. Toleranseutviklingen kan være ekstrem og skjer både ved kronisk bruk og ved akutte overdoser.

  • Korttidsvirkende benzodiazepiner, som for eksempel flunitrazepam, alprazolam, nitrazepam, midazolam, triazolam og flurazepam synes å være mer toksiske.
  • Dødsfall etter rene benzodiazepinforgiftninger forekommer sjelden, men har vært beskrevet etter overdoser med blant annet flunitrazepam og triazolam.

Risikofaktorer

  • Samtidig inntak av andre CNS-depressive stoffer (alkohol, opioder, andre legemidler)
  • Eldre, på grunn av endring i farmakokinetikk/farmakodynamikk (nedsatt eliminasjon, nedsatt proteinbinding og økt reseptorfølsomhet).
  • Pasienter med kronisk lungesykdom (økt risiko for respirasjonsdepresjon).
  • Pasienter med redusert eliminasjon av benzodiazepiner, lever- eller nyreinsuffiens, eller interaksjoner med andre legemidler.
  • Parenteral administrering av benzodiazepiner vil gi respirasjonsdepresjon i større grad enn peroralt inntak (dette er sett etter både intravenøs og intramuskulær administrering).

Symptomer og kliniske tegn

Den vanlige presentasjonen av pasienter med benzodiazepinforgifning er varierende grad av CNS-depresjon med normale vitalia. De kan ofte vekkes med verbale stimuli eller smertestimuli. Symptomer sees etter 30 minutter til 3 timer, avhengig av hvilket stoff som er inntatt. De fleste pasientene er våkne eller lett vekkbare etter 12 til 36 timer, men denne tiden kan være forlenget hos eldre eller ikke tilvendte personer.

I noen tilfeller inntrer en paradoksal reaksjon med rastløshet, agitasjon, forvirring/desorientering eller paranoia.

Mild forgiftning:

  • Somnolens
  • Ataksi
  • Utydelig tale
  • Forvirring
  • Amnesi

Moderat/alvorlig forgiftning:

  • Koma
  • Varierende grad av ufrie øvre luftveier som følge av muskelavslapning
  • Respirasjonsdepresjon
  • Respirasjonsstans
  • Lett hypotensjon, bradykardi og hypotermi
  • Mulige komplikasjoner: Aspirasjonspneumoni, CK-stigning/rabdomyolyse etter forlenget immobilisering

Supplerende undersøkelser

  • Oksygenmetning (pulsoksymetri)
  • EKG
  • S-etanol (vanlig å kombinere benzodiazepiner og alkohol)
  • Syre-/basestatus (blodgass)
  • Glukose

Overvåkning og behandling

Klinikken er alltid av størst betydning og styrer grad av overvåkning og behandlingsnivå (hjemme/legevakt/sykehus – observasjon på observasjonspost eller intensivavdeling). Giftinformasjonen anbefaler lav terskel for å ta inn pasienter som har kombinert benzodiazpiner og CNS-dempende agens (alkohol, legemidler etc.) til en klinisk vurdering og anamnese.

  • Monitorering av pasienten er ofte tilstrekkelig. Overvåk spesielt bevissthetsgrad, luftveier/respirasjon og sirkulasjon.
  • Ventrikkelskylling og/eller kull er vanligvis ikke aktuelt ved rene benzodiazepinforgiftninger på grunn av et typisk benignt forløp, samt at ventrikkelskylling og/eller kull til pasienter med endret mental status innebærer økt risiko for aspirasjon.
  • Beskytte luftveier og assistere ventilasjon hvis behov.
  • Symptomatisk behandling. Ved hypotensjon vil intravenøs væskebehandling ofte være tilstrekkelig.
  • Antidotbehandling (flumazenil) kan være indisert ved uttalt bevissthetspåvirkning og eventuell respirasjonsdepresjon. OBS! Det er viktig å være klar over forsiktighetsregler ved bruk av flumazenil. Se mer under Antidotbehandling.

Observasjonstid

Pasienter med rene benzodiazepinoverdoser, som etter en observasjonsperiode på 4-6 timer er symptomfrie eller bare har lette symptomer, kan utskrives. De bør kunne gå støtt.

Pasienter med mer betydelig CNS-depresjon eller andre symptomer må observeres, og her er det klinikken som bestemmer observasjonstiden. Ved rene benzodiazepinoverdoser forventer man normal sett ikke sekundær forverring av symptomer.

Antidotbehandling

  • Flumazenil er en kompetitiv antagonist. Det kan være indisert å bruke flumazenil ved uttalt bevisthetspåvirkning og eventuell respirasjonsdepresjon, men med en ellers normal neurologisk undersøkelse og normalt EKG.
  • Rene benzodiazepinforgiftninger har normalt et benignt forløp, og flumazenil skal derfor ikke brukes rutinemessig. Reversering av benzodiazepineffekten kan dessuten utløse alvorlige abstinensfenomener, eller oppheve eventuelle gunstige effekter overfor andre inntatte agens. Se mer under Forsiktighetsregler.
  • Halveringstiden til flumazenil er kort (50-60 minutter). Pasientene må følges tett også etter administrering av flumazenil på grunn av risiko for resedasjon, aspirasjon og respirasjonsdepresjon.
  • Flumazenil har også effekt ved forgiftninger med zopiklon, zolpidem og zaleplon.

Forsiktighetsregler

  • Blandingsforgiftning eller uklar forgiftning der EKG viser breddeøkede QRS-kompleks, eller det foreligger en kramperisiko, for eksempel ved samtidig inntak av TCA, klorokin, kokain, amfetamin, baklofen eller andre legemidler som kan gi kramper eller arytmier.
  • Kjent epilepsi eller langvarig benzodiazepinbruk.
  • Pasienter med akutt hodetraume. Flumazenil brukt hos benzodiazepinforgiftede pasienter med hodetraume har gitt økt intrakranielt trykk og redusert cerebral perfusjon.
  • Aspirasjon eller andre pulmonelle komplikasjoner som i seg selv krever intubasjon/respiratorbehandling.

Diagnostisk bruk

Bruk av flumazenil diagnostisk, eller ved en uklar anamnese hvor det er fare for at andre stoffer er inntatt, bør skje med forsiktighet. Hvis flumazenil brukes hos denne pasientgruppen bør pasienten overvåkes kardialt («skop»), og krampestillende medikamenter bør være tilgjengelig. Forsiktig titrering til effekt anbefales. Full reversering av benzodiazepineffekten kan øke sjansene for uønskede effekter. Kontakt Giftinformasjonen og eventuelt klinisk bakvakt ved behov.

Paradoksal reaksjon

Det er beskrevet at flumazenil kan reversere symptomer på paradoksal reaksjon. I en studie ble det gitt flumazenil til seks personer med paradoksal reaksjon på midazolam, og doser på 0,2 til 0,5 mg var effektivt til alle pasientene. Andre årsaker til uventet oppførsel, som hypoksi, hypoglykemi eller inntak av andre agens må vurderes før flumazenil gis, se også forsiktighetsregler. Om det er riktig å bruke flumazenil for å håndtere paradoksal reaksjon må vurderes i hvert enkelt tilfelle. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen og klinisk bakvakt for diskusjon. 

Dosering

Voksne:

  • Initialt gis 0,2 mg i.v. i løpet av 30 sekunder. Hvis tilstrekkelig effekt ikke oppnås, kan gjentatte doser på 0,2-0,3 mg gis, inntil 1 mg. Ved resedasjon kan dette doseregimet gjentas, men gi ikke mer enn 3 mg totalt i løpet av en time (vanlig total dose er 1-3 mg)
  • Om det ikke oppnås tydelig effekt etter gjentatte doseringer opp til 3 mg, må det antas at forgiftningen ikke domineres av benzodiazepiner. Noen pasienter med delvis respons på 3 mg, krever en sjelden gang titrering opp til 5 mg (selv om doser over 3 mg ikke gir pålitelig ekstra effekt) 
  • På grunn av flumazenils korte halveringstid (50-60 minutter) kan nye injeksjoner bli nødvendig etter 1-4 timer, etter samme retningslinjer som ovenfor. Alternativt kan preparatet gis som kontinuerlig infusjon (forslagsvis 0,1-0,4 mg/time). Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.
  • Flumazenil er i seg selv lite toksisk. Doser opp til 100 mg i.v. til friske frivillige har kun gitt lett hudrødme.

Barn:

  • 0,01 mg/kg (maksimalt 0,2 mg) gis i.v løpet av 15 sekunder. Dosen kan gjentas med 1 minutts mellomrom, inntil 4 ganger. Maksimal dose 0,05 mg/kg kroppsvekt (maksimalt 1 mg).

Sentrale referanser

  1. Lee et al. Sedative hypnotics. I: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffmann RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. New York, McGraw-Hill; 2006:1060-7.
  2. Hoffman RS et al. Antidotes in depth (A24) Benzodiazepines. I: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffmann RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. New York, McGraw-Hill; 2006:1109-13
  3. Howland. Antidotes in depth (A23) Flumazenil. I: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffmann RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. New York, McGraw-Hill; 2006:1072-7.
  4. Farrel SE et al. Benzodiazepines. I: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ, red. Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose. Philadelphia, Saunders/Elsevier; 2007:671-83
  5. Greller et al. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. UpToDate (database) (oppdatert 30. okt 2014; lest 20. jan 2015) Tilgjengelig fra: http://www.uptodate.com/contents/benzodiazepine-poisoning-and-withdrawal?source=search_result&search=benzodiazepines&selectedTitle=1~150
  6. Gueye et al. Mechanism of Respiratory insufficiency in pure or mixed drug induced coma involving benzodiazepines. Clin Toxicol 2002;40(1):35-47
  7. Isbister, et al. Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose. Br J Clin Pharmacol. 2004 Jul; 58(1):88–95
  8. Kyong et al. Serial monitoring of sedation scores in benzodiazepine overdose. Am J Emerg Med. 2014 Nov;32(11):1438.e5–1438.e6
  9. Bensodiazepiner. I substansregister (database) Giftinfo – för läkare. (lest 20. Jan. 2015) Tilgjengelig fra: http://www.giftinformation.se/lakare/substanser/bensodiazepiner/
  10. Anexate Roche, preparatomtale. I: Felleskatalogen (lest april 2015) Tilgjengelig fra: www.felleskatalogen.no
  11. Flumazenil: Drug information. Lexicomp Online®.Wolters Kluwer Health, Inc.  Hudson, OH. (database) (lest april 2015)
  12. Jacobsen D, Kjeldsen SE. Forgiftningsfare ved benzodiazepiner. Tidsskr Nor Legeforen 1979; 99: 1707-8.
  13. Weinbroum A, Szold O, Ogorek D, et al. The midazolam-induced paradox phenomenon is reversible by flumazenil. Epidemiology, patient characteristics and review of the literature. Eur J Anaesthesiology. 2001;18:789-97

Relevante søkeord:
Benzodiazepiner, bensodiasepiner, bensodiazepiner, benzodiasepiner, benzodiazepinderivater, BZD, klonazepam, N03AE01, N03A E01, Rivotril, diazepam, N05BA01, N05B A01, Stesolid, Stesolid prefill, Valium, Vival, oxazepam, oksazepam, N05BA04, N05B A04, triazolam, Alopam, Sobril, alprazolam, N05BA12, N05B A12, Xanor, Xanor Depot, nitrazepam, N05CD02, N05C D02, Apodorm, Mogadon, flunitrazepam, N05CD03, N05C D03, Flunipam, midazolam, N05CD08, N05C D08, Dormicum, dormikum, Midazolam, klonazepam, clonazepam, flurazepam, clobazam, zolpidem, solpidem, zopiclone, zopiklon, sopiklon, buccolam, bukkolam, frisium, stilnoct, stilnokt, imovane, imovan, zopitin, rohypnol, etizolam, phenazepam, N05BA, N05B A, N05CD, N05C D, N05CF, N05C F, N05CF01, N05CF02, N05C F01, N05C F02, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

 

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2016
(https://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/legemidler/benzodiazepiner-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)