Betablokkere - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Betablokkere gir konkurrerende blokkade av betareseptorene og dermed redusert nivå av cAMP i cellene. Blokkering av beta-1-reseptorer gir nedsatt myokardkontraktilitet, nedsatt automatisitet i hjertets pacemakerceller og nedsatt ledning gjennom AV-knuten. Blokkering av beta-2-reseptorer og beta-3-reseptorer (mest uttalt for de uselektive betablokkerne) gir bronkokonstriksjon, perifer karkontraksjon, nedsatt insulinfrigjøring og nedsatt glukoneogenese. Uselektive betablokkere har noe høyere toksisitet enn de selektive, men ved overdose vil selektiviteten i stor grad oppheves.

I tillegg til betareseptorblokkade har også andre mekanismer betydning for toksisiteten. Uttalt membranstabiliserende (”kinidinliknende”) effekt og høy lipofilisitet gir økt toksisitet, spesielt fra CNS, for eksempel propranolol. Sotalol har antiarytmisk effekt (klasse III) med risiko for forlenget QT-tid og alvorlige arytmier. Labetalol og karvedilol har også alfa-1-blokkerende virkning, og dette gir perifer vasodilatasjon i tillegg til betablokkereffektene, men noe mindre uttalt.

Egenskaper og toksiske doser

Underliggende hjertesykdom og helsetilstand har større betydning for toksisiteten enn dosen. Lave doser kan gi alvorlig forgiftning hos risikopasienter, mens friske voksne og barn kan tåle relativt store doser betablokkere godt. For toksiske doser hos barn, kontakt Giftinformasjonen.

• Metoprolol: Selektiv betablokker og ikke av de mest toksiske. Doser < 300 mg (600 mg depot) gir som regel ingen symptomer hos voksne uten risikofaktorer, og kan ofte sees an hjemme.
• Propranolol: En av de mest toksiske betablokkerne. Uselektiv betablokkade, høy lipidløselighet og moderat membranstabiliserende effekt. Doser < 240 mg gir som regel ingen alvorlige symptomer hos voksne uten risikofaktorer, og kan ofte sees an hjemme.
• Sotalol: En av de mest toksiske betablokkerne pga. antiarytmisk effekt (klasse III) i tillegg. Dette gir risiko for forlenget QT-tid og alvorlige ventrikulære arytmier som «torsade de pointes». Kan gi alvorlig forgiftninger allerede ved høye terapeutiske doser hos risikopasienter.
• Atenolol: Selektiv betablokker og den eneste betablokkeren som utelukkende skilles ut uendret renalt.  Betydelig økt toksisitet ved nedsatt nyrefunksjon. Inntil 200-300 mg gir som regel ingen symptomer hos voksne uten risikofaktorer, og kan ofte sees an hjemme.
• Bisoprolol: Selektiv betablokker og ikke av de mest toksiske. Omtrent halvparten skilles ut uforandret gjennom nyrene, og betydelig nedsatt nyrefunksjon gir økt toksisitet. Inntil 50 mg gir som regel ingen symptomer hos voksne uten risiko og kan ofte sees an hjemme.
• Esmolol: Korttidsvirkende (halveringstid ca. 9 minutter) og selektiv betablokker som kun finnes til intravenøs bruk i Norge. Alle intravenøse overdoser med esmolol regnes som potensielt alvorlige, men varigheten av forgiftningen er kort.
• Karvedilol: Selektiv alfa-1-reseptorantagonist og uselektiv beta-reseptorantagonist (alfa- og betablokker). Forventer mer uttalt hypotensjon og noe mindre uttalte hjerteeffekter. Karvedilol har trolig enterohepatisk sirkulasjon, og er derfor den eneste betablokkeren der gjentatt kulldosering kan være indisert ved forgiftning.
• Labetalol: Selektiv alfa-1-reseptorantagonist og uselektiv beta-reseptorantagonist (alfa- og betablokker). Forventer mer uttalt hypotensjon og noe mindre uttalte hjerteeffekter.
• Timolol: Selektiv betablokker som kun finnes i øyedråper i Norge.
• Betaksolol: Selektiv betablokker med moderat høy lipidløselighet. Finnes kun i øyedråper i Norge.

Risikopasienter

• Underliggende hjerte- og karsykdom.
• Eldre personer.
• Inntatt andre hjerte-/karmedikamenter i tillegg (f.eks. kalsiumblokkere eller digoksin).
• Obstruktiv lungesykdom (økt risiko for bronkokonstriksjon, spesielt ved inntak av uselektive betablokkere).

Tidsforløp

Symptomer og kliniske tegn inntrer som regel innen 6 timer (vanligvis innen 1-2 timer) ved inntak av vanlige tabletter (viktig unntak er sotalol, der symptomene kan oppstå langt ut over 6 timer). Ved inntak av depottabletter inntrer symptomer og kliniske tegn vanligvis også innen 6 timer etter inntak, men kan debutere så sent som inntil 24 timer.

Symptomer og kliniske tegn

Sammendrag

• Hypotensjon, bradykardi og AV-blokk (I-III) er vanlig.
• Forlenget PQ-intervall, breddeøkt QRS-kompleks og forlenget QT-tid (forlenget QT-tid er spesielt uttalt for sotalol). Fare for arytmier og asystole.
• Hyperglykemi.
• Sirkulasjonssvikt (ofte behandlingsresistent) er hovedproblemet ved alvorlig forgiftning.
• CNS-depresjon, kramper og respirasjonsdepresjon (CNS-effekter spesielt uttalt for propranolol).
• Mer sjeldent er bronkospasme, øsofagusspasme, hypoglykemi (spesielt hos barn), redusert perifer gjennomblødning og elektrolyttforstyrrelser.

Lett forgiftning

Lett hypotensjon og AV-blokk (grad I).

Moderat forgiftning

Hypotensjon, AV-blokk (grad I-III) og bradykardi. Andre EKG-forandringer (se sammendraget over).

Alvorlig forgiftning

Sirkulasjonssvikt, bradyarytmier, hyperglykemi, koma og asystole.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

Se også under behandling nedenfor.

• Serumkonsentrasjonsmåling av virkestoffet er ikke relevant for behandlingen av forgiftningen.
• Ved høydose insulin-glukosebehandling: Monitorer glukose, kalium og øvrige elektrolytter nøye.
• Ved tilførsel av kalsium: Monitorer serum kalsium.
• Ved tilførsel av vasopressorer/inotroper ved alvorlig forgiftning vurderes invasiv hemodynamisk overvåkning (PICCO, Swan-Ganz).
• Lipidemulsjonsterapi kan forstyrre laboratoriemålinger.

Overvåkning og behandling

Stabilisering av sirkulasjonen har hovedfokus. Graden av behandlingsresistent sirkulasjonssvikt er det som bestemmer alvorlighetsgrad. Diskuter gjerne behandlingsstrategien med Giftinformasjonen. Hemodynamisk overvåkning med PICCO eller Swan-Ganz er godt egnet ved denne typen sirkulasjonssvikt, der perifer motstand (SVRI) kan være uforutsigbar. Sirkulasjonssvikten kan utvikles raskt, og det er anbefalt å sikre gode sentrale innganger (helst 5-lumen CVK).

Dekontaminering

• Ventrikkelskylling og medisinsk kull etter vanlige retningslinjer (vurder å gi atropin før eventuell ventrikkelskylling for å unngå vagalindusert bradykardi/asystole).
• Ved risiko for alvorlig forgiftning og/eller inntak av et stort antall tabletter, spesielt depotpreparater, kan ventrikkelskylling og kull vurderes ut over 2 timer etter inntak.
• Ved forgiftning med depottabletter kan en ytterligere dose kull etter 4 timer være aktuelt.

EKG, blodtrykksmåling og væskebehandling

• EKG-overvåkning og hyppige blodtrykksmålinger (i minst 24 timer ved etablert forgiftning).
• I.v. Ringer-acetat ved hypotensjon.
• Asymptomatiske pasienter som angivelig har tatt mer enn toksisk dose:
  • Følg EKG og blodtrykk i 6 timer ved inntak av vanlige tabletter.
  • Følg EKG og blodtrykk i minst 8 timer ved inntak av depotpreparater.
  • Følg EKG og blodtrykk i minst 12 timer ved inntak av sotalol.

Antidotbehandling

Ved alvorlig forgiftningsklinikk er det ikke alltid tid til å forsøke behandlingene nevnt under separat for å vurdere klinisk respons. I slike tilfeller kan det være aktuelt å starte flere av behandlingene samtidig. Konferer gjerne Giftinformasjonen, også for dosering hos barn.

Atropin

• Førstevalg ved bradykardi (har ofte begrenset/kortvarig effekt).
• Dosering voksne: Gi 0,5-2 mg langsomt i.v. Dosen kan gjentas hvert 5. minutt opp til maksimalt 3 mg totalt.

Kalsium

Det er viktig at det ikke er kalsiumunderskudd hos disse pasientene (for muskelkontraksjonen), og kalsium i.v. vil kunne gi en lett positiv inotrop effekt i tillegg. Både kalsiumklorid (gis via sentralt venekateter) og kalsiumglukonat (gis hvis i.v.-tilgangen er perifer) kan brukes. 1 ml kalsiumkloridkonsentrat (1 mmol/ml kalsium) tilsvarer ca. 4 ml 10 % kalsiumglukonat (0,225 mmol/ml kalsium).

Dosering av kalsiumklorid, voksne

• 5-10 mmol kalsium (5-10 ml kalsiumkloridkonsentrat 1 mmol/ml kalsium) gis i.v. via sentralt venekateter i korte støt over 10 minutter.
• Dosen kan gjentas inntil 4 ganger, ca. hvert 20. minutt.
• Monitorer serumkalsium hver 2. time.

Dosering av kalsiumglukonat, voksne

• Hvis man kun har perifer venøs tilgang gis 5-10 mmol kalsium i.v. (22-44 ml av 10 % kalsiumglukonat, 0,225 mmol/ml kalsium).
• Vurder å gjenta dosen inntil 4 ganger, ca. hvert 20. minutt.
• Monitorer serumkalsium hver 2. time.

Høydose insulin-glukosebehandling

Vurder høydose insulin-glukose ved alle alvorlige forgiftninger. På grunn av latenstid (ca. 30 min) før innsettende effekt, vurder denne behandlingen så tidlig som mulig i forløpet ved behandlingsresistens.

Rasjonalet for denne behandlingen er at stresset myokard skifter fra frie fettsyrer til glukose som energisubstrat samtidig som det inntrer en insulinresistens. Høye doser insulin er nødvendig for å opprettholde et adekvat glukoseopptaket i kardiomyocyttene. Høydose insulin gis alltid i kombinasjon med glukose og kalium. Lav terskel for å diskutere denne behandlingen med Giftinformasjonen.

Dosering av insulin-glukose

• Gi bolusinfusjon av 0,5-1 IE/kg hurtigvirkende insulin og 20-25 g glukose (eks. 100-125 ml glukose 200 mg/ml, 20 %) i løpet av 5 minutter. Insulin og glukose bør gis i to separate infusjoner for lettere å kunne justere glukosetilførselen ved behov.
• Gi deretter vedlikeholds-infusjon av hurtigvirkende insulin 1-10 IE/kg/time. Start med en insulindose lavt i intervallet og vurder økning utfra effekt og klinikk.
• Gi alltid infusjon av glukose, helst høy konsentrasjon (10-50% via CVK, 10% kan gå perifert) for å unngå hyponatremi/stort væskevolum. 
• Tilstreb «høy normoglykemi» (5-9 mmol/l) med hyppig kontroll av blodglukose (minst hvert 30. minutt i startfasen). Tilpass glukoseinfusjonen ved behov, men la insulin-dosen fortsette i konstant hastighet.
• Gi alltid kaliumtilskudd i.v. og tilstreb normokalemi (mål serumkalium hvert 30. minutt).
• Gi magnesium i.v. ved behov og tilstreb høy normalverdi.
• Det er viktig å fortsette monitoreringen av glukose og elektrolytter (Na, K, Mg og Ca) i flere timer etter avsluttet insulinbehandling.

• Vurder nedtrapping og avslutning av behandlingen ved stabil sirkulasjon. Ved forverring etter nedtrapping vurder å gjenoppta behandlingen.

Glukagon

Glukagon stimulerer enzymet adenylat cyklase, gir økt cAMP i cellene, som igjen gir økt frisetting av intracellulært kalsium, som er nødvendig for muskelkontraksjon i hjertemuskelcellene. Glukagon kan ha god effekt, men mange sykehus har begrenset med glukagon tilgjengelig. Behandlingen er også praktisk vanskelig (mange ampuller) og dårlig egnet for behandling i mange timer.

Dosering av glukagon

• Gi 50-150 µg/kg eller ca. 10 mg til voksne som i.v. injeksjon, over 2-5 min.
• Halveringstiden er kort (3-6 minutter, virkning ca. 30 min). Ved klinisk respons, vurder å gjenta dosen (50-150 µg/kg i.v.injeksjon over 2-5 min.) etter ca. 30 min.
• Ved fortsatt klinisk respons vurder å gi ny dose (25-150 µg/kg i.v. injeksjon over 2-5 min.) ca. hvert 30. minutt.
• Tilstreb å gi laveste dose som gir tilfredsstillende klinisk respons. Ved manglende klinisk respons av glukagon etter 5-15 minutter, er det lite sannsynlig at ytterligere tilførsel vil gi respons.
• Følg elektrolytter og korriger eventuelle elektrolyttforstyrrelser.
• Brekninger er en relativt vanlig bivirkning av glukagon. Vurder kvalmestillende, for eksempel ondansetron.
• Kontinuerlig intravenøs infusjon er mindre egent fordi glukagonløsningen er ustabil etter utblanding (blir tyktflytende og får redusert effekt).

Vasopressorer/inotroper

• Vasopressorer og inotrope katekolaminer gis ved hypotensjon som ikke responderer på adekvat væskebehandling, og bradykardi. Velg substans ut fra klinikk og ev. tilgang på sentralt venekateter (CVK). Adrenalin krever innlagt CVK og vil oftest være best ved både hypotensjon og bradykardi. Vanlig startdose er 0,05 ug/kg/min (som ved septisk sjokk) og så titreres dosen opp etter effekt.
• Dobutamin, noradrenalin og isoprenalin kan også være aktuelle, men indikasjon, dosering, ev. kombinasjoner, varighet og seponering skal vurderes nøye ut fra klinikk og mulighet for monitorering.
• Katekolaminer kan øke risikoen for komplikasjoner, spesielt i høye doser (f.eks. arytmier og perifer vasokonstriksjon). Vurder intravasal monitorering tidlig (Swan-Ganz-kateter eller PICCO) i alvorlige tilfeller hvor ekko ikke gir tilstrekkelig informasjon om hemodynamikk.

Lipidemulsjonsterapi

Eksperimentell behandling som kan være aktuelt ved livstruende klinikk når pasienten ikke responderer på annen behandling (særlig fettløselige betablokkere). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Annen behandling

• Ved asystole er langvarig gjenoppliving indisert.
• Vurder pacemaker, intraaortal ballongpumpe (IABP) eller ECMO/hjerte-lungemaskin for pasienter som ikke responderer på annen behandling. 
• Fosfodiesterashemmer eller annen eksperimentell behandling kan vurderes, men er sjelden aktuelt. Kontakt Giftinformasjonen.
• Symptomatisk behandling av øvrige komplikasjoner.

Sentrale referanser

1. Wax et al. Beta-blocker ingestion: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicol 2005; 43: 131-46.
2. Lemkin et al. UpToDate (www.uptodate.com), Beta blocker toxicity.
3. Goldfrank (9.ed. 2011) Chapter 61, Beta-adrenergic antagonists.
4. Cave et al. Intravenous lipid emulsion as antidote: A summary of published human experience. Emerg Med Australasia 2011; 23: 123-41.
5. Bailey et al. Glucagon in beta-blocker and calcium channel blocker overdose: A systematic review. Clin Toxicol 2003; 41: 595-602.

Relevante søkeord:
Betablokkere, beta-reseptorantagonister, metoprolol, propranolol, sotalol, atenolol, karvedilol, labetalol, betaksolol, bisoprolol, timolol, esmolol, Selo-Zok, Seloken, Tenormin, Uniloc, Pranolol, Betoptic, Emconcor, Lodoz, Brevibloc, Trandate, Carvedilol, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2014
Sist vurdert og endret 2017