Felodipin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Felodipin er et dihydropyridin som hemmer innstrømming av kalsium gjennom spenningsstyrte langsomme kalsiumkanaler, og har sin virkning hovedsakelig i glatte muskelceller i karveggen. Hovedeffekten er vasodilatasjon.

Toksisitet

Dihydropyridinene er generelt mindre toksiske enn kalsiumantagonistene som primært virker på myokard (verapamil og diltiazem), og felodipin regnes i tillegg som et av de minst toksiske dihydropyridinene. Felodipin har i tillegg lett diuretisk effekt (hemmer reabsorpsjon av natrium). Felodipin gir ofte uttalt hudrødme/flushing (spesielt hos barn).

Behandlingsgrenser

Barn

• Inntil 10 mg: Observasjon hjemme. Adekvat med drikke nærmeste døgn anbefales. Medisinsk kull kan vurderes fra 5 mg.
• Fra 10 mg: Til sykehus.

Voksne

Å skille ut risikopasienter er spesielt viktig (se spesielle risikogrupper). Hjertestatus, alder og klinisk tilstand er av større betydning enn inntatt mengde.

Veiledende grenser for friske voksne:

• Inntil 50 mg: Observasjon hjemme. Adekvat med drikke nærmeste døgn anbefales. Må være avklart at ikke er risikopasient.
• Fra 50 mg: Til sykehus.

Voksne som er hjertesyke/kritisk syke/eldre:

• Svært lav terskel for lege/sykehus.

Spesielle risikogrupper

• Personer med underliggende hjerte/karsykdom.
• Eldre personer (svekket fleksibilitet og kompensasjonskapasitet i hjerte/kar).
• Personer som i tillegg har inntatt legemidler/stoffer som gir vasodilatasjon, AV-blokk, redusert kontraktilitet og/eller nedsatt hjertefrekvens.

Tidsforløp

• Depottabletter:
  • Symptomene oppstår ofte innen 6-8 timer etter inntak, og er rapportert så sent som inntil 15-24 timer etter inntak.

Symptomer og kliniske tegn

• Sirkulasjonssvikt (ofte behandlingsresistent) er hovedproblemet for alle kalsiumblokkere ved alvorlig forgiftning.
• Hypotensjon er vanlig på grunn av vasodilatasjon. Eventuelt kompensatorisk takykardi tidlig i forløpet.
• Nyrefunksjonen er ofte påfallende lenge bevart til tross for hypotensjon.
• Bradykardi ved alvorlig forgiftning.
• EKG-forandringer og ev. arytmier (alle typer bradyarytmier).
• Ofte overraskende klar mental status (til cerebral perfusjon eventuelt blir betydelig redusert).
• Hyperglykemi er vanlig ved alvorlig forgiftning.
• Lungeødem (både kardiogent og ikke-kardiogent).
• Metabolsk acidose (oftest laktacidose på grunn av nedsatt vevsperfusjon). 
• Gjentatt asystole.

Lett forgiftning: Lett hypotensjon. Hypotensjon kan være kombinert med kompensatorisk takykardi.

Moderat forgiftning: Mer uttalt hypotensjon og eventuelt bradykardi.

Alvorlig forgiftning: Sirkulasjonssvikt (ofte behandlingsresistent), arytmier, hyperglykemi og asystole.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

• Kontinuerlig EKG-overvåkning og hyppige blodtrykksmålinger.
• Følg glukose, elektrolytter (inkludert kalsium), urea, kreatinin og laktat.
• Hvis kalsium gis som behandling, mål kalsiumverdien hver 2. time.
• Hvis insulin-glukose gis som behandling, monitorer glukose og kalium (minst hvert 30. minutt).
• Serumkonsentrasjoner av kalsiumantagonister brukes ikke i vurderingene av behandlingen, som alltid tar utgangspunkt i klinikken.

Overvåkning og behandling

Stabilisering av sirkulasjonen har hovedfokus. Graden av behandlingsresistent sirkulasjonssvikt er det som bestemmer alvorlighetsgrad. Diskuter gjerne behandlingsstrategien med Giftinformasjonen. Hemodynamisk overvåkning med PICCO eller Swan-Ganz er godt egnet ved denne typen sirkulasjonssvikt, der perifer motstand (SVRI) kan være uforutsigbar. Sirkulasjonssvikten kan utvikles raskt, og det er anbefalt å sikre gode sentrale innganger (helst 5-lumen CVK).

Dekontaminering

• Vurder ventrikkelskylling og kull ved fare for alvorlig forgiftning (mest aktuelt de første 3 timene etter inntaket).
• Ved inntak av et stort antall tabletter, spesielt depottabletter, kan ventrikkelskylling og kull vurderes også mange timer etter inntaket (blant annet basert på den høye toksisiteten).
• Vurder å gi atropin før ventrikkelskylling hvis pasienten har bradykardi (tidlig bradykardi er uvanlig etter inntak av felodipin). 
• Tarmskylling (whole bowel irrigation) kan i enkelte tilfeller vurderes ved fare for svært alvorlig forgiftning, men er sjelden indisert etter inntak av felodipin. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen.

Overvåkning

Retningsgivende observasjonstider for asymptomatiske pasienter:

• 18 timer etter inntak.

Pasienter med etablert forgiftningsklinikk:

• Kontinuerlig EKG-overvåking og hyppige blodtrykksmålinger i minimum 24 timer hos alle med forventet moderat til alvorlig forgiftning.
• Ved etablert alvorlig forgiftning er det anbefalt å observere pasienten minst 24 timer etter symptomfrihet (det er rapportert tilbakevendende hjerte/sirkulasjonspåvirkning).

Væske

I.v. Ringer-acetat ved hypotensjon.

Noradrenalin

Noradrenalin er ofte førstevalg, og vil kunne stabilisere pasienten alene før behandlingsresistens inntrer.

Atropin

Atropin er førstevalget ved bradykardi (bradykardi tidlig i forløpet er uvanlig for felodipin), men har ofte begrenset effekt ved alvorlige forgiftninger. Ved ev. tidlig bradykardi gi atropin også før ventrikkelskylling (se Dekontaminering).

Dosering av atropin

• Voksne:
  • Gi atropin (atropinsulfat 1 mg/ml) 1-2 mg langsomt i.v.
  • Dosen kan gjentas hvert 5. minutt (maksimalt 3 mg totalt).
• Barn:
  • 0,02-0,05 mg/kg langsomt i.v. eller ev. i.m.
  • Dosen kan gjentas en gang.

Kalsium

Det er viktig at det ikke er kalsiumunderskudd hos disse pasientene (for muskelkontraksjonen), og kalsium i.v. vil kunne gi en lett positiv inotrop effekt i tillegg. Kalsium vil også ha mild agonisteffekt på reseptorene. Både kalsiumklorid (gis via sentralt venekateter) og kalsiumglukonat (gis hvis i.v.-tilgangen er perifer) kan brukes. 1 ml kalsiumkloridkonsentrat (1 mmol/ml kalsium) tilsvarer ca. 4 ml 10 % kalsiumglukonat (0,225 mmol/ml kalsium).

Dosering av kalsiumklorid, voksne

• 5-10 mmol kalsium (5-10 ml kalsiumkloridkonsentrat 1 mmol/ml kalsium) gis i.v. via sentralt venekateter i korte støt over 10 minutter.
• Dosen kan gjentas inntil 4 ganger, ca. hvert 20 minutt.
• Monitorer serumkalsium hver 2. time.

Dosering av kalsiumglukonat, voksne

• Hvis man kun har perifer venøs tilgang gis 5-10 mmol kalsium i.v. (22-44 ml av 10 % kalsiumglukonat, 0,225 mmol/ml kalsium).
• Vurder å gjenta dosen inntil 4 ganger, ca. hvert 20 minutt.
• Monitorer serumkalsium hver 2. time.

Insulin-glukose

Vurder høydose insulin-glukose ved alle alvorlige forgiftninger. På grunn av latenstid (ca. 30 min) før innsettende effekt, vurder denne behandlingen så tidlig som mulig i forløpet ved behandlingsresistens.

Rasjonalet for denne behandlingen er at stresset myokard skifter fra frie fettsyrer til glukose som energisubstrat samtidig som det inntrer en insulinresistens. Høye doser insulin er nødvendig for å opprettholde et adekvat glukoseopptaket i kardiomyocyttene. Høydose insulin gis alltid i kombinasjon med glukose og kalium. Lav terskel for å diskutere denne behandlingen med Giftinformasjonen.

Dosering av insulin-glukose

• Gi bolusinfusjon av 0,5-1 IE/kg hurtigvirkende insulin og 20-25 g glukose (eks. 100-125 ml glukose 200 mg/ml, 20 %) i løpet av 5 minutter. Insulin og glukose bør gis i to separate infusjoner for lettere å kunne justere glukosetilførselen ved behov.
• Gi deretter vedlikeholds-infusjon av hurtigvirkende insulin 1-10 IE/kg/time. Start med en insulindose lavt i intervallet og vurder økning utfra effekt og klinikk.
• Gi alltid infusjon av glukose, helst høy konsentrasjon (10-50% via CVK, 10% kan gå perifert) for å unngå hyponatremi/stort væskevolum. 
• Tilstreb «høy normoglykemi» (5-9 mmol/l) med hyppig kontroll av blodglukose (minst hvert 30. minutt i startfasen). Tilpass glukoseinfusjonen ved behov, men la insulin-dosen fortsette i konstant hastighet.
• Gi alltid kaliumtilskudd i.v. og tilstreb normokalemi (mål serumkalium hvert 30. minutt).
• Gi magnesium i.v. ved behov og tilstreb høy normalverdi.
• Det er viktig å fortsette monitoreringen av glukose og elektrolytter (Na, K, Mg og Ca) i flere timer etter avsluttet insulinbehandling.

Vurder nedtrapping og avslutning av behandlingen ved stabil sirkulasjon. Ved forverring etter nedtrapping vurder å gjenoppta behandlingen.

Glukagon

Glukagon stimulerer enzymet adenylat cyklase, gir økt cAMP i cellene, som igjen gir økt frisetting av intracellulært kalsium, som er nødvendig for muskelkontraksjon i hjertemuskelcellene. Glukagon kan ha god effekt, men mange sykehus har begrenset med glukagon tilgjengelig. Behandlingen er også praktisk vanskelig (mange ampuller) og dårlig egnet for behandling i mange timer.

Dosering av glukagon

• Gi 50-150 µg/kg eller ca. 10 mg til voksne som i.v. injeksjon over 2-5 min. 
• Halveringstiden er kort (3-6 minutter, virkning ca. 30 min). Ved klinisk respons, vurder å gjenta dosen (50-150 µg/kg i.v. injeksjon over 2-5 min.) etter ca. 30 min. 
• Ved fortsatt klinisk respons vurder å gi ny dose (25-150 µg/kg i.v. injeksjon over 2-5 min.) ca. hvert 30. minutt.
• Tilstreb å gi laveste dose som gir tilfredsstillende klinisk respons. Ved manglende klinisk respons av glukagon etter 5-15 minutter er det lite sannsynlig at ytterligere tilførsel vil gi respons.
• Følg elektrolytter og korriger eventuelle elektrolyttforstyrrelser.
• Brekninger er en relativt vanlig bivirkning av glukagon. Vurder kvalmestillende, for eksempel ondansetron. 
• Kontinuerlig intravenøs infusjon er mindre egent fordi glukagonløsningen er ustabilt etter utblanding (blir tyktflytende og får redusert effekt).

Vasopressorer og inotrope agens

Vasopressorer og inotrope agens vurderes ved hypotensjon som ikke responderer på væskebehandling.

• Velg substans ut fra klinikk eller helst etter invasiv monitorering. Noradrenalin er oftest førstevalg. Levosimendan og dobutamin alene er mindre egnet fordi de kan forsterke den allerede foreliggende vasodilatasjonen, mens de i kombinasjon med noradrenalin ofte kan være effektive. Adrenalin kan også være et egnet agens, spesielt når de ovenfor nevnte stoffene svikter. 
• Dosering av alle disse startes som ved septisk sjokk og økes gradvis til effekt. Maksimale doser vil ofte være høyere enn det som brukes ved septisk sjokk.
• Indikasjon, dosering og eventuelle kombinasjoner skal vurderes nøye ut fra klinisk respons og mulighet for monitorering. Vurder invasiv monitorering tidlig (Swan-Ganz-kateter eller PICCO).

Annen behandling

• Lipidemulsjonsterapi (eksperimentell behandling) kan interferere med monitoreringen og kan unntaksvis vurderes ved livstruende klinikk og fullstendig behandlingsresistens overfor tiltakene nevnt ovenfor. Kontakt Giftinformasjonen.
• Ved asystole er langvarig gjenoppliving indisert. Man bør snarest gå over til mekanisk hjertekompresjon (LUCAS) og kontakte Giftinformasjonen/nærmeste universitetssykehus for vurdering av behandling med hjerte-lungemaskin. Ved bevitnet hjertestans hos yngre kan dette være god behandling. Slike pasienter blir fort hypoterme og bør ikke varmes opp (hypotermi (32-34 °C) bevarer cerebral funksjon). 
• Vurder pacemaker, intraaortal ballongpumpe (IABP) eller sirkulasjonsstøtte med ECMO/hjerte-lungemaskin for pasienter som ikke responderer på annen behandling. Overflytting til universitetssykehus med slik behandlingsmulighet bør diskuteres med Giftinformasjonen, helst før refraktær sirkulasjonssvikt inntrer.

Sentrale referanser

1. St-Onge M, Dube P.-A, Gosselin S et al. Treatment for calcium channel blocker poisoning: A systematic review. Clin Toxicol 2014; 52: 926-44.
2. Barrueto F et al. Calcium channel blocker poisoning, UpToDate (www.uptodate.com), 2017.
3. Olson KR, Erdman AR, Woolf AD. Calcium channel blocker ingestion: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2005; 43: 797-822.
4. Lee Cantrell F, et al. Determining triage guidelines for unintentional overdoses with calcium channel antagonists. Clin Toxicol 2005; 43: 849-53.

Relevante søkeord:
Plendil, felodipin, C08C A02, C08CA02, dihydropyridinderivater, dihydropyridinderivat, dihydropyridiner, dihydropyridin, kalsiumantagonister, kalsiumantagonist, kalsiumblokkere, kalsiumblokker, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2017. Revidert 2025.