Metformin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2015.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Innledning/sammendrag

Den største faren ved akutte overdoser med metformin er laktacidose. De fleste tilfeller av metformin-indusert laktacidose skyldes imidlertid at interkurrent sykdom har redusert renal clearance av medikamentet, som dermed akkumuleres, se nedenfor.

Det er viktig å korrigere eventuell metabolsk acidose så tidlig som mulig med tilførsel av bikarbonat og eventuelt hemodialyse. Hemodialyse vil både korrigere acidose og fjerne metformin, og står sentralt i behandlingen av alvorlige tilfeller. Ved eventuell respiratorbehandling må man også sikre fortsatt hyperventilering som respiratorisk kompensasjon av acidosen.

Gå direkte til:

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Metformin er i utgangspunktet et antihyperglykemisk legemiddel, ikke hypoglykemisk.

Metformin gir ikke økte insulinnivåer, men senker glukosenivået i blodet via flere mekanismer: I tarmen forsinker metformin absorpsjonen av glukose, øker glukoseforbruk og øker laktatproduksjonen. Metformin hemmer glukoneogenese i leveren (viktig bidrag), hemmer lipidoksidering, senker konsentrasjonen av frie fettsyrer og øker det perifere opptaket av fri glukose. Trolig økes også generelt følsomheten for insulin.

Laktacidose kan oppstå på grunn av økt perifer laktatproduksjon, kombinert med at laktatet fjernes langsommere via lever og nyre.

Toksiske doser

Det er dårlig korrelasjon mellom inntatt mengde og alvorlighetsgrad fordi største fare ved overdose er laktacidose, som er en multifaktoriell tilstand mest assosiert med grad av nyresvikt.

Det er ikke funnet rapporter om alvorlige effekter etter små inntak hos barn, men laktatstigning og fall i pH er målt, uten at det utviklet seg så langt som til laktacidose.

Enkeltinntak av 5 g til voksen har gitt laktacidose (terapeutisk dose er 1-2 g/døgn).

TILTAKSGRENSER BARN:

  • Inntil 500 mg: Kull, observasjon hjemme.
  • Over 500 mg: Kull, observasjon på legevakt/sykehus med jevnlig kontroll av syre-basestatus og glukosenivåer. Ved store inntak vurderes i tillegg ventrikkeltømming.

Oppfølging voksne

Terapeutiske inntak, doble doser med videre skal følges opp ved symptomer, se kliniske tegn. For øvrig individuell vurdering, se risikofaktorer nedenfor.

Overdoser med suicidal hensikt bør følges opp.

Risikofaktorer for laktacidose

  • Forhøyede biguanidnivåer i kroppen (overdose, eller opphopning ved nyresvikt)
  • Tilstander som gir hypoksitendens (som sepsis, hjerteinfarkt, hjertesvikt, lungeemboli, kronisk leversykdom med videre) 
  • Diabetes generelt (unormal laktatmetabolisme) 
  • Trolig alkohol og ekstrem fysisk aktivitet 
  • Røntgenkontrastundersøkelser

Symptomer og kliniske tegn

Magesymptomer er vanlig ved overdoser. I noen tilfeller sees laktacidose, definert som metabolsk acidose med pH under 7,35, høyt aniongap og s-laktat over 5 mmol/l. Sekundært til laktacidose kan pasienten få påvirkning av blant annet respirasjon, CNS, sirkulasjon og nyrer.

Laktacidosen er en multifaktoriell tilstand som inntrer 2-20 timer etter inntak, vanligvis i løpet av 6-8 timer. Enda senere starttidspunkt er også rapportert.

GI:

  • Magesymptomer som oppkast, magesmerter og diare sees ofte tidlig i forløpet, eventuelt med lette blødninger.
  • Akutt pankreatitt er rapportert.

CNS/PNS:

  • CNS-påvirkning med blant annet forvirring, letargi, koma eller kramper sees ved laktacidose

Respirasjon:

  • Hyperventilering (kompensatorisk) er vanlig ved laktacidose

Hjerte/kar:

  • Hypotensjon, takykardi, ventrikulære arytmier, hjerteinfarkt eller sirkulasjonssvikt kan forekomme ved alvorlig laktacidose.
  • Blodtrykksfall med lav perifer motstand kan være vanskelig å behandle så lenge pasientene har acidose.
  • Biguanider har negativ inotrop effekt, og det kan være med på å forverre situasjonen

Væske, elektrolytter og syre-base-balanse:

  • Metforminoverdose kan ha et klinisk blide som gjør at man mistenker etylenglykolforgiftning, med acidose, moderat forhøyet osmolalt gap og nyresvikt.
  • S-kalium kan bli forhøyet sekundært til laktacidose.

Nyrer:

  • Nyresvikt kan komme sekundært til blodtrykksfall.

Blod:

  • Laktacidose, se definisjon over.
  • Hypoglykemi forekommer, selv uten inntak av andre antidiabetika.

Overvåkning og behandling

Eliminasjonstiltak

Kull og ventrikkeltømming

Kull og ventrikkeltømming vurderes ved nylig inntak av store doser. Kull kan ha effekt senere enn 2 timer etter inntak på grunn av langsom absorpsjon.

Hemodialyse

Hemodialyse er livreddende og oftest nødvendig ved alvorlige metformininduserte laktacidoser, især ved nedsatt nyrefunksjon. Hemodialyse korrigerer acidose og fjerner effektivt metformin fra blodet, og utføres enten som intermitterende hemodialyse eller kontinuerlig veno-venøs hemodialyse (CVVHD). Intermitterende hemodialyse er mest effektivt, men ikke alle pasienter er sirkulatorisk stabile nok til denne dialyseformen. Hos disse benyttes CVVHD. CVVHD kan også benyttes i fortsettelsen av en intermitterende dialyse, eller alene, især ved redusert nyrefuksjon. Begge dialyseformene fjerner laktat, korrigerer acidose og fjerner metformin fra blodet. «Rebound-effekt» i S-metformin forekommer etter intermitterende hemodialyse, spesielt ved forgiftninger under terapeutisk bruk.

Overvåkning

Ved inntak hos barn og ved antatt store akutte overdoser observeres pasienten i minst 12-14 timer, eventuelt opp til 20 timer, avhengig av størrelsen på inntaket og ev. underliggende sykdommer. Kontroller syre-basestatus, laktat og glukosenivåer jevnlig. Hos symptomatiske pasienter følges også væske- og elektrolyttbalansen. 

Ved laktacidose bør pasienten overvåkes med tanke på hjerte- og nyrefunksjon.

Symptomatisk behandling

Hvis metabolsk acidose oppstår må denne korrigeres med bikarbonat (BD > 10 mM; HCO3 < 14 mM). Slik korreksjon har imidlertid oftest kortvarig effekt fordi den høye s-metformin vil reprodusere acidose, især ved redusert nyrefunksjon. Nye korreksjoner av acidosen vil som regel ha samme kortvarige effekt, og resultatet blir økende s-natrium. Annen buffer uten natrium, som for eksempel trometamol (THAM) kan forsøkes. Pasienter med uttalt laktacidose (> 10 mM) og nyresvikt vurderes for dialyse. Intuberte pasienter med metabolsk acidose bør hyperventileres for å kompensere for acidosen.

Sørg for god diurese for å forebygge nyrekomplikasjoner.

Ved blodtrykksfall: Væske og inotrope stoffer og/eller vasokonstriktorer.

Eventuell hypoglykemi behandles.

Underliggende årsaker

For pasienter med laktacidose under terapeutisk bruk av metformin bør man lete etter utløsende årsaker, som underliggende infeksjoner, hjerteinfarkt, eller nyre- eller leversykdom.

Sentrale referanser

  1. Lalau JD, Mourlhon C, Bergeret A, Lacroix C. Consequences of metformin intoxication. Diabetes Care 1998; 21(11): 2036-2037 
  2. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; 4 
  3. Teale KFH, Devine A, Stewart H, Harper NJH. The management of metformin overdose. Anaesthesia 1998; 53(7):698-701 
  4. Spiller HA, Weber JA, Winter ML, Klein-Schwartz W, Hofman M, Gorman SE et al. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion. Annals of Pharmacotherapy 2000; 34(12):1385-1388
  5. Acquarone D, Stürer A, Seidel C et al. Infants exposed to metformin: A case series. Clin Toxicol, abstract EAPCCT 2013; 51(4):291
  6. Spiller HA, Quadrani DA. Toxic effects from metformin exposure. Annals of Pharmacotherapy 2004; 38(5):776-780
  7. Duong JK et al.The role of metformin in metformin-associated lactic acidosis (MALA): Case series and formulation of a model of pathogenesis. Drug Safety 2013; 36(9): 733-746
  8. Seidowsky A et al. Metformin-associated lactic acidosis: A prognostic and therapeutic study. Critical Care Medicine 2009;37(7): 2191-2196 
  9. Wills BK, et al. Can acute overdose of metformin lead to lactic acidosis? American Journal of Emergency Medicine 2010; 28(8): 857-861 
  10. Peters N et al. Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Critical Care 2008;12(6) 
  11. Kajbaf F, Lalau JD. The prognostic value of blood pH and lactate and metformin concentrations in severe metformin-associated lactic acidosis. BMC Pharmacology and Toxicology 2013;14(22) 
  12. Dell'Aglio DM et al. Acute Metformin Overdose: Examining Serum pH, Lactate Level, and Metformin Concentrations in Survivors Versus Nonsurvivors: A Systematic Review of the Literature. Annals of Emergency Medicine 2009; 54(6): 818-823
  13. Shadnia S et al. Metformin toxicity: A report of 204 cases from Iran. Current Clinical Pharmacology 2013; 8(4): 278-281 
  14. Løvås K, Fadnes DJ, Dale A. Metforminassosiert laktacidose - pasienteksempel og litteraturgjennimgang. Tidsskrift for den Norske Lægeforrening 2000; 120(13): 1539-1541
  15. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ et al. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Crit Care Med. 2015;43(8):1716-30

Relevante søkeord:
Metformin, metformine, A10BA02, A10B A02, Glucophage, Glukofag, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

 

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2015
(/forgiftninger/legemidler/metformin-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)