Metotreksat - behandlingsanbefaling for feildoseringer ved lavdosebehandling

Kinetikk

Metotreksat tas opp fra tarmen i en aktiv transportprosess via "Proton-coupled folate transporter". Denne prosessen er mettbar, og biotilgjengeligheten avtar dermed ved økende dose. Metning av opptak sees fra metotreksatdoser på 15 mg/m². Metotreksat og antidoten folinsyre tas opp med samme transporter. Opptak av folinsyre er også mettbar, og når et platå på ca. 50 mg. Samtidig inntak vil medføre konkurranse om opptak, og kan redusere opptaket av både metotreksat og folinsyre. Opptak ved diffusjon er neglisjerbart.

Metotreksat metaboliseres i liten grad, og elimineres hovedsakelig uendret renalt (ca. 90 %) ved glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Andre legemidler kan påvirke metotreksats renale eliminasjon. Ved nyresvikt vil eliminasjonen forsinkes og toksisiteten økes.

Ved normal nyrefunksjon er halveringstiden ved lavdosebehandling 3-10 timer. Ved nyresvikt kan halveringstiden øke til opptil 45 timer.

Virkningsmekanisme

Metotreksat hemmer danningen av tetrahydrofolat som er en nødvendig kofaktor i cellenes DNA/RNA-syntese (bidrar ved produksjon av pyrimidin og purin). Tetrahydrofolat forbrukes i disse prosessene, oksideres til dihydrofolat, og må regenereres ved hjelp av enzymet dihydrofolatreduktase. Metotreksat er en non-kompetitiv reversibel hemmer av dette enzymet og har høyere affinitet til enzymet enn kroppens folat. Når metotreksat hemmer regenereringen av tetrahydrofolat, hindres DNA- og RNA-syntesen og cellene dør.

I prinsippet vil dette skje i alle humane celler, men vev med rask celleproliferasjon (kreftvev, slimhinner, beinmarg, hudepitel og fostervev) er mest utsatt.

Metotreksat hemmer også andre enzymer involvert i DNA-/RNA-syntese (blant annet tymidylatsyntetase), men dihydrofolatreduktase er det viktigste ved metotreksatforgiftninger.

Toksisitet

Risikofaktorer

Faktorer som øker faren for alvorlig forløp:

• Redusert nyrefunksjon er viktigst (GFR < 45 ml/min/1,73 m²).
• Redusert leverfunksjon.
• Folatmangel (brukere av metotreksat tar vanligvis også folat)
• Patologiske væskeansamlinger (f.eks. ascites eller pleuraeksudat), det gir depoteffekt med forlenget eksponering.
• Legemiddelinteraksjoner, f.eks. med trimetoprim, sulfametoksazol eller probecid. 
  • For interaksjonsanalyse, se for eksempel interaksjoner.no. 
• Lav kroppsmasse, underernæring og alkoholisme.

Toksisk doser

Symptomatisk pasient skal snarest gis antidotbehandling, se punkt 2 og 3 i avsnittet Overvåkning og behandling. Ved behov, kontakt Giftinformasjonen for diskusjon. Grunnet høy alder/begynnende demens kan ikke alle brukere redegjøre for dosene de har tatt.

Pasienter med risikofaktorer må vurderes individuelt, se avsnitt Risikofaktorer ovenfor. Ved behov, kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

For pasienter uten risikofaktorer på lavdosebehandling (inntil 20 mg per uke, peroral eller subkutan dosering), og som har tatt ukedosen flere ganger på en uke, anbefales følgende:

1. Inntak av 2 terapeutiske doser innenfor en uke (gjelder både dobbel dose tatt samme dag, og inntak av en ekstra dose en annen dag innenfor samme uke) krever ingen oppfølging. 
2. Større enkeltinntak, inntatt på samme dag: Kontakt Giftinformasjonen for vurdering.
3. Inntak av terapeutiske doser på 3 separate dager i løpet av en uke (uavhengig av fordeling i løpet av uken): Antidot anbefales, se punkt 1 i avsnittet Overvåkning og behandling. 
4. Inntak av terapeutiske doser på flere enn 3 separate dager innenfor samme uke: Antidot anbefales, se punkt 2 i avsnittet Overvåkning og behandling.
5. Daglige/uregelmessige inntak av metotreksat over lenger tid: Dose, varighet og kliniske tegn må vurderes individuelt. Lav terskel for antidotbehandling (som for 3 ovenfor). Ved behov, kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Symptomer og kliniske tegn

Organsystemer med rask «turn-over» på cellene er mest utsatt for skade ved metotreksatforgiftning. Kliniske tegn og symptomer fra benmarg, hud og slimhinner er derfor mest fremtredende og viser seg sent, gjerne 7-9 dager etter at feildoseringen startet (variasjon fra 3 til 18 dager). De fleste dødsfall inntrådte 2-2,5 uker etter at feildoseringen startet og skyldtes sepsis som følge av neutropeni.

Lett til moderat forgiftning:

• Økning i leverenzymer, oftest med spontan tilbakegang
• Påvirkning av slimhinner (kvalme, oppkast, diare, munnsår) og myelosuppresjon
• Økt infeksjonsfare
• Dermatitt, kløe og erytem

Alvorlig forgiftning:

• Massiv hemorragisk enteritt
• Uttalte slimhinneskader
• Pancytopeni
• Feber
• Infeksjoner (inkludert hud) kan opptre sent i forløpet
• Sepsis

Supplerende undersøkelser

Inneliggende pasienter:

• Orienterende prøver tas så tidlig som mulig for å få en utgangsverdi. Prøvene gjentas etter 12 og 24 timer.
• Ved mistanke om forsinket eliminasjon av metotreksat, monitorer s-metotreksat.
• Følg:
  • Leverfunksjonsprøver
  • Nyrefunksjonsprøver
  • Elektrolytter
• Blodparametre:
  • Hemoglobin, nøytrofile granulocytter OG trombocytter må følges på grunn av faren for komplikasjoner som sepsis og blødninger. Hyppighet tilpasses klinikken, her angis et utgangspunkt: Kontroller alle tre cellerekker ved innkomst, og på nytt senest etter 3 dager, og minst ukentlig de neste to ukene.

Pasienter som følges poliklinisk:

• Orienterende prøver og kontroll av alle tre cellerekker så tidlig som mulig for å få utgangsverdi.
• Gjenta prøvene, senest etter 3 dager, og minst ukentlig de neste to ukene.
• Lav terskel for åpen retur/innleggelse ved tegn på infeksjon (feber, frostanfall) eller blødninger.

Overvåkning og behandling

Gjentatt/langvarig eksponering tåles dårlig, og forgiftningsfaren kan undervurderes tidlig i forløpet. 

• Sen behandlingsstart gjør prognosen dårligere - ikke vent med behandling til symptomer/tegn kommer! 
• Ventrikkelskylling og kull er ikke indisert ved subakutte forgiftninger.
• Hvis kull allikevel er gitt, må antidot gis intravenøst og ikke peroralt.
• Antidot: folinsyre (angitt dosering gjelder voksne, til barn reduseres dosen forholdsvis etter vekt, voksen: 75 kg). NB: Folsyre er ikke effektiv som antidot! Folinsyre må brukes som antidot.
  1. Pasienter med lav risiko for forgiftning (inntak av 3 døgndoser i løpet av en uke) uten klinikk:
     • Gi folinsyre. Første dose gis fortrinnsvis iv. Gi 100 mg iv (hvis injeksjonsvæske ikke er tilgjengelig gis 45 mg peroralt to ganger med 6 timers mellomrom). 
     • Deretter gis folinsyre peroralt: 15 mg hver 6. time i 2,5 døgn (totalt 10 tabletter).
     • For pasienter med god compliance kan slik peroral behandling utføres hjemme. Oppfølging med blodprøver gjøres da poliklinisk. Pasienten informeres om å ta rekontakt ved klinikk.
  2. Pasienter med klinikk eller høy risiko for forgiftning (inntak over 3 døgndoser i løpet av en uke):
     •  Gi folinsyre intravenøst, 100 mg iv hver 6. time i 3 døgn. Deretter gis 15 mg peroralt hver 6. time i minst 4 døgn. Ved svelgeproblemer fortsettes antidot intravenøst (15 mg x 4).
  3. Pasienter med klinikk: Gi startdose som beskrevet over. Fortsett behandling med folinsyre (peroralt; 15 mg x 4) til tydelig bedring. Vurder måling av s-metotreksat (se punkt 4).
  4. Pasienter der eliminasjonen av metotreksat er forsinket (nyresvikt, ascites eller pleuraeksudat): Gi startdose som beskrevet over. Fortsett behandling med folinsyre (> 4 døgn; peroralt 15 mg x 4) samtidig med at s-metotreksat monitoreres til s-metotreksat er < 0,05 µmol/L.
• Overvåkning av pasienten (allmenntilstand og blodprøver). Ofte latenstid på 5-9 døgn før alvorlig klinikk oppstår.
• Sørg for god hydrering og diurese. 
  1. Alkalisk diurese beskytter mot nyreskade forårsaket av utfelling av metotreksat i urin, og øker utskillelsen av metotreksat. Alkalinisering av urin er primært aktuelt ved alvorlig forgiftning og forventet høy blodkonsentrasjon ved høydosebehandling, men kan vurderes ved lavdosebehandling og nyrepåvirkning. 
• Ved sepsis gis antibiotika etter nasjonale retningslinjer.
• Ved pancytopeni vurder:
  1. G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)
  2. Erytrocytt- og/eller trombocyttkonsentrat.

Antidotbehandling.
Det er viktig å starte antidotbehandling så tidlig som mulig. Hvis folinsyre som injeksjonsvæske ikke er tilgjengelig, skal peroral behandling benyttes i påvente av at injeksjonsvæsken blir tilgjengelig. Peroralt opptak av folinsyre er mettbart, og doser over ca. 50 mg tas ikke opp.
Folinsyre bindes til kull, så hvis kull er gitt må dette tas hensyn til ved valg av administrasjonsvei av antidot. Ved spørsmål rundt valg av administrasjonsvei eller dosering, kontakt Giftinformasjonen. 
 

Sentrale referanser

1. Chan B, Dawson A, Buckley N. What can clinicians learn from therapeutic studies about the treatment of acute oral methotrexate poisoning? Clinical Toxicology 2017; 55(2): 88-96.
2. Inoue K, Yuasa H. Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy. Drug Metab Pharmacokinet 2014; 29(1): 12-19.
3. Ajmani S et al. Methotrexate-induced pancytopenia: a case series of 46 patients. Int J Rheum Dis 2017; 20(7): 846-851.
4. Goldfrank`s. Toxicologic emergencies. 11^th edition, McGraw Hill education 2019.
5. Westover R, Micciche AF, Malley CK et al. A Rational, evidence-based approach to methotrexate poisoning. Current emergency and hospital medicine reports. 2020; 8: 160-7
6. Preparatomtale Methotrexate (Pfizer). www.felleskatalogen.no
7. Bressolle et al. Effects of moderate renal insufficiency on pharmacokinetics of methotrexate in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis. 1998; 57: 110-113.
8. Critical care toxicology. Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Second Edition. Vol 2 Springer international publishing AG 2017.
9. Husby MW, Bjørnsen LPB, Jørgensen A, Lassen TM, Jacobsen D, Laugsand LE. Medication error with methotrexate. Tidsskr Nor Laegeforen 2024;144(6).
   DOI 10.4045/tidsskr.23.0657, PubMed 38747669.

Relevante søkeord:
Metotreksat, methotreksat, methotrexate, Metoject, metotrexat, metotrexate, L01BA01, L01B A01, L04AX03, L04A X03, feildosering, gjentatt ukedose, lavdoseoverdosering, lavdoseforgiftning, kalsiumfolinat, kalsiumlevofolinat, folinsyre, folininsyre, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon. 

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2010
Revidert 2018
Sist revidert 2025