Teofyllin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2016.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Teofyllin anvendes for bronkodilatasjon ved astma og i behandling av apne og bradykardi hos premature. Legemiddelet har smal terapeutisk bredde. Forgiftninger med teofyllin gir et sympatikomimetisk bilde. Symptomer og kliniske tegn er hovedsakelig gastrointestinale, kardiovaskulære, nevromuskulære og fra CNS. I tillegg sees metabolske forstyrrelser samt elektrolytt- og syre/base-forstyrrelser. Teofyllin utviser metningskinetikk i høyere doser, og for høy dosering over tid kan medføre akkumulering av teofyllin med påfølgende kronisk forgiftning. Kroniske forgiftninger har ofte et mer alvorlig forløp enn akutte forgiftninger, med større risiko for kramper og hjertearytmier.

Gå direkte til:

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Teofyllin hemmer fosfodiesterase. Dette øker konsentrasjon av syklisk AMP med påfølgende frigjøring av katekolaminer. Teofyllin utøver også en antagonistisk effekt på adenosinreseptorer. Dette gir en stimulerende effekt både på sirkulasjon og CNS.

Toksiske doser

Toksisk dose for teofyllin er ikke godt definert. Serumkonsentrasjon gir ikke alltid et riktig bilde av alvorlighetsgrad. Hvorvidt det er en akutt eller kronisk forgifting, og bakenforliggende sykdommer (se risikogrupper i avsnitt under) har stor betydning for forgiftningsforløp og utfall. Alvorligheten av de kroniske tilfellene har antakeligvis sammenheng med mer langvarig økt sympatikusstimulering hos eldre med etablert eller latent koronarsykdom. Hos denne pasientgruppen oppstår det lettere en ubalanse mellom tilbud og etterspørsel av oksygen.

Akutt:

  • Toksisk dose > 15 mg/kg
  • Dødelig dose > 100 mg/kg

Risikogrupper:

  • Alder, barn < 6 mnd, eldre > 65 år.
  • Kronisk forgiftning eller høy alder (> 65 år) er en bedre prediktor for alvorlig forgiftning enn serumkonsentrasjon.
  • Tilleggslidelser som iskemisk hjertesykdom, alvorlig kronisk lungesykdom eller økt risiko for kramper.

Serumkonsentrasjoner

Teofyllin utviser metningskinetikk ved høye doser. Høy dosering over tid kan føre til kronisk forgiftning. Alvorlige forgiftninger vil kunne oppstå ved lavere serumkonsentrasjoner enn ved akutt forgiftning.

Akutt forgiftning: Sammenheng mellom serumkonsentrasjoner og alvorlighetsgrad 

Alvorlig forgiftning kan sees ved lavere konsentrasjon hos personer i risikogrupper. 

SerumkonsentrasjonAlvorlighetsgrad 
50-110 µmol/lTerapeutisk              
110-220 µmol/lLett forgiftning
220-550 µmol/lModerat forgiftning
550 µmol/lAlvorlig forgiftning

Kronisk forgiftning: Sammenheng mellom serumkonsentrasjoner og alvorlighetsgrad 

Økt risiko for kramper og hjertearytmier ved serumkons > 220 µmol/l. Alvorlig forgiftning kan sees ved lavere konsentrasjoner hos personer i risikogrupper. Kramper, arytmier og dødsfall er sett ved konsentrasjoner så lavt som 110-160 µmol/l hos personer i risikogrupper.

Interaksjoner

Interaksjoner med teofyllin kan gjerne oppstå på grunn av smal terapeutisk bredde og metningskinetikk ved høyere konsentrasjoner (typisk over 330 µmol/l).

Interaksjoner eller sykdom som reduserer eliminasjonen av teofyllin (hjertesvikt, KOLS, nedsatt leverfunksjon, akutte virale luftveisinfeksjoner med feber) kan medføre at man kommer inn i et konsentrasjonsområde med metningskinetikk og påfølgende akkumulering av teofyllin.

Symptomer og kliniske tegn

Lett til moderat forgiftning: 

  • Mage/tarm: Kraftige symptomer/tegn fra mage/tarm; oftest uttalt kvalme, langvarige brekninger og oppkast.
  • CNS: Agitasjon, hodepine og tremor.
  • Kardiovaskulære effekter: Takykardi, arytmier, hyper- eller hypotensjon.
  • Skjelettmuskulatur: Stimulering av skjelettmuskulatur; tremor, hypertoni, myklonus og fasikulasjoner.
  • Øvrige: Hyperglykemi (vanlig), hypokalemi (vanlig), metabolsk acidose, hypertermi, hypomagnesemi, hypofosfatemi, dehydrering, hypo- eller hyperkalsemi. 

Alvorlig forgiftning:

  • Kramper, status epilepticus (behandlingsresistente og gjentagende anfall), risiko for rabdmyolyse.
  • Hjertearytmier, hjerteinfarkt, hypotensjon og sjokk.

Spesielt for kronisk forgiftning: 

Kroniske teofyllinforgiftninger gir typisk alvorligere forløp med økt risiko for kramper, hjertearytmier og type II-infarkt. Pasienten har ofte et diffust klinisk bilde med kardiovaskulære og nevrologiske symptomer/tegn og mindre utpreget GI-klinikk enn ved akutt forgiftning. Kramper og hjertearytmier kan komme uten forvarsel. De kroniske tilfellenes alvorlighet har antakelig sammenheng med mer langvarig økt sympatikusstimulering hos eldre med etablert eller latent koronarsykdom. Hos denne pasientgruppen oppstår det lettere en ubalanse mellom tilbud og etterspørsel av oksygen. 

Overvåkning og behandling

 Eliminasjonstiltak

  • Ventrikkelskylling er indisert ved fare for alvorlig forgiftning, og kan vurderes ut over 2 timer etter inntak ved depotformulering.
  • Teofyllin bindes godt til kull og har enterohepatisk sirkulasjon. Gjentatt kulldosering er anbefalt – men vanskelig å gjennomføre på grunn av kvalme. Ondansetron i.v. – oftest maksimale doser – er som regel nødvendig for å kunne gjennomføre slik behandling.
  • Gjentatt kulldosering anbefales også ved kronisk forgiftning og etter i.v. forgiftning/feildosering.
  • Teofyllin er dialyserbar, vurder indikasjon for dialyse (se under).

Supplerende undersøkelser

  • Etter overdose med depottabletter kan symptomer komme etter lang latenstid (opptil 24 timer). Bezoardannelse kan forekomme, og kan forklare stigende serumkonsentrasjon av teofyllin senere i forløpet. Ved inntak av depotpreparater bør serum-teofyllin følges frem til fallende konsentrasjon. 
  • Hjerteovervåkning, skop eventuelt med regelmessige EKG anbefales (dersom økende QTc-tid).
  • Følg S-glukose, elektrolytter (kalium spesielt), syre/base.
  • Ved eventuell respiratorbehandling og bruk av nevromuskulær blokker anbefales EEG (-overvåkning) for å avdekke eventuell epileptisk aktivitet. 

Symptomatisk behandling

Kramper: Diazepam (førstevalg), barbiturat (andrevalg), propofol (tredjevalg). NB! Barbiturat og propofol krever vanligvis intubering og respiratorbehandling. Fenytoin bør ikke brukes.

Vurder diazepam ved økt kramperisiko og uttalt uro; kan styres etter følgende kriterier:

  • Økt nevromuskulær eksitabilitet.
  • Akutt overdose, serumkonsentrasjon > 450-500 µmol/l.
  • Barn under 6 måneder eller eldre over 65 år med kronisk forgiftning og serumkonsentrasjon > 170 µmol/l.
  • Uro, engstelse, oppspilthet – især hvis kardial grunnlidelse.

Hypotensjon: Væske og korrigering av eventuelle arytmier. Ren alfa-agonist som noradrenalin kan brukes ved manglende effekt av væsketilførsel.

Hjertearytmier:

  • Supraventrikulær takykardi:
    • Selektiv B1 antagonist i.v. (esmolol, metoprolol) anbefales. 
    • Kalsiumantagonister bør ikke gis til barn (på grunn av fare for hypotensjon, myokarddepresjon, plutselig kardovaskulær kollaps og død). Hos voksne kan kalsiumantagonister forsøkes hvis betablokker ikke er tilgjengelig, men med forsiktighet hos pasienter med hypotensjon. Dose: Verapamil 2,5-5 mg i.v.
  • Ventrikulære arytmier:
    • Pasienter med ventikkelflimmer eller pulsløs ventrikkeltakykardi behandles etter standard retningslinjer.
    • Ventrikulær takykardi: ved stabil ventrikulær takykardi kan lidokain eller amiodaron vurderes. Betablokker kan vurderes som adjuvant terapi ved ventrikkeltakykardi, obs hypotensjon.
    • Korriger eventuell hypokalemi

Elektrolytt- og syre/base-forstyrrelser:

  • Hypokalemi skyldes et skifte til intracellulært kompartment på grunn av adrenerg stimulering (av Na/K-pumpen), og normaliseres vanligvis ved fall i teofyllinkonsentrasjon. OBS: Ved korrigering av hypokalemi kan mild hyperkalemi forekomme når teofyllinkonsentrasjonen normaliseres.
  • Metabolsk acidose krever sjeldent korrigering med mindre den er uttalt (pH < 7,2), og normaliseres ellers uten intervensjon ved fallende teofyllinkonsentrasjon.

Dialyse

Teofyllin er dialyserbart (fortrinnsvis intermitterende - merk høy proteinbinding 50-60 %; Vd 0,5 L/kg; t/2 3-9 timer). Alternativ er kontinuerlig dialyse, især ved hypotensjon. Hos spedbarn er ”exchange transfusjon” et alternativ til dialyse. Fortsett gjentatt kulldosering også under dialyse.

 Noen anbefaler at dialyse vurderes ved (9):

  • Akutt forgiftning med serumkonsentrasjon > 555 µmol/l.
  • Akutt forgiftning med serumkonsentrasjon > 336 µmol/l og følgende komplikasjoner:
    • Ikke mulig å gjennomføre gjentatt kulldosering.
    • Nedsatt teofyllinmetabolisme (leversykdom etter hjertesvikt).
    • Høy risiko for kramper (tidligere krampehistorikk).
    • Økt risiko for alvorlig toksisitet, barn < 6 mnd eller eldre > 65 år, iskemisk hjertesykdom, alvorlig kronisk lungesykdom.
  • Ved kramper.
  • Ventrikulære arytmier.
  • Ved sjokk.
  • Ved stigende serum-teofyllinkonsentrasjon på tross av optimal behandling.
  • Ved klinisk forverring på tross av optimal behandling.

Dialyse kan også vurderes ved (9):

  • Kronisk forgiftning med serumkonsentrasjon > 330 µmol/l.
  • Kronisk forgiftning, serumkonsentrasjon er > 275 µmol/l og pasienten er under 6 måneder eller eldre enn 60 år. 
  • Hvis gjentatt kulldosering og ventrikkeltømming er ikke mulig.

Dialyse avsluttes vanligvis når terapiområdet er nådd. Etter avsluttet dialyse er det sett rebound effekt på grunn av redistribusjon på opp til 30 % (30 % økning i plasmakonsentrasjon), men dette er sjelden av klinisk betydning. Unntak er hvis det fremdeles pågår absorpsjon (depottabletter).

Anbefalingene for dialyse er basert på data av lav/meget lav kvalitet (9) og dialyseindikasjonen bør derfor baseres på en individuell vurdering av type forgiftning (kronisk verst), s-teofyllin, premorbid tilstand (koronarsykdom?) og aktuelle komplikasjoner (type II-infarkt, malign arytmi). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Sentrale referanser

  1. Medical Toxicology, third edition, Lippincott, Williams & Wilkins 2004
  2. Coupe M. Self-poisoning with sustained-release aminophylline: a mechanism for observed secondary rise in serum theophylline. Hum Toxicol 1986; 5: 341-2
  3. Helliwell M, Berry D. Theophylline poisoning in adult BMJ 1979; 2: 1114
  4. Goldfrank`s Toxicologic Emergencies ninth edition Mc Graw Hill.
  5. Perry Holly, Upto Date, theophylline poisoning, dato for søk 07.04.2015 
  6. Kohl et al. Selective bilateral hippocampal lesions after theophylline-induced status epilepticus causes a permanent amnesic syndrom. Journal of Clinical Neuroscience. 2011: 18; 964-6
  7. Sharma et al. Toxin-related seizures. Emerg Med Clin N Am. 2011: 29; 125-39
  8. Wills et al. Drug - and Toxin - Associated Seizures. Med Clin N Am. 2005: 89; 1297-321
  9. Ghannoum et al. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. 2015: 53; 215-29
  10. Berlinger et al. Enhancement of theophylline clearance by oral activated charcoal. Clin Pharmacol ther.1983: 33; 351-4
  11. Vale J et al. Position statement and practice guidelines on the use of multi-dose activated charcoal in the treatment of acute poisoning. American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Clinical Toxicology. 1999: 37; 731-51
  12. Bahls et al. Theopylline-associated seizure with "therapeutic" og low toxic serum concentrations: Risk factors for serious outcome in adults. Neurology. 1991: 41 (8); 1309-12
  13. Aksnes H et al. Teofyllinforgiftninger – klinisk forløp og behandling. Tidsskr Nor Legeforen 1996; 116: 481-4.

Relevante søkeord:

Teofyllin, theophylline, Theo-Dur, Nuelin Depot, R03D A04, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

 

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2016
(/forgiftninger/legemidler/teofyllin-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)