Trisykliske antidepressiva (TCA) - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Sist vurdert 2019.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.


Trisykliske antidepressiver (TCA), også kalt ikke-selektive monoaminreopptakshemmere, er de mest toksiske antidepressiver. Selv om det har kommet mindre toksiske antidepressiver på markedet er forgiftninger med TCA fremdeles et problem i Norge. Typisk er den kliniske triaden kardiotoksisitet (ulike hjertearytmier, sirkulasjonssvikt), CNS-depresjon og kramper. De alvorligste tilfellene karakteriseres av rask utvikling (timer) av bradyarytmi, økt QRS-bredde i EKG og en kombinert acidose på grunn av sirkulasjonskollaps (laktat) og respirasjonsdepresjon. Behandlingen er symptomatisk, med hovedvekt på respirasjons- og sirkulasjonsstøtte (inotropi, vasopressor, ECMO). Korreksjon av acidose og tilførsel av Na er også viktig.

Gå direkte til:

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Terapeutiske doser

Hovedeffekten er hemming av reopptak av aminer (i hovedsak noradrenalin og serotonin) i nerveterminalene. I tillegg påvirkes også muskarin-, histamin- og serotoninreseptorer. I terapeutiske doser er tørre slimhinner den vanligste antikolinerge bivirkningen (se toksiske doser ).

Toksiske doser

I toksiske doser dominerer den membranstabiliserende effekten på hjertet (”kinidinlignende effekt”) som skyldes inhibisjon av de spenningsstyrte Na-kanalene som initierer aksjonspotensialet i kardiomyocyttene. Dette gir isolert sett opphav til bradyarytmier med breddeøkte QRS-komplekser. I tillegg foreligger antikolinerge effekter (antimuskarinerge effekter) og histaminblokkade, som kan gi uttalt sedasjon, sinustakykardi og mydriasis

Kinetikk

  • Absorpsjon
    TCA absorberes raskt ved terapeutiske doser. Ved høye doser kan imidlertid den antikolinerge effekten forsinke absorpsjonen på grunn av nedsatt gastrointestinal motilitet. Maksimal konsentrasjon (Cmax) nås vanligvis etter 2-8 timer, men kan være forsinket opptil 12 timer eller mer ved overdosering.
  • Distribusjon
    Distribusjonsvolumet (Vd) er stort, 10-50 L/kg, og proteinbindingen er høy. Graden av proteinbinding reduseres ved acidose, dermed øker den frie/aktive fraksjonen av virkestoffet. Korreksjon av acidose, som alltid ledsager de alvorlige tilfellene, blir derfor en viktig behandling.
  • Eliminasjon
    TCA metaboliseres til både aktive og inaktive metabolitter; viktigst er metabolismen av amitriptylin til nortriptylin. Halveringstiden varierer noe, men er som oftest lang (~ 24 timer).

Toksiske doser

Amitriptylin, klomipramin og doksepin er blant de mest toksiske TCA, med uttalt sederende effekt, fare for kramper, hypotensjon og hjertearytmier.

  • Den toksiske dosen varierer fra virkestoff til virkestoff - kontakt Giftinformasjonen for detaljert informasjon. Generelt kan man ved inntak > 10-20 mg/kg forvente middels til alvorlig forgiftning.
  • Barn: > 10 mg/kg hos barn har gitt alvorlig forgiftning. Erfaring tyder på at toksisiteten av TCA er relativt større hos barn enn hos voksne.

Spesielle risikogrupper

  • Pasienter med økt risiko for kramper.
  • Pasienter med hjertesykdom (iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, rytme- eller ledningsforstyrrelser) 
  • Pasienter med blandingsforgiftinger med:
    • Andre hjertetoksiske agens (for eksempel digitalis, kalsiumkanalblokkere, betablokkere)
    • MAO-hemmer
  • Barn

Symptomer og kliniske tegn

Symptomer og tegn ved forgiftning med TCA

Hjerteeffekter (kinidinlignende effekt), kramper og CNS-depresjon med eventuell respirasjonsdepresjon er de viktigste og alvorligste symptomene/tegnene.

  • CNS-effekter
    • Agitasjon, hallusinasjoner, hypertermi, kramper, ataksi, CNS-depresjon og respirasjonsdepresjon.
    • I oppvåkningsfasen kan pasienten få forvirring, delirium, hallusinasjoner og uro.
    • Symptomer og tegn ligner atropinforgiftning og kalles ofte "sentralt antikolinergt syndrom".
  • Perifere effekter
    • Rød, tørr og varm hud, tørre slimhinner, mydriasis, nedsatt eller fraværende GI-motilitet, urinretensjon, hypotensjon, sinustakykardi, lungeødem (sjeldent), metabolsk acidose og hypokalemi.
  • Kardiale effekter
    • Den kardiotoksiske effekten er hovedsakelig et resultat av blokkade av natriumkanaler ("kinidinlignende effekt"). Dette gir breddeøket QRS-kompleks, ulike hjertearytmier (bradyarytmi alvorligst), ventrikkelflimmer, hjertesvikt, blodtrykksfall og eventuelt kardiogent sjokk. En forlenget QTc-tid er sekundært til at QRS-komplekset øker i bredde.

Tidsperspektiv for utvikling av symptomer

  • Livstruende symptomer og tegn på forgiftning kommer nesten alltid innen 6 timer, hyppigst innen 2 timer etter inntak.
  • Alvorlig klinikk kan inntre tidlig og forverringen kan være dramatisk.
  • Pasienter som innen 6 timer etter inntak ikke har hatt tegn på forgiftning (QRS > 100 ms, arytmier, ledningsforstyrrelser, endret mental status, kramper, respirasjons-depresjon eller hypotensjon), utvikler sjelden alvorlig forgiftning.

Vurdering av forgiftningens alvorlighetsgrad ut fra EKG

Breddeøkningen av QRS-komplekset er en indikator for alvorligheten av forgiftningen, og kan også brukes som en hjelp i diagnostikk og behandling ved sikker eller mistenkt forgiftning med TCA.

  • Ved QRS kortere enn 100 ms er det liten sannsynlighet for kramper og arytmier.
  • Ved QRS mellom 100 ms og 160 ms er det moderat fare for kramper (ca. 30 %) og liten/moderat risiko for arytmier.
  • Ved QRS lengre enn 160 ms er det stor sannsynlighet for arytmier, alvorlig kardiodepresjon og fatal utgang.

Supplerende undersøkelser

  • Elektrolytter og blodgasser bør måles hyppig.
  • I tillegg følges kreatinin, glukose, karbamid, Hb, hematokrit, INR, CK og albumin.
  • Serummålinger av TCA har ingen plass i den akutte behandlingen, men alvorlige forgiftninger har  som regel s-konsentrasjoner av TCA (+ ev. aktiv metabolitt) > 4 000 nmol/L, som igjen korrelerer til en QRS-bredde på > 120 ms.

Overvåkning

  • Symptomfrie pasienter observeres i minst 6 timer.
  • Pasienten skal observeres på skop eller intensiv/overvåkning hvis det er inntatt en potensielt toksisk dose eller hvis pasienten har forgiftningssymptomer/tegn. QRS-bredden på EKG må være normalisert før overvåkning avsluttes.
  • Pasienter som har hatt kardiale komplikasjoner (arytminer) bør observeres på skop i 24 timer etter symptomfrihet.

Behandling

Dekontaminering

  • Ventrikkeltømming/kull kan vurderes senere enn 2 timer etter inntak på grunn av antikolinerg effekt på GI-traktus. I praksis bør dette vurderes hos alle med tegn på alvorlig forgiftning.
  • Ny dose kull kan vurderes etter 4 timer ved store inntak.

Viktige momenter i behandlingen

  • Symptomfrie pasienter observeres i minst 6 timer. Ved store inntak bør observasjonen forlenges til minst 8 timer.
  • Aggressiv behandling av eventuell metabolsk acidose med tilføring av natriumhydrogenkarbonat er grunnprinsippet for å behandle/forebygge ledningsforstyrrelser/arytmier; tilstreb pH 7,4-7,5.
  • Ved forlenget QRS-bredde, gi natriumhydrogenkarbonat eller NaCl for å oppnå en S-natrium på 145-150 mmol/l. I praksis vil man velge natriumhydrogenkarbonat som både øker s-Na og korrigerer en acidose. Vær obs på at isoton NaCl (154 mmol/l) kan opprettholde/forverre en metabolsk acidose pga. sin høye kloridkonsentrasjon.
  • Intubasjon og respirator på utvidet indikasjon, især ved respiratorisk acidose og/eller behov for respiratorisk kompensasjon av en foreliggende metabolsk acidose. Etter ev. intubasjon bør man vurdere ventrikkelskylling/kull på ny hvis ikke utført tidligere.
  • Aggressiv behandling av kramper; diazepam i.v. er førstevalget.
  • Hypotensjon/sirkulasjonssvikt bør behandles aggressivt med væske. Ved behov for vasopressor er noradrenalin førstevalg. Adrenalin vil erfaringsmessig  være det beste inotrope agens, antagelig fordi TCA gir en viss vasodilatasjon via sin perifere alfa-blokkade. Dobutamin er derfor oftest lite egnet som inotropicum. Ved manglende effekt av dette vurderes høydose insulin/glukose for inotrop støtte. Se Giftinformasjonens antidotliste for dosering etc.
  • Antiarytmika (særlig type 1A og 1C) anbefales ikke.
  • Ved hjertestans er langvarig gjenoppliving indisert. ECLS (extra corporal lifesupport) har vist økt overlevelse ved hjertestans forårsaket av inntak av substanser som gir ledningsforstyrrelse. Ved antatt store overdoser bør tidlig flytting til sykehus med mulighet for dette (ECMO) vurderes. Kontakt Giftinformasjonen.

Metabolsk acidose

  • Korrigering av metabolsk acidose med hyperton natriumhydrogenkarbonat løsning (500 mmol/l natriumhydrogenkarbonat) er viktig for å begrense hjertetoksisitet ved økt QRS-bredde.
  • Gi initialt 1-2 mmol/kg i.v. fulgt av en infusjon av 100-150 mmol over 4-6 timer. Fortsett infusjonen hvis pasienten igjen utvikler metabolsk acidose. Vurder isotone bikarbonatløsninger (167 mmol/l) hvis pasienten utvikler hypernatremi (> 150 mmol/l).
  • pH bør holdes mellom 7,4 og 7,5.
  • Ved behov (respiratorisk acidose/respirasjonssvikt) vurderes respirator.
  • Pasienten overvåkes nøye med hensyn på syre/basestatus, også for å forhindre uttalt alkalose (pH > 7,5).

Fettemulsjonsterapi

  • Effekten av og erfaring med fettemulsjonsterapi er kun basert på enkeltstående humane kasus og dyreforsøk. Behandlingen er omdiskutert, og anbefales ikke av Giftinformasjonen.

Kramper

  • Kramper gir hypoksi og laktacidose, som igjen vil øke hjertetoksisiteten. Kramper behandles derfor aggressivt. Vurder intubasjon og sedering etter første krampeanfall.
  • Benzodiazepiner (først og fremst diazepam) er førstevalg. Man gir gjentatte doser intravenøst til ønsket effekt. 
  • Ved flere eller langvarige krampeanfall er det risiko for utvikling av rabdomyolyse og eventuelt akutt nyresvikt. I så fall alkaliniseres urinen og høy timediurese (> 100 ml/t) tilstrebes.

CNS/PNS

  • Respiratorbehandling vurderes ved uttalt CNS-depresjon og/eller respiratorisk acidose/respirasjonsdepresjon. CNS-depresjon i seg selv behandles ikke. Selv om det i noen tilfeller er mulig å vekke pasienten med fysostigmin, anbefales dette ikke i den akutte fasen.
  • Ved uttalte antikolinerge symptomer bør blærekateter innlegges.
  • Ved uttalt forvirring/uro/hallusinasjoner i oppvåkningsfasen som vanskeliggjør behandlingen, kan man vurdere å gi fysostigminsalisylat (Anticholium®) 1-4 mg langsomt intravenøst. Denne dosen kan gjentas hvert 30.-60. minutt på grunn av den kortvarige effekten/kliniske halveringstiden.

Sentrale referanser

  1. Goldfrank`s Toxicologic Emergencies. Ninth edition. 2011. The McGraw-Hill Companies
  2. Woolf et al. Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology. 2007; 45(3): 203-33
  3. Masson et al. A comparison of survival with and without extracorporeal life support treatment for severe poisoning due to drug intoxication. Resuscitation. 2012; 83: 1413-7.
  4. Guy L Weinberg. Resuscitation for local anesthetic and other drug overdose. Anesthesiology. 2012; 117: 180-7.
  5. Litonius et al. No antidotal effect of intravenous lipid emulsion in experimental amitriptyline intoxication despite significant entrapment of amitriptyline. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2012; 110: 378-83.
  6. Harvey et al. Case report: successful lipid resuscitation in multidrug overdose with predominant tricyclic antidepressant toxidrome. Int J Emerg Med 2012; 5-8
  7. Boegevig et al. Successful reversal of life threatening cardiac effect following dosulepin overdose using intravenous lipid emulsjon. Clinical Toxicology. 2011; 49: 337-9.
  8. Højer J, Jacobsen D et al. Lipid Rescue - Efficacy and Safety Still Unproven. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2016; 119: 345-8.

Relevante søkeord:
Trisykliske antidepressiva, TCA, klomipramin, N06AA04, N06A A04, Anafranil, Klomipramin, trimipramin, N06AA06, N06A A06, Surmontil, amitriptylin, N06AA09, N06A A09, Sarotex, Sarotex Retard, nortriptylin, N06AA10, N06A A10, Noritren, doksepin, N06AA12, N06A A12, Sinequan, tricykliske antidepressiva, ikke-selektive monoaminreopptakshemmere, ikkeselektive monoaminreopptakshemmere, ikke-selektive MAO-hemmere, ikkeselektive MAO-hemmere, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

 

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2003
  • Revidert 2010 og 2013.
  • Sist vurdert 2019.
(/forgiftninger/legemidler/trisykliske-antidepressiva-tca-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)