Warfarin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Giftinformasjonen

22 59 13 00

Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2014.

Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling.
Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon.

Warfarin har antikoagulerende effekter og markedsføres i Norge som Marevan (Takeda Nycomed) og Warfarin Orion. Warfarin er også brukt i rottegift, selv om mer potente derivater, såkalte superwarfariner, er vanligere nå. For informasjon om superwarfariner, se Superwarfariner, behandlingsanbefaling ved forgiftning

Forgiftning med warfarin viser seg som økt blødningstendens og blødninger.

Warfarinforgiftninger deles inn i 3 grupper, der toksisk dose, tiltaksgrenser og behandling varierer:

  1. Ikke-brukere, barn og voksne
  2. Brukere av warfarin eller annen antikoagulantia hvor det tilstrebes lav/moderat antikoagulasjon
  3. Brukere av warfarin eller annen antikoagulantia hvor det tilstrebes intens antikoagulasjon

Denne behandlingsanbefalingen fokuserer på behandling av forgiftninger ved akutte inntak. 

Gå direkte til:

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Warfarin hemmer nydannelse av aktivt vitamin K, som er nødvendig for aktiveringsprosessen av koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X. Ved mangel på disse koagulasjonsfaktorene oppstår koagulopati når de sist aktiverte koagulasjonsfaktorene er brukt opp/brutt ned. Forhøyet INR kan vanligvis forventes 15-48 timer etter inntak.

Toksiske doser

1. Akutte inntak hos ikke-brukere uten risikofaktorer, barn > 1 år og voksne

  • Toksisk dose er ikke kjent.
  • Små utilsiktede inntak på 0,5 mg/kg kan forårsake en stigning i INR, men gir oftest ikke blødninger.
  • Inntak av doser utover dette kan gi økt risiko for blødning og bør følges opp hos lege/legevakt eller på sykehus.
  • Se informasjon om risikogrupper nedenfor.

Kontakt Giftinformasjonen ved akutte inntak hos barn under 1 år.

2. Overdoser hos brukere av warfarin eller annen antikoagulantia hvor det tilstrebes lav/moderat antikoagulasjon

  • Akutte overdoser inntil trippel døgndose kan ses an hjemme.
  • Akutte inntak over trippel døgndose eller inntak av supraterapeutiske doser over flere dager følges opp hos lege/legevakt.

3. Overdoser hos brukere av warfarin eller annen antikoagulantia hvor det tilstrebes intens antikoagulasjon

  • Akutte overdoser inntil dobbel døgndose kan ses an hjemme.
  • Akutte inntak over dobbel døgndose eller inntak av supraterapeutiske doser over flere dager følges opp på sykehus/poliklinikk.

Ikke-brukere med risikofaktorer

Hos enkelte ikke-brukere kan det være aktuelt å behandle på en bredere indikasjon fordi de kan ha en høyere risiko for blødning. Kjente risikofaktorer er for eksempel:

  • Barn < 6 måneder
  • Nedsatt leverfunksjon
  • Behandling med platehemmere
  • Nylig traume
  • Nylig operasjon
  • Intrakraniell operasjon/blødning i løpet av de siste 6 månedene
  • Hjerneslag
  • Gastrointestinal blødning

Kontakt hematolog eller Giftinformasjonen for diskusjon.

Andre eksponeringsmåter

Warfarinforgiftninger er vanligst ved perorale inntak, men det er rapportert forgiftninger ved hudeksponering og ved inhalasjon. Sistnevnte er kun aktuelt ved yrkeseksponering eller eventuelt tilsiktet eksponering av konsentrerte preparater.

Interaksjoner

Warfarin interagerer med en rekke legemidler, plantebaserte legemidler, kosttilskudd og mat via forskjellige mekanismer. Slike interaksjoner kan gi både økt og redusert antikoagulasjonseffekt.

Symptomer og kliniske tegn

Warfarin i toksiske doser gir økt blødningstendens/koagulopati i varierende grad fra lett neseblødning, blødninger i munn og svelg, hematuri og hematom, til større GI-blødninger med sirkulasjonspåvirkning, eller livstruende intrakraniell blødning.

Blødninger og symptomer kan oppstå i alle organsystemer.

Forhøyet INR ses vanligvis først 15 timer etter inntak. Stigningen kommer raskere hos brukere. Symptomer/tegn på nedsatt koagulasjon har vanligvis en latenstid på 24-72 timer etter inntak. 

Symptomer/tegn ved andre eksponeringsmåter

Ved forgiftning via hud, inhalasjon og injeksjon forventes samme symptomer/tegn som ved peroralt inntak.

Supplerende undersøkelser

Inntak av toksiske doser, usikre inntak eller tegn på blødningstendens følges opp med INR-målinger. Hos brukere tas alltid en ”nullprøve” ved innkomst. Videre måles INR 24 timer etter inntak, og gjentas 48 og 72 timer etter inntak. Vurder hyppigere (1-3 ganger per døgn) målinger hos brukere.
Hyppigere målinger er også aktuelt hos ikke-brukere ved rask INR-stigning eller ved INR-stigning over referanseverdi.
Ved normal INR etter 72 timer forventes ingen forgiftning.

Referanseverdi  INR ≤ 1,20.
Brukere hvor det tilstrebes lav/moderat antikoagulasjon har vanligvis en terapeutisk INR på 2-3.
Brukere hvor det tilstrebes intens antikoagulasjon har vanligvis en terapeutisk INR på 2,5-3,5.

Andre aktuelle prøver: Koagulasjonsstatus, blodstatus, hematologiske prøver.

Det er liten korrelasjon mellom warfarinkonsentrasjon og graden av koagulasjonshemming. Måling av warfarinkonsentrasjon er derfor ikke relevant i en akuttsituasjon.

Overvåkning og behandling

Behandling av warfarinforgiftninger går ut på å senke INR og stoppe blødninger. Det finnes 3 aktuelle regimer (i tillegg til kull som eliminasjonstiltak) som også ofte kombineres:

  • Seponere warfarin (hos brukere).
  • Antidotbehandling med vitamin K1.
  • Behandling av blødninger med koagulasjonsfaktorkonsentrat/plasma.

1. Forgiftninger hos ikke-brukere, barn > 6 måneder og voksne

Observasjon hjemme

  • Små utilsiktede inntak under toksisk dose (0,5 mg/kg) kan observeres hjemme.
    Ingen symptomer innen 72 timer tilsier at faren er over.
    Ved tegn til økt blødningstendens kontaktes lege for videre oppfølging.

Til lege/sykehus

  • Ved inntak av toksiske doser, usikre inntak eller tegn til økt blødningstendens.
  • Medisinsk kull og ventrikkeltømming etter gjeldende retningslinjer.
  • INR-målinger gjøres fra 24 timer etter inntak, og gjentas 48 og 72 timer etter inntak. Hyppigere målinger (1-3 ganger per døgn) anbefales ved rask INR-stigning eller stigning over referanseverdi. Hvis INR er normal etter 72 timer, forventes ingen forgiftning.
  • Rask INR-stigning eller stigning over referanseverdi kan være indikasjon for antidotbehandling med vitamin K1. Kontakt Giftinformasjonen for råd om INR-verdier og oppfølging.
  • Eventuelle blødninger behandles med koagulasjonsfaktorkonsentrat/virusinaktivert plasma, se mer under symptomatisk behandling.

2. Forgiftninger hos brukere av warfarin eller annen antikoagulantia der det tilstrebes lav/moderat antikoagulasjon

Observasjon hjemme

  • Akutte overdoser inntil trippel døgndose kan ses an hjemme.
    Tilsvarende dose seponeres kommende døgn (for eksempel ved trippel døgndose seponeres de 2 neste døgndosene).
    NB! Brukere som nylig har hatt avvikende INR bør kontakte lege for oppfølging.
    Ved tegn til økt blødningstendens kontaktes lege/legevakt for videre oppfølging.

Til lege/sykehus

  • Akutte inntak over trippel døgndose eller inntak av supraterapeutiske doser over flere dager følges opp hos lege/legevakt/sykehus.
  • Store tilsiktede inntak følges opp på sykehus.
  • Medisinsk kull vurderes etter gjeldende retningslinjer. Ventrikkeltømming er sjelden aktuelt på grunn av risiko for blødninger. OBS! Brekkmiddel/manuell brekningsfremkalling er kontraindisert, fordi økt intrakranielt trykk kan utløse hjerneblødning.
  • INR følges. Det tas en nullprøve ved innkomst samt målinger 24, 48 og 72 timer etter inntak, som et minimum. Hyppigere (1-3 ganger per døgn) målinger vurderes.
  • Det kan bli aktuelt å seponere en eller flere doser warfarin.
  • Indikasjonen for å igangsette antidotbehandling med vitamin K1 er strengere enn for ikke-brukere, blant annet på grunn av risiko for overkorrigering av INR. Kontakt hematolog eller Giftinformasjonen for diskusjon.
  • Eventuelle blødninger behandles med koagulasjonsfaktorkonsentrat/virusinaktivert plasma, se mer under symptomatisk behandling.

3. Forgiftninger hos brukere av warfarin eller annen antikoagulantia der det tilstrebes intens antikoagulasjon

Observasjon hjemme

  • Akutte overdoser inntil dobbel døgndose kan ses an hjemme.
    Tilsvarende dose seponeres kommende døgn (for eksempel ved dobbel døgndose seponeres neste døgndose).
    NB! Brukere som nylig har hatt avvikende INR bør kontakte lege for oppfølging.
    Ved tegn til økt blødningstendens kontaktes lege/legevakt for videre oppfølging.

Til lege/sykehus

  • Akutte inntak over dobbel døgndose eller inntak av supraterapeutiske doser over flere dager følges opp på sykehus.
  • Medisinsk kull vurderes etter gjeldende retningslinjer. Ventrikkeltømming er sjelden aktuelt pga. risiko for blødninger. OBS! Brekkmiddel/manuell brekningsfremkalling er kontraindisert, fordi økt intrakranielt trykk kan utløse hjerneblødning.
  • INR følges. Det tas en nullprøve ved innkomst samt målinger minst 24, 48 og 72 timer etter inntak, som et minimum. Hyppigere (1-3 ganger per døgn) målinger vurderes.
  • Det kan bli aktuelt å seponere en eller flere doser warfarin.
  • Indikasjonen for å igangsette antidotbehandling med vitamin K1 er strengere enn for ikke-brukere, blant annet på grunn av risiko for overkorrigering av INR. Kontakt eventuelt hematolog eller Giftinformasjonen for diskusjon.
  • Eventuelle blødninger behandles med koagulasjonsfaktorkonsentrat/plasma, se mer under symptomatisk behandling

Antidotbehandling med vitamin K1

Følgende preparater er aktuelle:

  • Konakion Novum «Roche» inj. (fytomenadion 10 mg/ml)
  • Konakion «Roche» tabl. (fytomenadion 10 mg)
  • Kanavit Tropfen «Medphano» dråper (fytomenadion 20 mg/ml)

Antidotbehandling hos ikke-brukere, barn og voksne

  • Indikasjon for antidot:
    • Stigning i INR ved gjentatte målinger.
    • Høy INR (> 8).
    • Forhøyet INR > 2,5 hvor det også foreligger økt risiko for blødninger.
  • Ved blødninger bør ikke vitamin K1 gis alene uten koagulasjonsfaktorkonsentrat/plasma.
  • Vitamin K1 anbefales vanligvis ikke profylaktisk, da man mister muligheten til å følge en eventuell påvirkning av koagulasjonsstatus.
  • Kontakt Giftinformasjonen ved tvil om antidotbehandling er indisert eller ikke.

Ved INR < 2,5 og ingen blødninger:

  • Sjelden aktuelt med behandling, men viktig at pasientene følges med ytterligere INR-målinger.

Dosering ved lette forgiftninger:

  • Voksne: 5-10 mg peroralt 2 ganger daglig.
  • Barn > 1 år: 1-5 mg peroralt 2 ganger daglig.

Dosering ved alvorlige forgiftninger:

  • Voksne: Initialt gis inntil 5-10 mg (inntil 20 mg ved meget alvorlig forgiftning hos ikke-brukere) som langsom infusjon 2-4 ganger daglig (maks. døgndose 40 mg).
  • Barn > 1 år: Initialt gis inntil 1-2 mg (inntil 5-10 mg ved meget alvorlig forgiftning hos ikke-brukere) som langsom infusjon 2-4 ganger daglig.
  • Juster dosene etter koagulasjonsstatus (INR) og klinikk.
  • Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Antidotbehandling hos brukere av warfarin eller annen antikoagulantia, hvor man tilstreber lav/moderat eller intens antikoagulasjon

  • Vitamin K1 skal ikke uten videre gis til brukere som i utgangspunktet bruker warfarin/annen antikoagulantia. Indikasjonen for å igangsette vitamin K1 avviker noe fra det som gjelder ikke-brukere, fordi årsaken til antikoagulasjonsbehandlingen også må tillegges vekt. Ved behandling av DVT vil grunnlidelsen være mindre viktig enn ved en mitralventil hvor overbehandling med vitamin K1 kan medføre ventiltrombose.
  • Vurderingen av warfarin/antikoagulantia-brukere er komplisert, og videre oppfølging/behandling bør tilpasses individuelt, med mindre det er snakk om inntak av en enkelt dobbelt dose/trippel dose.
  • Legeforeningen har utgitt: Warfarinbehandling i praksis - tryggere antikoagulasjon. Her gis det råd for hvordan warfarinbrukere med for høy INR med eller uten blødning skal behandles og følges opp.
  • Kontakt hematolog eller Giftinformasjonen for diskusjon om hvorvidt det er aktuelt å sette i gang antidotbehandling.

Symptomatisk behandling

  • Blødninger behandles med koagulasjonsfaktorkonsentrat/plasma.
  • Koagulasjonsfaktorkonsentrat er førstevalg dersom tidsfaktoren er avgjørende og ved tilfeller der væsketilførselen bør begrenses.
  • Plasma gis ved mindre alvorlige blødninger eller når koagulasjonsfaktorkonsentrat ikke er tilgjengelig.
  • Pga. korte halveringstider for en del koagulasjonsfaktorer kan det bli aktuelt med flere doser.
  • Ved behandling med koagulasjonsfaktorkonsentrat eller plasma gis samtidig behandling med vitamin K1.
  • Konferer hematolog eller Giftinformasjonen ved behov.

Følgende produkter med faktorkonsentrat er aktuelle:

  • Octaplex «Octapharma» – Koagulasjonsfaktorkonsentrat med faktor II, VII, IX og X.
  • Octaplas «Octapharma» - Humant koagulasjonsaktivt og virusinaktivert plasma.
  • Novoseven «Novo Nordisk» - Rekombinant aktivert faktor VII (rFVIIa).

Øvrige symptomer/kliniske tegn behandles symptomatisk.

Sentrale referanser

  1. Valentine KA, Russel DH, Leung LLK, Tirnauer JS. Correcting excess anticoagulation after warfarin. I: UpToDate. [Database]. -. Wolter Kluwer Health [oppdatert 31 Mar 2014; lest 14 Apr 2014]
  2. Brent J, Wallace K, Burkhart K, Phillips S, Donovan J, red. Critical Care Toxicology : Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, PA: Elsevier Mosby; 2005.
  3. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. 9 utg. New York: McGraw-Hill; 2011.
  4. Shannon MW, Borron SW, Burns MJ, red. Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose. 4 utg. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007.
  5. Isbister GK, Hackett LP, Whyte IM. Intentional Warfarin Overdose. Therapeutic Drug Monitoring 2003;25(6):715-22.
  6. Baglin T. Management of warfarin (coumarin) overdose. Blood Reviews 1998;12(2):91-8.
  7. Dart R, red. Medical Toxicology. 3 utg. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.
  8. Bershad EM, Suarez JI. Prothrombin complex concentrates for oral anticoagulant therapy-related intracranial hemorrhage: A review of the literature. Neurocritical Care 2010;12(3):403-13.
  9. Frumkin K. Rapid Reversal of Warfarin-Associated Hemorrhage in the Emergency Department by Prothrombin Complex Concentrates. Annals of Emergency Medicine 2014;62(6):616-26.
  10. Baker P, Gleghorn A, Tripp T, Paddon K, Eagleton H, Keeling D. Reversal of asymptomatic over-anticoagulation by orally administered vitamin K. British Journal of Haematology 2006;133(3):331-6.
  11. Pendergrast J. Urgent warfarin reversal: Know your options. Canadian Journal of Anesthesia 2010;57(5):395-401.
  12. Makris M, Van Veen JJ, MacLean R. Warfarin anticoagulation reversal: Management of the asymptomatic and bleeding patient. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2010;29(2):171-81.
  13. Reikvam Å, Sandset PM. Warfarinbehandling i praksis, tryggere antikoagulasjon. 2. utgave. Oslo. Legeforeningen [oppdatert Aug 2010; lest 8 Juli 2014].

Relevante søkeord:
Warfarin, varfarin, S-warfarin, marevan, antikoagulantia, antikoagulerende middel, vitamin K-antagonist, B01A A03, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

 

Dokumenthistorikk:

  • Utarbeidet 2014
(/forgiftninger/legemidler/warfarin-behandlingsanbefaling-ved-forgiftning)