Fastlegene må kjenne til forekomst av, og risikofaktorer for, malignt melanom.

Forekomst

Malignt melanom (MM) er blant de kreftformer som har økt mest i den vestlige verden. Mer enn ni av ti dødsfall som skyldes hudkreft i Europa, tilskrives malignt melanom.

Malignt melanomrammer relativt mange unge mennesker og er den nest vanligste kreftform hos både kvinner og menn i alderen 25–49 år. Dødsfall forårsaket av MM medfører derfor tap av mange leveår. (Jf. kapittel Epidemiologi.)

Den eneste kjente ytre risikofaktor er eksponering for UV-stråling, og spesielt korte intense eksponeringer som medfører solbrenthet. Primærforebygging bør derfor fokusere på informa­sjon til befolkningen om endring av solingsadferd. Sekundær forebygging er å gi befolkningen informasjon om faresignaler, slik at sykdommen kan diagnostiseres tidlig og dermed bidra til bedret overlevelse.

Norge har høy og økende forekomst av melanom. Vi har også høy dødelighet sammenlignet med land med tilsvarende forekomst. Det er sannsynlig at den høye dødeligheten skyldes forsinkelse i diagnose, både pga. pasient og lege (9), men behandling av melanom kan også ha betydning.

Kreftforeningens solråd: https://kreftforeningen.no/forebygging/sol-solarium-og-kreft/

Arvelighet

Personer med lyse hudtyper er mer disponert for malignt melanom enn andre. Malignt melanom er en relativt vanlig kreftform som vil ha en tendens til å vise familiær opphopning i familier med lys hudtype, uten at det vurderes som arvelig. En veldig liten andel av melano­mene er arvelige og skyldes genfeil med autosomal dominant arvegang, først og fremst mutasjoner i genene for CDKN2A og CDK4. Leger som behandler og kontrollerer personer med malignt melanom og med predisponerende hudtype, bør informere om at andre familie­med­lem­mer også bør beskytte seg mot UV-stråling og følge med på hudforandringer se:

Personer fra familier med opphopning av malignt melanom bør tilbys regelmessig oppfølging med kontroller av hudforandringer, dette kan skje hos fastlege eller spesialist i hudsykdom­mer. Før slike kontrollopplegg iverksettes, bør personen vurderes ved en medisinsk genetisk avdeling og eventuelt tilbys gentesting.

Fastlegen har en viktig oppgave i tidlig diagnostikk av maligne melanomer. Tidlig diagnose og behandling av malignt melanom er av avgjørende betydning for prognose. Det er god doku­menta­sjon for sammenheng mellom tidlig diagnostikk og prognose ved malignt melanom (J. N. Bishop, Bataille, et al., 2007; J. N. Bishop, Harland, Randerson-Moor, & Bishop, 2007).

Pasienten tar kontakt fordi vedkommende eller pårørende har lagt merke til en hudforandring som er ny eller har forandret seg. Melanomer er som oftest pigmentert og oppstår i ca. 50 % av tilfellene på huden uten forutgående føflekk.

Den kliniske presentasjon av malignt melanom er variabel, men grundig anamnese sammen­holdt med klinisk undersøkelse og evt. dermatoskopi, vil kunne bidra til diagnosen.

Anamnese

• Debuttidspunkt/varighet, endring i form, størrelse eller farge, kløe/smerter/stikninger, blødning/sårdannelse.
• Risikofaktorer: UV-eksponering, tidligere gjennomgått malignt melanom eller annen hudkreft, familiær forekomst av malignt melanom, immunsuppresjon, langvarig PUVA-behandling.

Klinisk undersøkelse

Den kliniske undersøkelse bygger først og fremst på inspeksjon og ev. dermatoskopi.

Ved undersøkelse anbefales en systematisk tilnærming, ABCDE-regelen (Abbasi et al., 2004; Friedman, Rigel, & Kopf, 1985) (C):

A   for Asymmetri
B   for Begrensning
C   for Kulør («colour»)

D   for Diameter > 6 mm
(E  for Endring) (Abbasi et al., 2004)

For nodulære melanom brukes EFG i stedet (Kelly, Chamberlain, Staples, & McAvoy, 2003):

E   for elevert
F    for fast (firm)
G   for Growth (vekst/endring)

Pigmenterte lesjoner som avviker fra pasientens øvrige føflekker, og påkaller oppmerksomhet, kalles ofte «den stygge andungen». Dette er vist å være et melanomsensitivt tegn (Goodson & Grossman, 2009).

Eksisjonsbiopsi av en melanomsuspekt hudlesjon skal gjøres ved at hele tumoren fjernes med en båtformet incisjon 2–5 mm ut i normal hud og med en pute av subdermalt fett.

Dette gjør en histologisk undersøkelse av hele lesjonen mulig, med bestemmelse av Breslow tykkelse, som igjen danner grunnlag for videre kirurgisk behandling.

Inkomplett biopsi, stansebiopsi av deler av lesjonen, eller shavebiopsi og laserbehandling skal ikke gjøres (unntak ved eksempelvis store lentigo maligna/ lentigo maligna melanom). Ved mistanke om melanom, merkes preparatet med pakkeforløp kreft på histologiremissen.

Primæreksisjonen skal som regel foregå i primærhelsetjenesten, men ved meget store lesjoner, spesielle lokalisasjoner, som øyelokk eller under negl, er det naturlig å henvise pasienten videre til spesialist i hudsykdommer. Eksisjon på ekstremiteter skal foregå i ekstremitetens lengdeakse, ikke på tvers av lengdeaksen, for å minske morbiditet hos pasientene ved eventuell utvidet eksisjon.

Lesjoner som er uavklarte, og spesielt alle pigmenterte hudlesjoner som fjernes, skal rutine­messig innsendes for histologisk undersøkelse selv om det ikke er mistanke om malignitet. Det er mange tilfeller av at man fjerner en normalt utseende føflekk som pasienten har reagert på som overraskende viser seg å være et melanom.

Pakkeforløp malignt melanom: https://www.helsedirektoratet.no/pakkeforlop/foflekkreft

Fastlegens rolle i denne fasen vil variere, alt etter pasientens kliniske situasjon, livssituasjon og avstand til sykehus. Fastlegen bør bidra etter pasientens ønsker og behov:

• Smerter og komplikasjoner etter kirurgi.
• Vite om bivirkninger av immunbehandling, og henvise til kreftavdelingen for råd og håndtering.
• Justere smerte- og kvalmebehandling.
• Gi råd om ernæring.
• Avdekke eventuell tromboembolisk sykdom.
• Avdekke alvorlige, akutte komplikasjoner ved behandling, og henvise til sykehus i pakkeforløp føflekkreft ved mistanke om:
  • Lokoregionaltresidiv
  • Fjernmetastaser

Fastlegen kan bidra i behandling av angst, depresjon og andre psykiske plager, samt søvn­vansker. Fastlegen kan også bidra til ivaretagelse av berørte familiemedlemmer, herunder eventuelle barn, og samarbeide med hjemmetjeneste der dette er aktuelt. Henvisning til vardesenter kan også gjøres av fastlegen.

Vel halvparten av alle pasienter behandlet for malignt melanom får residiv. Av disse er vel 20 % lokale residiv, 50 % i regionale lymfeknuter og 30 % fjernmetastaser (Rueth et al., 2014).

Vel 80 % av residiv etter gjennomgått malignt melanom kommer i løpet av de første 3 årene etter behandling, selv om residiv etter mange år også er beskrevet.

Første kontroll etter behandling for kutant malignt melanom stadium I og II skal foregå hos hudlege som skisserer videre kontrollopplegg ut fra gjeldende retningslinjer. Videre oppfølging kan skje hos fastlege, men pasienter i risikogrupper som familiær opphopning, atypisk nevus­syndrom eller flere primære melanomer, bør helt eller delvis følges opp av hudlege. Deretter er kontrollerende lege ansvarlig for oppfølging og eventuelt henvisning tilbake til spesialisthelsetjenesten.

Anamnese: vekttap, smerter, nye symptomer. Spørre om pasienten gjør selvundersøkelse da pasienten er den viktigste i kontrollopplegget.

Klinisk undersøkelse: Inspeksjon og palpasjon av operasjonsarr og området fra arr til nærmeste lymfeknutestatsjon for å oppdage satellitt og in-transit metastaser.

Palpasjon av alle lymfeknutestasjoner og inspeksjon av hudoverflaten.

For nærmere beskrivelse se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling om oppfølgning og etterkontroll.

Fastlegen bør:

• Følge opp eventuelle senskader etter kirurgi, strålebehandling og medikamentell behandling, nevropati, asteni, lymfødem, endokrin sykdom og fatigue.
• Bistå i rehabilitering og oppmuntre til egentrening.
• Bistå med eventuell sykemelding/friskmeldingsprosess.
• Fange opp symptom på tilbakefall av sykdom og henvise til nytt pakkeforløp.

Pasienter med tynne melanom (<1 mm) i radial vekstfase har 95 % 5-års overlevelse, mens tykkelse >4 mm kombinert med ulcerasjon er assosiert med ca. 50 % 5-årsoverlevelse (Balch et al., 2009).

Det vises for øvrig til dokumentet om fastlegenes rolle ved kreft på Helsedirektoratets nettsider:

https://www.helsedirektoratet.no/tema/kreft/fastlegens-rolle-ved-kreft#oppfølging-av-kreftoverlevere

Tilbakefall eller spredning

Ved maligne melanomer er lokal spredning til hud og lymfeknuter vanligst, men spredning til lever, lunge, hjerne og underhud er ikke uvanlig. Det er fjernmetastasene som tar livet av pasienten.

I denne fasen mottar mange pasienter behandling på sykehus, dels for symptomlindring, dels for livsforlengelse. Parallelt følges pasientene av fastlege og øvrig kommunehelsetjeneste. For fastlegen er det i denne fasen viktig å kjenne til alarmsymptomer knyttet til alvorlige komplika­sjoner ved malignt melanom, som hovedsaklig skyldes komplikasjoner pga. metastasenes lokalisering eller bivirkninger av medikamentell behandling.

Palliasjon og omsorg ved livets slutt for kreftpasienter må for øvrig tilpasses den enkeltes kliniske situasjon og behov.

Det vises til Helsedirektoratets nettsider med mer informasjon om fastlegenes rolle ved kreft, herunder «Fastlegens rolle i palliasjon og omsorg ved livets slutt». https://www.helsedirektoratet.no/tema/kreft/fastlegens-rolle-ved-kreft#palliasjon-

Den dramatiske økning i antall melanomer har medført en økt bevissthet i befolkningen om sammenhengen mellom soling og melanom. Fra Australia rapporteres det nå om fallende forekomst i yngre aldersgrupper. Dette kan være et resultat av adferdsendringer med mindre direkte soleksposisjon og bruk av solbeskyttende midler.

UVA/UVB stråling

Ultrafiolett ståling (UV) fra sol forårsaker de aller fleste tilfeller av melanom. Aksjonsspekteret for induksjon av melanom er derimot ikke kjent, men de kortbølgete UV-B strålene oppfattes av de fleste som viktigst for induksjon av melanom hos mennesket. Andre studier viser at også UV-A kan indusere DNA-skade, og studier på fisk har vist at UV-A alene kan indusere melanom. Konklusjonen i en EU-rapport fra 2016 er at det ikke finnes noen terskelverdi for UV-stråling og derfor heller ingen trygg nedre grense (Scientific Committee on Health, 2016). De epidemiologiske studiene dokumenterer en høyere forekomst av melanom innen samme populasjoner med fallende breddegrad. Andre forfattere underbygger denne teorien gjennom studier av klesvaner og spesiell eksposisjon. Korte, intense eksponeringer for UV-lys på hud som ikke er pigmentert eller fortykket som følge av UV-B påvirkning, øker risiko for melanom mest. Aktivitet som medfører slik eksposi­sjon, eksempelvis sydenturer i vinterhalvåret, vil derfor øke risikoen. En meta-analyse av 57 studier utført før 2002 som undersøkte sammenhengen mellom melanom og solekspo­ne­ring fant en positiv assosiasjon mellom intermitterende soleksponering og risiko for melanom, og en invers assosiasjon mellom kronisk soleksponering og melanom (Gandini, Sera, Cattaruzza, Pasquini, Picconi, et al., 2005) (evidensgrad B). Studier fra Australia og Danmark viser at solforbrenninger i barne- og ungdomsårene er viktigere for melanomutvikling enn forbrenninger som skjer senere (Elwood & Jopson, 1997). En populasjonsbasert studie fra Norge, basert på bosted, viser at soleksponering til enhver tid – uavhengig av alder – påvirker risikoen for melanom (T.E. Robsahm & Tretli, 2001).

Solarier

Bruk av solarier medfører økt eksponering for UV-stråler for et stort hudareal. Solariene emitterer hovedsaklig langbølget UV-stråler (UV-A), men også en fraksjon kortbølget UV-stråler (UV-B).

Forskning viser en tydelig sammenheng mellom solariebruk og risiko for melanom. En meta­analyse fra 2005 konkluderer med økt risiko for solariebrukere (Gallagher, Spinelli, & Lee, 2005). IARC publiserte i 2007 en systematisk oversiktsartikkel, som konkluderer med at risikoen for melanom øker med 75 % for personer som benytter solarium før 35 års alder (The association of use of sunbeds with cutaneous malignant melanoma and other skin cancers: A systematic review, 2007) (evidensgrad B). Basert på dette opp­gra­derte IARC solarier til klasse 1 karsinogen (2009). En norsk kohortstudie fant en klar dose-respons sammenheng mellom totalt antall solariebesøk og risiko for føflekkreft, og at kvinner som begynte å bruke solarium før de var 30 år i gjennomsnitt var to år yngre ved føflekkreft-diagnose sammenlignet med de som aldri hadde brukt solarium (Ghiasvand et al., 2017). I 2012 ble det innført 18 års aldersgrense for å ta solarium i Norge. Først fem år senere, fra 1. januar 2017, hånd­heves aldersgrensen, og alle solstudioer må nå ha et tilfredsstillende system for alderskontroll. Til sammenligning er all solarievirksomhet forbudt i Australia.

Solkrem

Solkremer inneholder fysiske eller kjemiske filtre, som reflekterer eller absorberer UV-strålingen. Solkremer er vist å redusere DNA skader i huden etter UV-eksponering, redusere UV-indusert immunsuppresjon, redusere utvikling av føflekker (den sterkeste isolerte risiko­faktor for utvikling av melanom), redusere aldringsforandringer i huden, forekomsten av akti­niske keratoser og plateepitelkarsinom (Kullavanijaya & Lim, 2005). Det er også vitenskapelig belegg for at regel­mes­sig bruk av solkrem reduserer risikoen for å utvikle malignt melanom (Green, Williams, Logan, & Strutton, 2011). FDA (Food and Drug Administration), AAD (American Academy of Dermatolgy) og vår egen Kreftforening anbefaler bruk av solkrem hvis fysisk beskyttelse, som for eksempel tildekking med klær eller opphold i skygge, ikke er mulig eller hensiktsmessig. En norsk studie av kvinner (40–75 år) viser at bruk av solkrem med SPF ≥15 potensielt kan redusere risikoen for melanom med 18 % (Ghiasvand, Weiderpass, Green, Lund, & Veierod, 2016).

Vitamin D

I løpet av det siste tiåret er det publisert studier som viser redusert forekomst av spesielle kreftsykdommer med fallende breddegrad innen samme populasjoner, motsatt av hva en finner for melanom. Vitamin D aktiveres i huden av bølgelengder innen UV-B-området, og vitamin D-nivåene er høyere på sen-sommeren og utover høsten. Det foreligger også studier som tyder på at D-vitaminnivåene ved diagnosetidspunkt kan være av prognostisk betydning (Newton-Bishop et al., 2009). En studie fra Norge viste nylig at et tilstrekkelig vitamin D nivå, både flere ti-år forut forog ved diagnose predikerer bedre prognose for flere kreftformer, sammenlignet med utilstrek­kelige vitamin D nivå (Trude Eid Robsahm, Tretli, Torjesen, Babigumira, & Schwartz, 2019). En meta-analyse fra 2009 finner signifikant økt risiko for melanom knyttet til vitamin D reseptor polymorfier, hvilket indikerer en sammenheng mellom vitamin D og melanomrisiko (Gandini et al., 2009). Likevel – denne sammenhengen er ikke dokumentert kausal og er derfor usikker. I Norge pågår en stor populasjonsbasert studie på sammenhenger mellom vitamin D og melanom, risiko og prognose, som kan føre oss et steg videre. De siste årene er det imidlertid publisert noen randomiserte, kontrollerte kliniske studier som gir støtte til at vitamin D tilskudd redu­serer forekomst og dødelighet ved enkelte kreftformer. Det er videre vist at normal bruk av solkrem i sommerhalvåret ikke påvirker vitamin D-nivåene (Norval & Wulf, 2009).

Legemidler og mat

Inntak av enkelte legemidler kan gi hudreaksjoner ved soleksponering ved at det oppstår en fototoksisk reaksjon. Dette gjelder ikke-steroide antiinflammatoriske midler, tetrasykliner, kinoloner og fentiaziner (Selvåg, 2003). I den kliniske hverdagen gjelder dette pasienter som behandles for hjerterytmeforstyrrelser, høyt blodtrykk, auto immune og psykiske sykdommer.  I Norge pågår en stor populasjonsbasert studie som vil kunne avklare sammenhenger mellom melanom risiko og slike legemidler. Det er særlig pasienter som bruker legemidler for en kortere periode, som ikke nødvendigvis er klar over mulige bivirkninger ved soling, som ved behandling av infeksjonssykdommer (urinveier og respiratoriske) og betennelser. Mindre kjent er det at citrusprodukter kan gi tilsvarende hud­reak­sjoner ved soling. Citrusfrukter er rike på psoralener og furokoumariner, som er naturlig forekommende kjemikalier med potensielle fototoksiske egenskaper. En studie fra USA fant at citrusforbruk var forbundet med økt risiko for melanom i to kohorter av kvinner og menn (Wu et al., 2015).

Økt bevissthet og kunnskap i befolkningen om faresignaler ved melanom, gjør at personer med melanom kommer tidligere til diagnose i dag enn tidligere. Resultatet er en betydelig bedret prognose. Antall tykke melanom med dårlig prognose er dessverre relativt konstant, og grup­pen domineres av eldre menn. Tiltak for å nå denne gruppen mangler. Likeledes kan det hende at etablerte kjennetegn på melanom (ABCD), som er kjent blant leger og til dels i befolkningen, ikke er tilstrekkelig dekkende for alle typer melanom (nodulære). Opplysning og økt kunn­skaps­nivå i befolkningen og blant allmennleger er nødvendig for å oppnå tidligere oppdagelse og bedre sekundær forebygging. Norsk melanomgruppe ønsker å rette fokus mot økt kunnskap hos befolkning og fastleger om risiko og faresignaler ved melanom. Studier har antydet at mortalitet av sykdommen faller etter innføring av systematisert screening (Katalinic et al., 2012), mens man senere har sett at dette ikke har vært en vedvarende nedgang og kan ha ulike årsaker (Stang, Jöckel, & Heidinger, 2018). Utredning av potensielle gevinster og ulemper ved innføring av screening i Norge har vist at dette verken er et hensiktsmessig eller gjennomførbart tiltak.

Konstitusjonelle faktorer

Medfødte føflekker

Medfødte føflekker/nevi forekommer hos ca. 1 % av nyfødte, majoriteten av disse er små. I 2009 publiserte Kinsler et 20 års materiale fra Great Ormond Street Hospital for Children (Kinsler, Birley, & Atherton, 2009). En benytter her PAS (projected adult size) og fant melanomutvikling sterk assosiert til medfødte føflekker > 60 cm PAS og multiple lesjoner/satelitter.

Store medfødte føflekker med bakre aksial lokalisasjon (midtlinjen på hodet og over columna) har økt risiko for neurokutan melanocytose (NCM), spesielt om nevus har satellitter. Kinsler hevder at bakre aksial lokalisasjon ikke er en nødvendighet for utvikling av NCM, og sier at alle med­fødte føflekker med satellitter bør undersøkes med MR i løpet av de første 6 levemåneder, eller dersom neurologiske symptomer skulle oppstå. Det foreligger ikke allment aksepterte retningslinjer for når eventuell MR skal utføres og om undersøkelsen skal gjentas senere, selv om enkelte anbefaler regelmessige undersøkelser (Foster et al., 2001).

Det synes rimelig å følge anbefalingen fra Great Ormond Street og anbefale barn med med­fødte føflekker med satellitter MR undersøkelse av CNS i løpet av de første 6 måneder etter fødselen, og senere ved neurologiske symptomer. Great Ormond Street anbefaler også en differensiert oppfølging basert på størrelse av nevus og forekomst av satellitter som gjerne kan adapteres (Kinsler, Chong, Aylett, & Atherton, 2008).

Atypiske føflekker (dysplastiske føflekker)

Føflekker kan beskrives som atypiske basert på kliniske og/eller histologiske kriterier. En klinisk atypisk føflekk er minst 5 mm stor, asymmetrisk, har uregelmessig (ofte diffus) avgrensing og fargevariasjon. Eksisjon av atypiske føflekker anbefales ikke, med mindre det foreligger mis­tanke om malignitet. Dersom pasienter med atypiske føflekker har melanom i nær familie, bør pasienten henvises til hudlege for informasjon, opplæring og eventuell oppfølging.

Antall føflekker

Antall føflekker regnes som den sterkeste isolerte risikofaktor for utvikling av malignt melanom. En meta-analyse av 46 studier utført frem til 2002 bekreftet at personer med høyt antall føflekker og atypiske føflekker har økt risiko for utvikling av melanom (Gandini, Sera, Cattaruzza, Pasquini, Abeni, et al., 2005).

Graviditet/p-piller

Tidligere ble det antatt at forløpet av MM kunne påvirkes av hormoner. På denne bakgrunn ble det gjennomført kontrollerte kliniske studier for å finne effekt av tidligere graviditeter ​/ aktuell graviditet / fremtidige graviditeter på prognosen ved melanom. En kunne ikke dokumentere at graviditeter påvirker prognosen ved MM. Bruk av antikonsepsjonsmidler påvirket heller ikke risiko for utvikling av MM (Holly, Cress, & Ahn, 1995), senere bekreftet i en meta-analyse av 10 case-control studier som undersøkte risiko for melanom og bruk av antikosepsjonsmidler (Karagas et al., 2002). En senere meta-analyse av 5000 kvinner viste at risiko for melanom ikke var påvirket av graviditet, antikonsep­sjons­midler eller substitusjonsbehandling med hormoner.

Anbefalinger, primær forebygging

• Det anbefales at man følger solrådene fra Kreftforeningen for å unngå solforbrenninger.
• Man bør ta pauser fra solen midt på dagen, når strålingsintensiteten er sterkest (B).
• Bruk av solarium frarådes (B). Det er ingen trygg nedre grense for solariebruk. Solarium er vist å forårsake en vesentlig andel føflekkrefttilfeller blant de under 30 år, og kreftrisikoen er størst dersom solariebruk starter i ung alder. Håndheving av 18-års aldergrense – og et eventuelt forbud – vil begrense solariebruk for de yngste.
• Brukere av medisiner som gir økt følsomhet for sollys må gjøres særlig oppmerksomme på risikoen ved bruk av solarium. Likeledes må man være oppmerksom på at inntak av citrus kan gi hudreaksjoner.
• Bruk av solarium i vinterhalvåret for å øke vitamin D nivåene anbefales ikke. Inntak via kost og evt. supplement anbefales.
• Bruk av solkrem med minst solfaktor 30 anbefales, dersom annen form for fysisk beskyttelse ikke er mulig eller hensiktsmessig (D).

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er et standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/dialog med pasient og pårørende, samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at kreftpasienter skal oppleve et godt organisert, hel­het­lig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til behandling er startet. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2‑2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling. Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenteres i pasientjournalen.

I Pakkeforløp for føflekkreft er det utarbeidet følgende forløpstider:

Pakkeforløp for føflekkreft finnes omtalt på Helsedirektoratets nettsider. Se www.helsedirektoratet.no.

Det er utarbeidet egne diagnoseveiledere for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no

Tidlig diagnose og behandling av pasienter med malignt melanom er av avgjørende betydning for pasientens prognose. Pasienter med tynne melanom (<1 mm) i radial vekstfase har 95 % 5‑års overlevelse, mens tykkelse >4 mm kombinert med ulcerasjon er assosiert med ca. 50 % 5‑årsoverlevelse (Balch et al., 2009).

Pasienten vil ofte oppsøke lege fordi hun eller han har lagt merke til endringer i en eksiste­rende føflekk, eller rask tilkomst av en ny, pigmentert lesjon. Endringene kan være økning i størrelse eller fargeforandring i en føflekk, eller tilkomst av blødning, sår eller endret sensasjon som kløe, smerter, stikninger etc. Ikke sjelden er det pasientens pårørende som har observert hudforandringen og oppfordret pasienten til å søke lege. Den kliniske presentasjon av malignt melanom er variabel, men grundig anamnese sammenholdt med klinisk undersøkelse og evt. dermatoskopi, vil kunne bidra til at diagnosen mistenkes.

Anamnese

• Opplysninger om årsak til henvendelsen: debuttidspunkt/varighet, endring i form, størrelse eller farge, smerter/stikninger, blødning/sårdannelse.
• Opplysninger om kjente risikofaktorer: UV-eksponering, tidligere gjennomgått malignt melanom eller annen hudcancer, familiær forekomst av malignt melanom, immun­suppresjon, langvarig PUVA-behandling.

Klinisk undersøkelse

Den kliniske undersøkelse bygger først og fremst på inspeksjon og evt. dermatoskopi.

Dermatoskopi krever erfaring og trening, og anbefales først og fremst brukt av hudleger og andre med spesiell kompetanse og interesse innen pigmenterte hudlesjoner. Ved bruk av dermatoskop kan dermatologer med erfaring påvise melanom med høy sensitivetet og spesi­fisitet og antallet benigne lesjoner som må eksideres på grunn av usikkerhet reduseres (Goodson & Grossman, 2009; Kittler, Pehamberger, Wolff, & Binder, 2002; Vestergaard, Macaskill, Holt, & Menzies, 2008).

(Evidensgrad B)

Ved undersøkelse av suspekte hudlesjoner vil en systematisk tilnærming være nyttig, for eksempel bruk av den såkalte ABCD(E)-regelen (Abbasi et al., 2004; Friedman et al., 1985) (C):

A for Asymmetri
B for Begrensning
C for Kulør («colour»)
D for Diameter > 6 mm
(E for Endring) (Abbasi et al., 2004)

For nodulære melanomer brukes EFG (Kelly et al., 2003):

E for elevert
F for fast

Det finnes en rekke algoritmer som brukes for derma­toskopi, og felles for alle er at vurdering av pigmentnettverk og fargevariasjoner står sentralt. Det finnes flere leverandører av data­assisterte dermatoskopiverktøy som beregner en indeks for risiko for malignitet i enkelt­lesjoner. Foreløpig er ingen slike verktøy i rutinemessig bruk.

Pigmenterte lesjoner som avviker fra pasientens øvrige føflekker og påkaller oppmerksomhet kalles ofte «den stygge andungen» eller «the ugly duckling». Ugly duckling-tegnet er viktig for utvelgelse av suspekte lesjoner og er vist å kunne være et melanomsensitivt tegn (Goodson & Grossman, 2009).

For pasienter i høyrisikogrupper kan helkroppsfotografier være nyttig for å følge utviklingen av føflekker, særlig med tanke på å oppdage nytilkomne lesjoner tidlig (Goodson & Grossman, 2009) (evidensgrad D).

Adekvat klinisk undersøkelse sammenholdt med anamnestiske opplysninger kan gi mistanke om malignt melanom, men den endelige diagnose baseres på histopatologisk undersøkelse etter eksisjonsbiopsi av lesjonen. I spesielle situasjoner, for eksempel tumorlokalisasjon i ansikt, hos eldre, svekkede individer eller ved mistanke om malignitetsutvikling i en liten del av en stor lesjon (for eksempel kongenitt kjempenevus), kan det være aktuelt med en begrenset biopsi (stansebiopsi) til histologisk diagnostikk. Tangentielle biopsier («shave-biopsier») fra­rå­des fordi angivelse av tumortykkelse ad modum Breslow da ikke er mulig. Eksisjonsbiospi av pigmenterte lesjoner der utvikling av malignt melanom ikke kan utelukkes bør kunne utføres av allmennlege eller hudlege, men ved spesielt store lesjoner eller beliggenhet på kosmetisk utsatte steder, som for eksempel i ansikt, bør eksisjon foretas av kirurg/plastikkirurg.

Klinisk inndeling

Malignt melanom deles inn i undergrupper ut fra kliniske og histologiske kriterier:

Superfisielt spredende malignt melanom

Malignt melanom av superfisiell spredningstype utgjør den største gruppen diagnostiserte melanom (ca. 70 %). Melanomet presenterer seg som en lett forhøyet, uregelmessig avgrenset og farget, brun til sortblå, evt. helt sort tumor i huden. Melanom av denne typen kan være i radial vekstfase i kort eller lang tid før det blir infilterende.

Nodulært malignt melanom

Nodulære maligne melanom utgjør 10–15 % av melanomene og diagnostiseres hyppigst i alders­gruppen 30–60 år. Klinisk fremstår disse som en forhøyet knute med sort til blå farge, evt. med røde partier som stedvis kan bli blåhvite. Nodulære melanomer kan gi opphav til metastaser etter kort tid.

Lentigo maligna melanom

Lentigo maligna melanom viser seg ved at en lysebrun pigmentering (lentigo solare) i huden over år vokser og blir ujevnt pigmentert og mørkebrun/sort. Dersom histologien kun viser in situ-forandringer, brukes betegnelsen lentigo maligna, mens lentigo maligna melanom beskri­ver et infiltrerende melanom som klinisk ofte vil fremstå med lokal knutedannelse i et fra før brunpigmentert område. Melanom av denne typen finnes på soleksponert hud, oftest i ansiktet, hos eldre pasienter.

Akralt lentiginøst melanom

Betegnelsen akralt melanom eller akralt lentiginøst melanom brukes om melanomer som utvikler seg distalt på ekstremitetene, oftest på ikke-soleksponert hud som tær, fotsåler, fingre, håndflater eller under negler.

Amelanotisk melanom

Amelanotisk melanom er en sjelden melanomform (1.5–2 %) og består av celler uten synlig melaninproduksjon. Alle 4 subtyper kan forekomme som amelanotisk variant. Et nodulært amelanotisk melanom viser seg som en hurtig voksende nodulær tumor med hvitlig til rødlig farge, evt. med ulcerasjon eller blødning. Her blir EFG regelen spesielt viktig. En elevert lesjon som palperes fast og vokser må vurderes med tanke på melanom, selv om den ikke er pigmen­tert. Differensialdiagnostisk må muligheten for amelanotisk melanom særlig vurderes ved mistanke om pyogent granulom, hurtigvoksende fibromer eller kronisk sårdannelse i hud uten kjent årsak. Dette understøtter viktigheten av at alle tumores som fjernes, også av kosmetiske årsaker, sendes til histologisk undersøkelse.

Lokalisasjon

Hos menn forekommer malignt melanom hyppigst på rygg/overkropp, mens det hos kvinner er økt forekomst på legger. Generelt er malignt melanom uvanlig i områder som normalt er tildekket av klær.

Henvisningsrutiner

Eksisjonsbiopsi (dvs. fjerning av den pigmenterte lesjon med knapp margin) kan foretas av allmennlege eller hudlege ved mistanke om malignt melanom, eller ved forekomst av pigmen­terte lesjoner som pasienten mener har forandret seg eller oppstått raskt. Preparatet sendes til histologisk undersøkelse, og bør ved begrunnet mistanke om malignitetsutvikling merkes CITO. Dersom mistanken om malignt melanom bekreftes histologisk, skal pasienten snarest mulig henvises til kirurg/plastikkirurg for utvidet eksisjon. Det er viktig at det kommer klart frem i henvisningen at det dreier seg om et malignt melanom og kopi av histologibesvarelse bør vedlegges dersom dette er mulig.

Ved mistanke om malignt melanom der allmennlege eller hudlege av praktiske eller opera­sjons­tekniske grunner ikke kan utføre eksisjonsbiopsi, bør pasienten oftest henvises videre. Fra allmennlege skal pasienten vanligvis henvises til hudlege for diagnostisk avklaring, mens hudlegen vil henvise pasienten videre til kirurg/plastikkirurg. Som tidligere beskrevet kan det i spesielle tilfeller, f.eks hos eldre, svekkede pasienter, være aktuelt at behandlende lege tar en diagnostisk stansebiopsi fra den suspekte lesjonen.

Klassifikasjon av maligne melanomer

Den tradisjonelle histologiske klassifikasjon av maligne melanomer i hud (Cutaneous melanoma, 2009) baserer seg i hovedsak på tilstedeværelsen av en in situ-komponent og utseendet av denne, eller fravær av en slik komponent, men også i noen grad på utseendet av den invasive komponenten. Enkelte melanomer kan være vanskelig å klassifisere. Melanomene inndeles i fire hovedtyper, i tillegg til sjeldnere varianter:

1. Malignt melanom av superfisiell spredningstype
2. Nodulært malignt melanom
3. Lentigo maligna melanom
4. Akralt lentiginøst melanom

In situ komponent

Ved malignt melanom av superfisiell spredningstype har epidermis varierende tykkelse, men den er ikke atrofisk. Her sees vekst av oftest relativt store epiteloide, atypiske melanocytter langs basallaget, dels som større og mindre, konfluerende reder, dels også mer lineært. I tillegg sees pagetoid vekst av lignende (atypiske) celler oppover i epidermis, helt opp i granulærcelle­laget. In situ-komponenten (epidermal komponent) finnes utenfor den invasive del av tumor (mer enn 3 retelister), enten utbredt hele veien rundt denne, eller bare som et asymmetrisk fokus. Det er viktig for korrekt klassifikasjon at tumor fjernes in toto.

Ved nodulært malignt melanom er det ingen primær vekst av tumorceller i epidermis til siden for den invasive del av tumor, selv om en kan se sekundær innvekst i epitelet over tumor eller i kanten av denne. Epidermal affeksjon kan mangle helt.

Ved lentigo maligna melanom er epidermis tynn og atrofisk, og det skal være tydelige tegn på aktinisk skade av bindevevet i underliggende dermis (solar elastose). Det sees en overveiende lineær, enlaget eller flerlaget vekst av atypiske epiteloide eller spolformede melanocytter langs basallaget av epidermis og øvre del av hårfolliklene, og enkelte reder kan sees. Ved akralt lentiginøst melanom har epidermis preg av regionen (fotsåle/håndflate, tå/finger, subungualt), det vil si at den er tykk med forlengede retelister. Langs basallaget sees økt mengde relativt store, enkeltliggende, atypiske melanocytter, ofte med melaninholdige dendritter, eller lineær vekst av noe mindre, atypiske epiteloide melanocytter.

Invasiv komponent

Den invasive del av melanomet kan variere betydelig i utseende, avhengig av type, men også innenfor hver hovedtype av melanomer. Det kan være diffus eller knutet vekst av tumorceller, og disse kan være epiteloide eller spolformede, små eller store, av og til flerkjernede. Uvanlige celletyper kan sees, som signetringceller, og formasjoner som ligner kjertler og kar kan fore­komme. Cellene kan inneholde tydelig melaninpigment eller mangle dette (amelanotisk melanom). Det siste gjelder særlig nodulære melanomer. Desmoplastisk melanom er en variant av spolcellet melanom som alltid er i vertikal vekstfase (se nedenfor) og ofte amelanotisk. Tumor kan utgå fra lentigo maligna melanom eller akralt lentiginøst melanom, og finnes særlig på hode og hals hos eldre personer. Det sees dyp og diffus (ofte neurotrop) infiltrasjon i et cellerikt, fibrøst stroma, og dette krever særlig stor eksisjonsbredde.

Hvis det dermale tumorvevet ikke henger tydelig fast på undersiden av epidermis, og især hvis man samtidig ikke finner noen epidermal tumorkomponent, bør patologen vurdere muligheten av at tumor kan representere en melanommetastase. Hvis man i en slik situasjon heller ikke finner sikkert melaninpigment, bør det utføres immunhistokjemisk undersøkelse for å vise at det foreligger en melanocytt-derivert tumor.

Karakterisering av maligne melanomer

Histologisk informasjon er viktig for behandling og videre vurdering av melanompasienter (Cutaneous melanoma, 2009). Mengden av tumorvev indikerer den forventede prognose. De viktigste variablene i henhold til siste TNM-klassifikasjon (8. utg.) er tumortykkelse og ulcerasjon, men infiltrasjonsdybde etter Clark, mitosetall og andre forhold bør også vurderes og rapporteres (se nedenfor).

I siste utgave av TNM-klassifikasjonen foreligger det visse endringer når det gjelder hvilke patologivariable som kreves for pTNM-kategorisering i forhold til tidligere. Clark’s infiltrasjonsnivå er så og si ute av klassifikasjonen, mens infiltrasjonsdybde og ulcerasjon har erstattet mitosetall for subkategorisering av pT1. Dette betyr ikke at Clark’s nivå og andre patologivariable ikke har verdi og ikke skal rapporteres (se senere kommentarer).

1. Tumortykkelse (ad modum Breslow)

Tumortykkelse regnes fortsatt for å være den viktigste histologiske enkeltfaktor. Denne måles (helst med mikrometer montert i mikroskopet) som vertikal avstand fra toppen av granulær­celle­laget til den dypeste dermale (invasive) tumorcelle, og angis i millimeter med én desimal. Satellitter i dermis skal inkluderes. Ved ulcerasjon skal det måles fra bunnen av ulcerasjonen. Junctional utbredelse ned langs hårfollikler skal ikke regnes med. Vurderingen av tumortyk­kelse er ofte usikker/umulig når det foreligger regressive forandringer i tumor; en kan her angi to mål, ett medregnet regressiv sone. Det kan også være problematisk å vurdere tykkelse dersom man har en antatt benign komponent i tillegg og grensen mellom de to ikke er distinkt. Ved stor usikkerhet bør dette drøftes, og man kan i tillegg til tumormål angi maksimal tykkelse. Grovt sett kan en si at prognosen er god når tumortykkelse er < 2 mm. Denne erfaringen er bakgrunn for de gjeldende anbefalinger vedrørende størrelsen av utvidet eksisjon som relateres til tumortykkelse. 

2. Infiltrasjonsdybde (ad modum Clark)

Nivå 1:    Kun intraepidermal vekst (in situ).
Nivå 2:    Infiltrasjon i øvre papillære del av dermis.
Nivå 3:    Den infiltrerende vekst utfyller hele den papillære dermis som er fortykket. Karpleksus på grensen til underliggende retikulære dermis presses nedover.
Nivå 4:    Infiltrasjon ned i retikulære dermis.
Nivå 5:    Infiltrasjon ned i subkutant fettvev.

Patologen skal tilse at de fremstilte histologiske snitt er representative for tumors vekstmåte og utbredelse, forutsatt at hele tumor er sendt inn. Snittene skal omfatte området med antatt dypest infiltrasjon; som oftest er det fornuftig å støpe inn hele tumor. Hvis det foreligger et in situ-melanom (nivå 1) er det ingen fare for metastasering. Stort sett forverres pasientens prognose med økende dybdevekst av tumor. I tillegg vil tykkelse av hudens ulike lag variere etter lokalisasjon, og dette tilsier at både Breslow og Clark bør rapporteres.

I siste utgave av TNM-klassifikasjonen (8. utg.) (AJCC cancer staging manual/American Joint Committee on Cancer, 2010; Balch et al., 2009; TNM classification of malignant tumours, 2017) har infiltrasjonsdybde og ulcerasjon erstattet infiltrasjondybde og mitosetall som grunnlag for subkategorisering av pT1.

Det er fortsatt slik at ved polyppøse melanomer og ved dype ulcerasjoner kan det foreligge et misforhold mellom Breslow og Clark, og det er i slike situasjoner viktig at begge parametere oppgis.

3.   Tumors vekstfase

Clark og medarbeidere har beskrevet hvordan maligne melanomer gjennomgår forskjellige faser under sin utvikling, og begrepene horisontal (radial) og vertikal vekstfase ble lansert (Clark et al., 1989). Melanomer i horisontal vekstfase regnes for å være «lavgradig» maligne med et svært lite metastaseringspotensial og omfatter såvel in situ-melanomer som melanomer med begrenset invasiv vekst (som regel kun i øvre del av dermis). Melanomer i vertikal vekstfase må oppfattes som mer «høygradig» maligne med økt risiko for metastasering.

For tynne svulster med en relativt begrenset invasiv komponent er det viktig å avgjøre hvorvidt det foreligger horisontal eller vertikal vekstfase. Ved vertikal vekstfase finnes større reder og dominante knuter, og tumorcelle-aggregatene skal være større enn det største epidermale redet. Funn av dermale mitoser (i sikre tumorceller) indikerer en vertikal fase. Disse forand­ringene kan være fokale. Selv om de fleste melanomer som eksideres nå er relativt tynne, kan man påvise vertikal vekstfase blant melanomer helt ned til 0,5 mm i tykkelse. Det er særlig viktig å vurdere vekstfase ved tynne melanomer <1.5 mm, Clark’s nivå 2–3. Derved kan man skille ut lesjoner i vertikal vekstfase med forventet dårligere prognose enn tilsvarende melanom i horisontal vekstfase med samme tykkelse.

I tilfeller der man f.eks. har stilt diagnosen «Invasivt malignt melanom, superfisiell sprednings­type, tykkelse 0,7 mm», kan det derfor presiseres om det histologiske bildet indikerer horisontal eller vertikal vekstfase.

4.   Ulcerasjon

Uavhengig av tumortykkelse, er ulcerasjon forbundet med dårligere prognose og er inkludert i TNM-systemet. Ulcerasjon foreligger ved: defekt gjennom hele epidermis, inkludert stratum corneum og basalmembranen, og tilstedeværelse av reaksjon i sårflaten som fibrin og granulo­cytter. Ulcerasjon anvendes til subklassifisering av T1-4.

5.   Mitosetall

I henhold til siste utgave av TNM-klassifikasjonen (8. utg.) (AJCC cancer staging manual/American Joint Committee on Cancer, 2010; Balch et al., 2009; TNM classification of malignant tumours, 2017) anbefales det at mitosetall angis ved alle primære melanomer. Mitosetall er derimot ikke lenger obligat for subklassifisering av pT1. Kategori pT1 (tykkelse ≤ 1.0 mm) inndeles i pT1a ved manglende ulcerasjon og < 0,8 mm; pT1b foreligger ved enten ulcerasjon uavhengig av infiltrasjonsdybde, eller infiltrasjonsdybde ≥ 0,8 mm ≤ 1,0 mm.

Vurdering av mitosetall: Området i den dermale (invasive) tumorkomponenten med mest mitotisk aktivitet identifiseres («hot spot»). Deretter telles et antall synsfelt (x400) som i sum minst svarer til 1 mm² (synsfelt legges «kant-i-kant»). Dette området er ofte ved basis av tumor. Dersom en ikke finner noe «hot spot», anbefales det at man finner et synsfelt med minst 1 mitose og velger dette som startpunkt for deretter å legge til tilstrekkelig antall synsfelt (for minst 1 mm²). Mitosetallet regnes deretter ut som mitoser/mm². Synsfeltet som benyttes skal måles for hvert mikroskop slik at nøyaktig utregning gjøres (slik som praksis er for mitosetelling i forbindelse med gradering av mammakarsinomer).

Dersom den invasive komponent er mindre enn 1 mm² i areal, kan en velge å angi antall observerte mitoser og angi dette som et minimumstall per 1 mm², eller alternativt kan en angi om mitoser er tilstede eller ikke. I slike tilfeller kan en også fremstille flere parallelle snitt fra tumorblokken.

6.   Andre faktorer ved primærtumor

Histologisk type: I henhold til tradisjonell klassifikasjon av melanomer gir tumortypen i seg selv ingen selvstendig informasjon om pasientens prognose. Imidlertid vil nodulære melanomer ofte være relativt tykke med ulcerert overflate, og dermed er denne typen knyttet til en dårligere prognose. Det motsatte er tilfellet ved f.eks. lentigo maligna melanom, som vanligvis utvikler seg fra lentigo maligna over lang tid og derfor gjennomgående er tynne. Histologisk type har også epidemiologisk interesse og registreres i Nasjonalt kvalitetsregister for melanom. https://www.kreftregisteret.no/Registrene/Kvalitetsregistrene/Register-for-melanom/

Karinnvekst: Denne variabel er i en rekke studier vist å ha prognostisk betydning og bør derfor registreres.

Lymfocyttinvasjon (Tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL)): Dette er også vist å ha prognostisk betydning og bør derfor kommenteres i beskrivelsen. Det er viktig at det er tumorinfiltrerende lymfocytter som skal vurderes og ikke peritumoral lymfocyttær betennelse (Mihm & Mule, 2015).

En rekke andre histologiske variable og tumorbiologiske markører er studert i melanomer, og en del av disse har prognostisk betydning. Tilstedeværelse av nekrose og regresjon bør beskrives, og tumorsatellitter bør også registreres. Funn av neurotropisme (tumorvekst langs nerver) bør rapporteres da dette kan ha direkte betydning for kirurgisk behandling.

En del patologivariable registreres nå rutinemessig i Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, https://www.kreftregisteret.no/Registrene/Kvalitetsregistrene/Register-for-melanom/

Betydningen av tumorbiologiske markører, for eksempel proliferasjonsmarkøren Ki-67, er ikke endelig klarlagt, selv om denne kan være til noe hjelp ved vurdering av usikre lesjoner (benign/malign).

En annen biologisk markør er Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1). Denne markøren er ikke enda etablert som prediktiv markør for respons til immunterapi, men er nylig påvist å være assosiert med bedre overlevelse når utrykket av denne markøren i tumorcellene er lav eller negativ (<1 %). Dette gjelder først og fremst de metastatiske inoperable maligne melanomer behandlet med kombinert immunterapi, sammenlignet med monoterapi (James Larkin et al., 2019; J. Larkin et al., 2015; Jedd D. Wolchok et al., 2017). Per i dag foreligger ingen klare retningslinjer for histologisk tolkning av PD-L1 positivitet i metastaser fra maligne melanomer. Det anbefales derfor å rapportere andel positive tumor­celler i prosent (%). Positive tumorceller omfatter de med både partielt eller fullstendig membranøs positivitet. Alle grader av intensitet (svak, moderat eller sterk) er gjeldende. PD-L1 undersøkelse skal utføres etter rekvisisjon fra klinikker.

For flere detaljer vises det til «Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster» (Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 2001), nyere tekstbøker, TNM-klassifikasjonen (8. utg.) (AJCC cancer staging manual/American Joint Committee on Cancer, 2010; Balch et al., 2009; TNM classification of malignant tumours, 2017) og originallitteratur.

7.   Lymfeknuter

Ved utført lymfeknutetoalette bør det undersøkes henholdsvis minst 5/10/20 lymfeknuter for lyske-/ axille- og halsglandetoalett, hvis mulig. Det angis hvor mange lymfeknuter som er undersøkt, og hvor mange som er tumorinfiltrert. Det er hevdet at ekstra-nodal tumorvekst har betydning for prognose og dermed behandling, men dette er så langt ikke godt dokumentert. Enkelte klinikere ønsker likevel at ekstra-nodal vekst angis.

Histologisk undersøkelse av vaktpostlymfeknuter (Sentinel node biopsi): Det har vært en del diskusjon om hvordan lymfeknutene skal snittes, for eksempel hvor mange nivå som skal undersøkes, og bruk av immunhistokjemi. Det foreligger nå retningslinjer fra EORTC (Chakera et al., 2009), som er oppdatert i de nye retningslinjer fra EORTC 2019 (Cook et al., 2019), og det anbefales at disse i hovedsak følges.

Undersøkelsen gjøres på fikserte og paraffininnstøpte lymfeknuter. Kirurgene sender vanligvis inn 1 eller flere knuter. Disse friprepareres og bør måles (lengde), og det er viktig at ikke kapselen rives av under prepareringen. Hver lymfeknute som er mer enn 3–4 mm tykk bør deles i to langs hilusplanet. Lymfeknutene legges i separat blokk (begge halvdeler i samme blokk hvis mulig); store lymfeknuter kan fordeles på flere blokker ved behov.

Lymfeknutene snittes slik at periferien av knutene med intakt kapsel kommer med i sin helhet.

EORTC angir at hver lymfeknute, eller begge halvdeler plassert i 1 blokk, snittes i 6 nivå, hvert nivå adskilt av enten50 µm (for de små lymfeknuter) eller større avstand, for eks. opptil 300 µm (for de store, makroskopisk synlige lymfeknuter). Slik justering av snitt-uttak i forhold til lymfeknutestørrelsen skal sikre deteksjon av tumorceller, for å oppnå et nøyaktig estimat av tumorvolum i lymfeknuten(Cook et al., 2019). Det tas 4 snitt fra hvert nivå, ett til HE(S), ett til S-100 eller Melan-A; to snitt oppbevares til senere.

Metastaser beskrives med hensyn til utseende (enkeltceller eller cellegrupper). Multilfokale metastaser rapporteres, og antall foci med metastaser angis i tall. Størrelse på den største ansamling måles (mm med 1 desimal). Lokalisasjon (randsinus/subkapsulære, parenchyma­tøse) og ekstranodal spredning skal også rapporteres (Cook et al., 2019).

I henhold til siste utgave av TNM-klassifikasjonen (8. utg.) (AJCC cancer staging manual/American Joint Committee on Cancer, 2010; Balch et al., 2009; TNM classification of malignant tumours, 2017) angis det at metastaser som kun er detektert immunhistokjemisk telles med (forutsetter minst 1 «melanocytt-spesifikk» markør: Melan-A, HMB-45, MART 1, SOX10), og der er ikke en nedre grense for hva som kvalifiserer for lymfeknute positivitet.

8.   Annet

Satellitter: Dette er tumorreder eller knuter (makro el. mikro) innenfor 2 cm av primærtumor.

In-transit metastaser: Dette er tumorreder eller knuter i hud el. underhud mer enn 2 cm fra primærtumor, men innenfor området til regionale lymfeknuter.

Diagnoseelementer

Diagnoseelementer

I henhold til siste utgave av TNM-klassifikasjonen (8. utg) er  tykkelse ad modum Breslow og ulcerasjon obligate variable. Flere andre parametere bør også vurderes og beskrives, og det kan være naturlig å inkludere følgende som hovedrutine:

1. Histologisk type, invasiv eller in situ, vekstfase
2. Tumortykkelse, ved invasjon (Breslow), i tiendedels mm
3. Infiltrasjonsdybde (Clark’s nivå 1–5)
4. Ulcerasjon (påvist/ikke påvist)
5. Mitosetall (omregnet til mitoser/mm²)
6. Andre faktorer (karinnvekst, lymfocyttinfiltrasjon, andre)
7. Reseksjonsrender
8. Lymfeknutestatus

pT – primærtumor
pN – regional lymfeknute
pM – fjernmetastase

pT1 ≤ 1.0 mm tykkelse*

1a: uten ulcerasjon og < 0,8 mm
1b: med ulcerasjon og < 0,8 mm eller 0,8–1,0 mm med eller uten ulcerasjon

pT2 > 1.0–2.0 mm tykkelse

2a: uten ulcerasjon
2b: med ulcerasjon

pT3 > 2.0–4.0 mm tykkelse

3a: uten ulcerasjon
3b: med ulcerasjon

pT4 > 4.0 mm tykkelse

4a: uten ulcerasjon
4b: med ulcerasjon

pN1 metastase til 1 regional lymfeknute eller mikrosatelitt, satellitt eller in-transit metastase uten regionale lymfeknutemetastaser

1a: Èn klinisk okkult metastase (dvs detektert ved SLN biopsi)
1b: Èn klinisk erkjennbar metastase
1c: Mikrosatelitt, satellitt eller in-transit metastase uten regional lymfeknutemetastase

pN2 metastase til 2–3 regionale lymfeknuter, eller påvist in-transit, satellitt og/eller mikrosatelittmetastase med èn lymfeknutemetastase

2a: To eller tre klinisk okkulte lymfeknutemetastaser (dvs. detektert ved SLN-biopsi)
2b: To eller tre lymfeknutemetastaser, hvorav minst èn er klinisk påvisbar
2c: Satellitt, mikrosatelitt eller in-transitmetastase med bare èn regional lymfeknutemetastase

pN3 Metastaser til 4 eller flere regionale lymfeknuter, eller sammenvokste lymfeknuter, eller kombinasjon in-transit/satellitt metastase(r) og 2 eller flere regionale lymfeknutemetastase(r)

3a: 4 eller flere klinisk okkulte lymfeknutemetastaser (dvs. detektert ved SLN-biopsi)
3b: 4 eller flere lymfeknutemetastaser, hvorav minst èn er klinisk påvisbar
3c: Satellitt, mikrosatelitt eller in-transitmetastase med to eller flere regionale lymfeknutemetastaser

* Klinisk okkult: Histologisk påvisbare metastaser detektert ved lysmikroskopisk eller immunhisto­kjemisk undersøkelse (med minst 1 melanocyttmarkør). Det er ingen nedre grense for hva som defineres som metastase (se kommentarer foran).

Anbefalingene i kapitlet er basert på eksisterende kunnskap om risiko for fjernmetastaser på diagnosetidspunktet. Risikoen er avhengig av både T- og N-status(Balch et al., 2004). Avgjørelsen om indikasjon for bildediagnostikk tas på bakgrunn av patologiresultat etter tumoreksisjon og vaktpostprosedyre (SNB) , samt eventuelt nærvær av klinisk detekterbare metastaser.

Det finnes ingen evidens for økt overlevelse som effekt av bildediagnostikk ved melanom, hverken i forbindelse med staging eller i oppfølging. De fleste studier som er utført er av retrospektiv art, og prospektive, randomiserte studier av høy kvalitet mangler. Det betyr at konsensusanbefalingene nedenfor i hovedsak er basert på studier med lavt evidensnivå. Det er i stor grad benyttet oppdaterte retningslinjer fra Australia og USA som grunnlag for arbeidet (Coit et al., 2019; R. Morton et al.; Saw et al.).

I høyrisikogruppen for utvikling av fjernmetastaser medregnes de tykkeste melanomene  med ulcerasjon (stadium IIC) og melanomer med klinisk detekterbare lymfeknutemetastaser (stadium IIIB og IIIC) (Balch et al., 2004).  I tillegg kommer gruppen med klinisk erkjent fjernmetastasering (stadium IV), som kan ha ytterligere okkult metastatisk sykdom.

De fleste studier viser at PET/CT har høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT for deteksjon av metastaser fra melanom (R. Morton et al.; Xing et al., 2011) Metoden avbilder dessuten hele kroppen, i motsetning til ved CT-undersøkelse, der ekstremitetene utelates.

Sensitiviteten for å avdekke hjernemetastaser er begrenset ved både PET/CT og CT, mens MR caput både har høy sensitivitet og spesifisitet for påvisning av metastaser i hjerneparenchymet (Bochev, Klisarova, Kaprelyan, Chaushev, & Dancheva, 2012).

Ultralyd av regionale lymfeknutestasjoner før SN-biopsi er kun hensiktsmessig ved klinisk mistanke om lymfeknutemetastaser(Chai et al., 2012)

Anbefalinger for bruk av PET/CT og MR caput til staging

Generelt

Positron emisjon tomografi (PET) med radioaktivt merket glukose (FDG – Fluorodeoxyglukose) brukes til å identifisere metabolsk aktive områder som kan representere metastatisk sykdom.  CT utført i forbindelse med PET bidrar til å anatomisk lokalisere lesjoner og øker den diagnos­tiske treffsikkerheten til PET. CT utført i forbindelse med PET er oftest lavdose uten intravenøs kontrast.  FDG PET/CT kan være nyttig ved deteksjon av okkulte metastaser fra melanom hos asymptomatiske pasienter i høyrisikogruppen (Rodriguez Rivera, Alabbas, Ramjaun, & Meguerditchian, 2014). Metodens sensitivitet er avhengig av lesjonenes størrelse, lokalisasjon og opptaksintensitet. Lesjoner med diameter < 3–5 mm kan ikke karakteriseres.

MR caput med intravenøs kontrast har høy sensitivitet for påvisning av hjernemetastaser. Tidlig diagnostikk av metastaser til CNS er viktig fordi klinisk symptomatiske hjernemetastaser er assosiert med betydelig morbiditet og dårlig overlevelse, samtidig som utfall av behandling er betydelig bedre hos pasienter med lav CNS-tumorbyrde og /eller asymptomatiske metas­taser (Goyal et al., 2015). Hjernemetastaser forekommer hos <5 % av pasienter med stadium I-IIIB sykdom, og bør derfor kun benyttes for staging av høyrisikopasienter (Romano, Scordo, Dusza, Coit, & Chapman, 2010).

Stadium I-IIB

Nytteverdien av PET/CT er liten for pasienter med tynne til intermediært tykke melanomer. Undersøkelsens sensitivitet er i henhold til studier lav ved stadium I-II sykdom, og bilde­dia­gnos­tikken medfører svært sjelden endring i den kliniske håndteringen (R. Morton et al.; Schroer-Gunther et al., 2012).  Falske positive funn kan medføre unødvendige invasive prosedyrer og/eller belastende kontroll­opplegg med betydelig innvirkning på livskvalitet. I tillegg kommer hensynet til strålebelastning (R. Morton et al.).

Rutinemessig  PET/CT eller MR caput anbefales ikke for staging i denne pasientgruppen (R. Morton et al.).

Stadium IIC

Studier viser ingen klinisk nytteverdi ved bruk av PET/CT ved stadium I og II-sykdom sett under ett, men basert på tall for 10-års overlevelse, skiller stadium IIC seg ut som en høyrisikogruppe (Balch et al., 2004; Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2019b). Flere studier, som oftest retrospektive i design, viser at sensitiviteten for deteksjon av metastaser ved PET/CT er høy ved tykke melanomer med ulcerasjon (T4b) (R. Morton et al.; Schroer-Gunther et al., 2012).  Ulcerasjon er, isolert sett, en negativ prognostisk faktor, idet pasienter med ulcererte tynne melanomer har samme overlevelse som pasienter med ikke-ulcererte tykke melanomer (Balch et al., 2004; Gershenwald & Scolyer, 2018). Ifølge American Joint Committee on Cancer Eighth Edition Cancer Staging Manual, er tall for 10-års overlevelse ved T1a- og T4b-melanomer  henholdsvis 98 % og 75 % (Gershenwald & Scolyer, 2018).

Bruk av PET/CT for staging ved stadium IIC-sykdom anbefales.

Stadium III

Stadium IIIA:
Sentinel node – positive pasienter (mikrometastaser uten klinisk palpable lymfeknuter)

Flere retrospektive studier viser at bildediagnostikk (PET/CT eller CT) påviser okkulte metastaser hos kun 0,5–3,7 % i denne pasientgruppen(R. Morton et al.) (Gold, Jaques, Busam, Brady, & Coit, 2007; Holtkamp, Read, Emmett, Thompson, & Nieweg, 2017), Prognose hva gjelder 10-års overlevelse er bedre enn ved stadium IIC-sykdom (Keung & Gershenwald, 2018). Bildediagnostikken medfører svært sjelden endring i den kliniske håndteringen. Falske positive funn kan medføre unødvendige invasive prosedyrer og/eller belastende kontrollopplegg, med betydelig innvirkning på livskvalitet. I tillegg kommer hensynet til strålebelastning (Holtkamp et al., 2017).

Rutinemessig bruk av PET/CT og MR caput ved staging for stadium IIIA-sykdom anbefales ikke (Saw et al.).

Ved særlige forhold (for eks. ung alder, stort mikrometastatisk fokus i SN (>2 mm), ekstranodal vekst, multiple mikrofoci i en lymfeknute, flere positive lymfeknuter) anbefales indikasjon for bildediagnostikk diskutert på individuell basis, og i forbindelse med MDT-møter.

Ved oppstart av adjuvant behandling følges IIIA pasienter som IIIB.

Stadium IIIB – IIID:
Alle metastaser som er oppdaget klinisk (satellitt-, in transit- og eller lymfeknutemetastaser) og hos noen med klinisk okkulte metastaser (mikrometastaser)  – se stadieinndeling i Vedlegg, tabell 2.

PET/CT har høy sensitivitet og spesifisitet for påvisning av fjernmetastaser hos pasienter med klinisk palpable lymfeknutemetastaser (Rodriguez Rivera et al., 2014; Saw et al.). Studier viser at bruk av PET/CT på diagnosetids­punktet medfører endret behandlingsstrategi hos 19–35 % av pasienter i denne gruppen (Bastiaannet et al., 2009; Saw et al.).

PET/CT anbefales før kirurgi ved stadium IIIB-IIID, og MR caput anbefales for staging ved stadium IIIB – IIID-sykdom (Saw et al.). Pasientene er aktuelle for vurdering av adjuvant behandling.

Suspekte lymfeknuter skal helst undersøkes cytologisk før henvisning til PET-CT staging, og ved høy mistanke om spredning, tas de opp på melanom MDT.

Stadium IV
Disse pasientene er ofte kandidater for systemisk terapi og bildediagnostikk er nødvendig for å få oversikt over tumorutbredelse før behandlingsstart. Flere studier viser at utredning med PET/CT og MR kan føre til endret behandlingsopplegg for denne pasientgruppen, spesielt når det i utgangspunktet er planlagt kirurgisk inngrep (Millward et al.; Schule et al., 2016). Påvisning av hjernemetastaser vil også kunne endre behandlingsstrategi.

PET/CT og MR caput anbefales for fastsettelse av tumorutbredelse ved stadium IV-sykdom.

Anbefalinger

• Utredning:
  Anamnese med vekt på lesjonens utvikling og evt. risikofaktorer kombinert med klinisk undersøkelse basert på ABCD(E) og EFG algoritmene. Dermatoskopisk undersøkelse er vanligvis spesialistoppgave.
• Diagnostisk biopsi:
  Ved mistanke om malignt melanom i hud anbefales eksisjonsbiopsi av lesjonen til histologisk undersøkelse. Kun i spesialtilfeller er det aktuelt med biopsi fra en begrenset del av lesjonen.
• Henvisningsrutiner:
  Diagnostisk biopsi kan gjøres av allmennlege/hudlege, evt. henvises pasienten direkte til hudlege/kirurg.
• Staging:
  • Bruk av PET/CT for staging ved stadium IIC-sykdom anbefales
  • PET/CT anbefales før kirurgi ved stadium IIIB-IIID, og MR caput anbefales for staging ved stadium IIIB IIID-sykdom (Saw et al.). Pasientene er aktuelle for vurdering av adjuvant behandling.
  • PET/CT og MR caput anbefales for fastsettelse av tumorutbredelse ved stadium IV-sykdom.
• Pasienter med metastaser, sjeldne lokalisasjoner eller komplisert sykehistorie bør tas opp på melanom-MDT. Spesielle pasienter henvises videre til universitetssykehus melanom-MDT.

Melanom-MDT bør ha ukentlige møter for å sikre god utredning og behandling av melanom­pasienter. Det foreligger ikke evidens for effekten på MDT-møter for melanom, men det er vist å øke overlevelse og kvalitet ved andre tumortyper (Kesson, Allardice, George, Burns, & Morrison, 2012; Sainsbury, Haward, Rider, Johnston, & Round, 1995), og det antas å ha samme virkning for melanompasienter. Den tverrfaglige tilnærmingen gjør at videre utredning avklares i møtet, tidstap unngås og muligheter for kliniske studier er oppdatert.  Pasienter med metastaser stadie­inndeles som angitt i kapittel Stadieinndeling,og pasienter i stadium III og IV bør diskuteres. Pasienter i stadium I og II behøver normalt ikke å diskuteres i MDT-møte, men kan følges videre av hudlege og fastlege. Andre pasienter med vanskelige lokalisasjoner, vanskelige patologi­vurderinger og/eller vanskelige bildeutredninger, er det naturlig å ta opp på møtet. Ved manglende erfaring anbefales det å henvise videre til universitetsykehusenes melanom-MDT.

Fastlege og involverte lokalsykehus får tilbakemelding av konklusjon fra melanom-MDT.

I melanom-MDT bør følgende personer stille:

• Forløpskoordinator
• Spesialist i plastikkirurgi/annen spesialist med erfaring med melanomkirurgi
• Spesialist i onkologi med erfaring med behandling av melanompasienter
• Spesialist i radiologi
• Spesialist i nukleærmedisin
• Spesialist i hudpatologi

Lege i spesialisering som har melanompasienter bør delta som læringsarena; herunder presentere pasienter, skrive referat og følge opp MDT-vedtak.

Spesialist i hud- og veneriske sykdommer deltar ved behov.

Andre spesialiteter: ØNH/hjertekirurg / gynekolog/ gastrokirurg deltar ved behov.

Bakgrunn

Det er kjent at personer med visse hudtyper er mer disponert for malignt melanom enn andre. Hudtype er et resultat av kompleks arv der mange ulike gener virker sammen. En relativt vanlig kreftform som malignt melanom vil derfor ha en tendens til å vise familiær opphopning hos individer i én og samme familie med lys hudtype, uten at vi dermed ville vurdere det som arvelig malignt melanom.

Leger som behandler og kontrollerer personer med malignt melanom og med predispone­rende hudtype, bør informere om at andre familiemedlemmer, særlig de med samme hudtype, bør beskytte seg mot solstråling og følge med på hudforandringer.

Familiær opphopning av malignt melanom kan skyldes genfeil i to ulike gener: CDKN2A og CDK4. Personer med medfødt genfeil i et av disse genene har betydelig forhøyet risiko for malignt melanom. Tilstanden kalles dominant arvelig malignt melanom (Meyle & Guldberg, 2009). Det foreslås at betegnelsen «Arvelig malignt melanom» forbeholdes de som har påvist genfeil i kjent predisponerende gen, og for tiden er dette CDKN2A og CDK4.

Det er diskutert om genfeil i andre gener som gir arvelig kreft også gir høy risiko for malignt melanom, men dette er veldig usikkert. En eventuell forhøyet risiko for malignt melanom ved f.eks. genfeil i BRCA2-genet, er så liten at det har liten praktisk betydning.

Det drives fortsatt omfattende arbeid for å finne andre gener og gentiske varianter som påvirker risiko for malignt melanom bl.a. i regi av det internasjonale consortiet GENOMEL (www.genomel.org). Stadig nye varianter beskrives, men foreløpig har disse ikke betydning for vurdering av risiko for sykdom hos enkeltindivider (D. T. Bishop et al., 2002).

Målrettede undersøkelser i høyrisikogrupper

Begrunnelsen for å gjøre målrettede undersøkelser er at malignt melanom skal diagnostiseres tidlig. Det foreligger god dokumentasjon for sammenheng mellom tidlig diagnostikk og prognose ved malignt melanom (J. N. Bishop, Bataille, et al., 2007; J. N. Bishop, Harland, et al., 2007). Nytten av systematiske kontroller av personer med familiær opphopning av malignt melanom er vist i svensk studie fra 2007 (Hansson et al., 2007) (evidensgrad B).

Personer med påvist genfeil som er antatt å være sykdomsgivende, vil i dag tilbys oppfølging med årlig klinisk undersøkelse av hudlege. Eventuell billeddiagnostikk som dokumenterer melanomene kan gjøres, men dette avgjøres av den hudlege/avdeling som er ansvarlig for undersøkelsene.

Personer med genfeil i CDKN2A eller CDK4 bør tilbys regelmessig kontroll ved hudavdeling med mulgihet for digital dermatoskopi. Regelmessige undersøkelser kan starte ved fylte 20 år, eventuelt tidligere i spesielle tilfeller.

Personer fra familier med opphopning av malignt melanom uten påvist genfeil bør også tilbys regelmessig oppfølging med kontroller av hudforandringer, men dette kan skje hos fastlege eller spesialist i hudsykdommer. Før slike kontrollopplegg iverksettes, bør personen vurderes ved en medisinsk genetisk avdeling og eventuelt tilbys gentesting.

Målgrupper for høyriskoscreening på grunn av arv

Følgende personer anbefales kontroller med tanke på tidlig diagnostikk av malignt melanom: (Dette er samtidig kriterier for hvem som skal tilbys gentest).

• Personer med påvist genfeil i CDKN2A- eller CDK4-genet
• Personer med minst 3 tre slektninger med malignt melanom.
• Personer med 2 førstegradsslektninger med malignt melanom (det vil si søsken, foreldre eller barn).
• Personer med 2 slektninger med malignt melanom, og én av disse har hatt to eller flere maligne melanom.
• Personer med tilfeller av både pankreaskreft og malignt melanom blant nære slektninger, eventuelt hos én og samme person.

Genetisk veiledning og gentesting

Personer som tror de kan ha arvelig risiko for kreft kan etter henvisning bli vurdert ved en av landets medisinsk genetiske avdelinger (Oslo universitetssykehus, Haukeland universitets­sykehus, St Olavs hospital og Universitetssykehuset Nord-Norge). Bare medisinsk genetiske avdelinger har konsesjon til å oppbevare og sammenholde opplysninger om ulike individer i én og samme familie.

Gentesting skal normalt gjennomføres ved medisinsk genetisk avdeling. Gentesting av perso­ner med påvist kreft med formål å finne ut om det er en arvelig årsak til sykdommen, såkalt diagnostisk gentesting, kan etter dagens lover gjøres av behandlende lege, men dette prakti­seres i dag i liten grad utenfor definerte prosjekter. Ved slik testing må legen informere om hva gentesting er, og om at funn av genfeil kan innebære at de har risiko også for andre krefttyper. Gentesting av personer uten kreft kan bare gjennomføres av medisinsk genetisk avdeling.

Tiltak som målrettede helsekontroller blir anbefalt og igangsatt dersom klinisk genetiker finner at det er grunnlag for dette. Det er ikke uvanlig at folk overvurderer sin risiko for kreft. Gene­tisk veiledning kan dermed redusere folks uro og redusere mengden ubegrunnede helseunder­søkelser.

Ved genetisk veiledning vil bl.a. risiko for kreft hos den enkelte gjennomgås, det vil si pene­trans av den arvelige sykdommen (dvs. hvor stor andel av de med genfeil utvikler sykdom­men). Det er kjent at det er en såkalt genotype-fenotype-korrelasjon for CDKN2A-genet. Det betyr at ulike genfeil i genet kan gi ulik risiko for sykdom (Goldstein, Struewing, Chidambaram, Fraser, & Tucker, 2000). Det vil i de fleste tilfeller være vanskelig å angi eksakt livstidsrisiko for malignt melanom, men mer kunnskap om dette vil komme etter hvert som familier med genfeil observeres over mange år.

Risiko for at sykdommen slår ut hos den enkelte vil også henge sammen med andre faktorer. Penetransen av arvelig malignt melanom i CDKN2A-familier er vist å henge sammen med geografiske forhold. I land der forekomsten av malignt melanom er høy, for eksempel i Australia, er også penetransen høyere av sykdommen hos de med arvelig disposisjon. Soleksponering påvirker altså også risiko for sykdom hos individer med medfødt predispone­rende genfeil (D. T. Bishop et al., 2009).

En viktig fordel med gentesting er at man kan avklare at et individ ikke har dominant arvelig høy risiko for malignt melanom. I familier med kjent genfeil i CDKN2A eller CDK4, vil de som ikke har familiens genfeil få vite at de mest sannsynlig har en normal risiko for malignt melanom. Det er rapportert at også de som ikke har familiens genfeil kan ha en forhøyet risiko for malignt melanom. Dette kan delvis forklares ved at det er et samspill mellom genetisk disposisjon og solbestråling som avgjør risiko for sykdom.

Diagnostisk og prediktiv gentesting for genfeil er etablert som et helsetilbud i Norge. Forekom­sten av genfeil er kartlagt i en befolkningsundersøkelse av personer med minst to primære maligne melanom (Helsing et al., 2008). En spesiell CDK4-mutasjon er beskrevet på vestlandet (Molven et al., 2005). Gen­testing gjøres i dag ved Rikshospitalet , St. Olav universitetssykehus og ved Haukeland universitetssykehus .

Kriterier for hvem som skal tilbys gentest, er gitt i avsnitt over - om Målgrupper for høyriskoscreening på grunn av arv.

Risiko for pankreaskreft

Medfødt genfeil i CDKN2A-genet kan også gi risiko for kreft i bukspyttkjertelen. Det er mest sannsynlig bare enkelte av genfeilene i genet som gir slik forhøyet risiko (Landi, 2009; Lynch, Fusaro, Lynch, & Brand, 2008). Dette må åpent drøftes med de som ber om gentest. Det finnes i dag ikke tilbud om tidligdiagnostikk for pankreaskreft, og dette må de som testes være klar over på forhånd. Dersom det kommer i stand et tilbud med kontroller av de som har risiko for pankreas-cancer i Norge, bør denne gruppen vurderes for slike kontroller.

Anbefalinger

• Personer med opphopning av malignt melanom i familien bør gis tilbud om henvsining av fastlege eller spesialist til en av landets avdelinger for medisinsk genetikk for genetisk vurdering  for eventuell gentesting. (Se kriterier under avsnitt om Målgrupper for høyriskoscreening på grunn av arv.)
• Personer med økt risiko for malignt melanom, med eller uten påvist genfeil, tilbys oppfølging med målrettede undersøkelser. Målet er tidlig diagnostikk og behandling av malignt melanom, noe som antas å bedre prognosen. (B)

Primærbehandling

Eksisjonsbiopsi av en melanomsuspekt hudlesjon skal gjøres ved at hele tumor fjernes med en båtformet incisjon 2–5 mm ut i normal hud og med en pute av subdermalt fett.

Dette gjør en histologisk undersøkelse av hele lesjonen mulig, med bestemmelse av Breslows tykkelse, som igjen danner grunnlag for videre kirurgisk behandling.

Incisjonsbiopsi, stansebiopsi, shavebiopsi og laserbehandling anbefales ikke.

Primæreksisjonen kan med fordel foregå i primærhelsetjenesten, men ved spesielle lokalisasjoner eller andre omstendigheter, er det naturlig å henvise pasienten videre.

Pigmenterte hudlesjoner som fjernes skal rutinemessig innsendes for histo-patologisk undersøkelse selv om det ikke er mistanke om malignitet.

Utvidet eksisjon

De siste årene har de anbefalte eksisjonsbreddene for utvidet eksisjon ved histologisk påvist malignt melanom blitt redusert. De fleste defektene som oppstår med dagens anbefalinger kan lukkes direkte. Den utvidede eksisjonen/reeksisjonen bør gjøres ned til underliggende muskelfascie (Hunger, Seyed Jafari, Angermeier, & Shafighi, 2014). Ved in situ melanom må man ikke gå ned til muskelfascie, men det kan noen ganger lette lukking av såret. Det er den målte bredden før incisjonen som gjelder, altså ikke marginen av det fikserte materialet. Såret lukkes på vanlig måte. Noen ganger kan det bli nødvendig å dekke defekten med et hudtransplantat, eventuelt en hudlapp ved rekonstruktiv kirurgisk teknikk. Hvem som skal utføre reeksisjonen, avhenger av lokalisasjon, behovet for marginer og tilgjengelig kompetanse.

Anbefalingene varierer noe mellom WHO og ulike land. Anbefalingene baserer seg hoved­sakelig på 6 store, randomiserte, kontrollerte studier hvor man har sammenlignet overlevelse og lokale tilbakefall mellom ulike eksisjonsmarginer. 5 av studiene er eldre, mens den siste er fra 2011 (Gillgren et al., 2011). Problemet er at inklusjonskriteriene og marginene er ulike i studiene. Det er gjort 4 metaanalyser av data fra 5 randomiserte undersøkelser, blant annet et Cochrane review fra 2009 (M. J. Sladden et al., 2009). Ingen av disse har vist en statistisk signifikant forskjell i overlevelse eller residivfri overlevelse med smal eller bred eksisjon. Det kan dog ikke fullstendig utelukkes at det er en liten overlevelsesgevinst med bred eksisjon. Det pågår en stor randomisert multisenter studie for å se på om det er forskjell på 1 og 2 cm eksisjonsavstand av melanom >1 mm tykkelse (MelmarT Melanoma Margins Trial Investigating 1cm v 2cm Wide Excision Margins for Primary Cutaneous Melanoma (MelmarT) [pågående studie], 2015-2026).

Grunnlaget for anbefalinger ved in situ melanomer, melanomer med tykkelse over 4 mm og ved spesielle lokalisasjoner, er svakere.

Kirurgisk behandling ved spesielle lokalisasjoner

Fjerning av melanomer i ansikt, øre, fingre og tær samt fotsåle kan være komplisert og krever spesielle hensyn.

Anbefalinger

• Primæreksisjon av mistenkt hudlesjon gjøres med 2–5 mm margin i hud medtagende fettvev og lukkes.
• Histologisk verifiserte melanomer behandles med utvidet eksisjon ned til muskelfascie, og med en margin basert på primærlesjonens tykkelse.

Vaktpostlymfeknuter ved malignt melanom

Som del av Nasjonalt handlingsprogram for malignt melanom anbefales vaktpostlymfeknute undersøkelse (sentinel node biopsi (SNB)) i primærdiagnostikken av kutane maligne melanomer.

SNB gir mulighet for prognosevurdering og eventuelt adjuvant behandling ved subklinisk metastase, og dermed bedre stadie­vurdering og prognose med tanke på videre forløp.

Donald L. Morton publiserte i 1992 teknikken med undersøkelse av SNB ved malignt melanom, basert på tanken om en trinnvis progresjon av metastaser og mulighet for helbredelse av pasienter med metastaser kun i lymfeknute (D.L. Morton et al., 1992). Metoden er nå i utstrakt bruk verden over (Danmark: Modermærkekræft, 2008; de Wilt, van Akkooi, Verhoef, & Eggermont, 2008; New ASCO, SSO guidelines for sentinel lymph node biopsy in melanoma, 2012; New German Guidelines for Malignant Melanoma, 2011; Populärvetenskapliga fakta om cancer: cancer i siffror 2009, 2009; Wong et al., 2012). Inklusjon i studier betinger normalt at vaktpostlymfeknuteundersøkelser er utført. SNB er definert som den første lymfeknuten som mottar lymfedrenasje fra en primærtumor hvor kreftceller mest sannsynlig vil spre seg (NCI, USA).  Dette oppfattes nå som enhver knute med direkte drenasje fra tumor.

Metode

SNB ved kutane maligne melanomer (MM) er teknisk enkel å utføre og krever moderate innsatsfaktorer. Komplikasjoner er sjeldne, spesielt alvorlige komplikasjoner som ødem og permanent nerveskade (Guggenheim et al., 2008; Kretschmer et al., 2008). Ultralydundersøkelse av aktuelle lymfe­knute­stasjoner er et supplement. (Se avsnitt preoperativ ultralydscreening.) Ultralyd kan bli et alternativ til prosedyren, men dette betinger i så fall høy kvalitet på ultralydundersøkelsen. Foreløpig anbefales ikke ultralyd før vaktpostlymfeknute prosedyre pga. lav funnrate.

Indikasjon

Prosedyren er aktuell hos pasienter med hudmelanomer med tykkelse > 1,0 mm (Amin et al., 2017), dvs. pT2a og høyere. Det kan vurderes å gjøre SNB hos pT1b melanom etter diskusjon i melanom MDT på bakgrunn av Breslow tykkelse, ulcerasjon, mitosetall,  regresjon, og  karinnvekst og ung alder og etter grundig informasjon om fordeler og ulemper (Egger et al., 2019; Maurichi et al., 2020).

Ved tynne (< 0,8 mm) melanomer uten ulcerasjon (pT1a) er risikoen for lymfeknutemetastaser liten og det medfører at lymfeknutekirurgi er lite kostnadseffektiv pga. lav funnrate (Agnese et al., 2003; Andtbacka & Gershenwald, 2009; Warycha et al., 2009). Ved gjennomgang av tall fra melanomregisteret for årene 2018 og 2019, er det nasjonalt  ca. 10 pasienter med positiv SNB årlig i gruppen med pT1b melanom. Det utgjør 2,5–2,9 % av de som får utført prosedyren.¹ På bakgrunn av dette, er kriteriene for automatisk å bli tilbudt prosedyrene endret til å gjelde fra pT2a.  Melanompasienter med pT1b melanom som allikevel tilbys SNB prosedyren nedstages til stadium IA hvis den er negativ, og får dermed samme oppfølgning som de som er pT1a i utgangspunktet ifølge AJCC 2018. (Se kapittel Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling om oppfølging og etterkontroll.)

Ved tykke melanomer er funnraten høy, opptil 70 prosent (Amersi & Morton, 2007). Tidligere var øvre grense for å anbefale SNB prosedyre 4 mm, basert på at fjernmetastaser i denne gruppen er hyppigere, hvilket reduserer verdien av prosedyren med tanke på overlevelse (Caraco et al., 2004). Nå anbefales ingen øvre grense, og det antas at hos mange vil prosedyren forlenge sykdomsfri overlevelse grunnet oppstart av adjuvant behandling hos hovedparten av dem med positiv SNB. SNB tilbys derfor også pasienter med tumortykkelse høyere enn 4,0 mm (Gyorki et al., 2016).

¹ Meddelelse fra Melanomregisteret mars 2020

Vaktpostlymfeknuter i bekken ved underekstremitetsmelanomer

Inngrep i bekken er mer omfattende og gir økt morbiditet, og det anbefales ikke å hente ut vaktpostlymfeknuter i bekkenet ved prosedyren som standard De kan følges med ultralyds­undersøkelse som et alternativ. (G. C. Karakousis et al., 2013).

Melanom i caput har mer uforutsigbart drenasjemønster, og prosedyren bør gjøres ved et senter med erfaring fra kreftkirurgi på hode og hals.

Prosedyrebeskrivelse

Det anbefales å identifisere SNB ved bruk av lymfoscintigrafi (LS) før utvidet eksisjon, da utvidet eksisjon kan forandre lymfedrenasjen hos noen pasienter og derved påvise feil vaktpostknute(r).

Veiledende isotopdosering: 60–70 MBq 99m Tc-Nanocoll. Dette må settes intradermalt. Subcutis har annen lymfedrenasje, og epidermis mangler lymfedrenasje. Fire injeksjoner settes rundt melanom/arr med totalt injeksjonsvolum 0,1 ml. Det anbefales å bruke SPECT-CT for bedre lokalisering av vaktpostknuter, og tatovering av huden over påvist vaktpostknute. Dette letter både fjerning av lymfeknuter og kontroll med ultralyd (UL) senere.

Funnfrekvensen ved UL og cytologiscreening er angitt til mellom 1,7 til 65 prosent hos pasienter med metastaser i SNB (M. B. Faries et al., 2017; Rossi et al., 2003; Ulrich, van Akkooi, Eggermont, & Voit, 2011; C. Voit et al., 2006) (evidensgrad C), se under avsnittet 8.1.3.1 Metode ovenfor. Det er ikke anbefalt før SNB-operasjon.

Oppleting gjøres med Geigerteller/γ-sonde og blåfarge under operasjonen.

Tidspunkt: Isotopundersøkelsen kan ev. gjøres operasjonsdagen, da lymfedrenasjen fra hud er rask. Dosen, dvs. injeksjonsvolumet, må da halveres.

0,5–1 ml ufortynnet blåfarge (patentblått eller metylenblått) forenkler oppleting og kan injiseres dermalt ved start av operasjon.

Det har vært diskutert om bare den mest radioaktive knuten skal fjernes, eller om flere skal fjernes når disse også er radioaktive. Det er referert lavt antall falsk negative når alle knuter med aktivitet over 10 % av den mest aktive fjernes (Liu et al., 2011; McMasters et al., 2001). Normalt fjernes 1 til 2 lymfeknuter.

Det er ovenfor referert til at bare 20 prosent av pasienter i gruppen 1–4 mm har metastaser, og at kun 20 prosent av disse har spredning til andre lymfeknuter i samme lymfeknutestasjon (Yao, Balch, & Winchester, 2009). Det har vært stilt spørsmål vedrørende klinisk relevans av minimale metastaser i vaktpost (Kyrgidis et al., 2015; Thomas, 2008).

De-cog og MSLT-II studien har ved preliminær analyse (2017) konkludert med at lymfeknute­toalett etter positiv vaktpostlymfeknute ikke påvirker melanomspesifikk overlevelse, og at eventuell overlevelsesgevinst allerede kommer ved SNB prosedyren (M. B. Faries et al., 2017; Leiter et al., 2016; D.L. Morton, 2012).

Av denne grunn anbefales det ikke lenger at man automatisk gjør lymfeknutetoalett ved metastase i SNB. Dette siste også i lys av til dels betydelig morbiditet ved lymfeknutetoalett, spesielt i lyske. Se for øvrig under avsnitt 8.1.5 Morfologisk diagnostikk nedenfor (Danmark: Modermærkekræft, 2008; New ASCO, SSO guidelines for sentinel lymph node biopsy in melanoma, 2012; New German Guidelines for Malignant Melanoma, 2011; Populärvetenskapliga fakta om cancer: cancer i siffror 2009, 2009; Wong et al., 2012).

Det anbefales derimot at pasienter med metastase i SNB diskuteres i melanom MDT-møte. Dette for å kunne tilby pasienter med høy risiko for tilbakefall en plan for videre oppfølgning, kirurgi og eventuelt adjuvant behandling. (A. M. M. Eggermont et al., 2018; Long et al., 2017).

Kriterier for vurderingen i MDT-møte bør være tykkelse på primærtumor, antall metastatiske knuter, størrelse på det metastatiske fokus, lokalisasjon av metastase i knuten og ev. B-RAF mutasjon. For øvrig vil pasientens alder og komorbiditet ha betydning med tanke på nytte­verdi, spesielt om pasienten er immunsupprimert.

Konkrete kriterier for diskusjon, i tillegg til ovennevnte, kan være ASCO retningslinjer fra 2017. Her er høyrisikopasienter, basert på eksklusjonskriteriene til MSLT-II studien, definert som SNB positive med ekstrakapsulær vekst, mikroskopiske satellittmetastaser, mer enn 3 metastatiske knuter, mer enn 2 involverte lymfeknutestasjoner og immunsuppresjon.

Hvis vaktpostoppleting mislykkes, skal det ikke gjøres lymfeknutetoalett pga. lav funn­rate, og dermed mulighet for unødvendig morbiditet.

Morfologisk diagnostikk

Det har vært betydelig diskusjon om hva som skal regnes som signifikant metastase i SNB. Det har vært enighet i deler av Europa om at metastatiske foci under 0,1 mm ikke regnes som signifikante, og dermed skal pasienter med metastatiske foci mindre enn 0,1 mm uansett ikke få gjort lymfeknutetoalett (de Wilt et al., 2008; van Akkooi et al., 2006). ASCO guidelines har dog ingen spesifikk grense nedad, og både TNM og AJCC 2017 klassifiserer alle metastaser uansett størrelse som stadium III (Amin et al., 2017; New ASCO, SSO guidelines for sentinel lymph node biopsy in melanoma, 2012; TNM classification of malignant tumours, 2017; Wong et al., 2012).

Ultralydovervåking av pasienter med metastaser i vaktpostknuter som ikke får utført lymfe­knute­toalett skal gjøres som ledd i oppfølgning. Dettei tråd med MSLT-II studien, hvor pasienter med vaktpostmetastaser ble randomisert til enten overvåking eller lymfeknutetoalett (M. B. Faries et al., 2017; D.L. Morton, 2012).

På grunn av varierende prediktiv verdi av frysesnitt, og lav frekvens av metastaser, anbefales dette ikke brukt ved melanom. Standard undersøkelse gjøres på parafininnstøpte snitt (H-E, med immunhistokjemi) (Scolyer, Murali, McCarthy, & Thompson, 2008). Jf. patologiavsnittet.

Effekt av vaktpostprosedyren (SNB)

Effekten på overlevelse er omdiskutert og til dels uavklart, tross MSLT-II studien.

Funn av metastase i SNB påvirker overlevelse, først og fremst som økt sykdomsfritt intervall (RFS) når dette følges av lymfeknutetoalett. Dette som uttrykk for at metastaser i lymfeknute­stasjon/regionalt residiv i hovedsak unngås. Siste gjennomgang i 2014 av MSLT-I studien antyder også at melanomspesifikk overlevelse er bedre i vaktpostgruppen (D.L. Morton et al., 2006; Pasquali et al., 2010). (evidensgrad A). Rundt 5 prosent av pasientene får regionalt residiv etter negativ SNB (falsk negativ rate) (D. L. Morton et al., 2014; Yao et al., 2009). Totaloverlevelse er ikke vist sikkert økt i prospektive serier, selv om det antas at noen blir kvitt sykdommen for godt.

Resultater fra oppfølgning av MSLT- I studien (D. L. Morton et al., 2014) antyder at lymfeknutetoalett utført pga. metastase i SNB gir mindre morbiditet sammenlignet med toalett utført først etter påvisning av klinisk metastase (M.B. Faries et al., 2010).

Fra 26.8.19 er det åpnet for adjuvant behandling av stadium III og IV.  Dermed har positiv vaktpostlymfeknute stor betydning for hvem som tilbys denne behandlingen. Stadium IIIA anbefales tatt opp i melanom MDT, og ved særlige prognostiske faktorer som metastase >1 mm i diameter kan adjuvant behandling være indisert.

Anbefalinger

• Vaktpostprosedyre (SNB) anbefales i Norge ved kutant malignt melanom fra pT2a og høyere. Kan vurderes hos pT1b. Dette begrunnet med effekt på RFS (evidensgrad A), at vaktpoststatus er ønskelig ved inklusjon i studier som prognostisk kriterium, og kriterie for oppstart med adjuvant behandling.
• SNB bør gjøres ved de større sykehusene i helseregionene (regionsykehus og områdesykehus). Pasientene skal få utført lymfoscintigrafi og SPECT CT på forhånd.

Kirurgisk behandling av lokalt residiv og in-transit metastaser

Lokalt residiv defineres som tumorvekst i eller under arret etter primæroperasjonen.

Kirurgisk behandling er aktuelt ved enkeltresidiv og består av vid eksisjon av tumor. In-transit metastaser er metastaser som oppstår mellom primærtumor og den regionale lymfeknute­stasjon. Enkeltmetastaser av denne typen behandles med eksisjon i fritt vev (Cutaneous melanoma, 2009) og etter­følgende vurdering av adjuvant behandling. Er det multiple svulster, vil behandlingen være avhengig av lokalisasjonen av metastasene og bør diskuteres på melanom MDT. Dersom metastasene er lokalisert på en ekstremitet, vil – når kirurgisk behandling ikke er aktuelt – behandling med isolert ekstremitets infusjon (ILI) eller – perfusjon (ILP) være aktuelt (Beasley et al., 2008; Thompson & Kam, 2008). Nasjonalt senter for denne type behandling er Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet.

Amputasjon av ekstremitet er sjelden aktuelt behandlingsalternativ.

Dersom svulsten sitter på truncus, eller på ekstremitet når ILI/ILP ikke er aktuelt, kan lokal strålebehandling eller CO2-laserbehandling av multiple lokale residiv være et alternativ (Hill & Thomas, 1996). Dette vil særlig være aktuelt hos eldre mennesker. Elektrokjemoterapi (ECT) er en relativ ny tumor ablasjonsmetode som kan brukes ved kutane og subkutane metastaser når kirurgi ikke lenger er hensiktsmessig. Den kan repeteres og kan brukes i tidligere bestrålte områder. Behand­lingen gis ved Seksjon for Onkologisk plastikkirurgi, Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet (Marty et al., 2006; Mir et al., 2006).

Anbefaling

• Kirurgisk eksisjon av lokalt residiv er alltid første valg. Ved problematiske residiv som er uegnet for kirurgi, bør pasienten vurderes ved melanom MDT på universi­tets­sykehus, og eventuelt videre til Radiumhospitalet, Oslo universitets­sykehus, ved behov for elektrokjemoterapi.

Behandling av lymfeknutemetastaser

Hos alle pasienter med invasivt melanom er det fare for metastasering til regionale lymfe­knuter. Affiserte knuter er faste eller harde i konsistensen, runde eller lett buklete i overflaten og er oftest den lymfeknuten som ligger nærmest primærlesjonen.

Lymfeknutemetastaser er sjelden ved melanomer < 1,0 mm i tykkelse, men for melanomer på 1,0 mm og tykkere vil tendensen til metastaser øke med økende tumortykkelse. Ved klinisk mistanke om lymfeknutemetastaser, kan cytologisk undersøkelse (FNAC) bekrefte diagnosen. En negativ FNAC er ikke nødvendigvis konklusiv og bør gjentas 1–2 ganger dersom knuten vedvarer å være suspekt etter en kort observasjonsperiode. Åpen biopsi kan øke faren for tumorsøl og frarådes som førstevalg. Dersom åpen biopsi gjøres, bør hudinsisjonen legges slik at arret lett kan inkluderes i operasjonsfeltet ved et evt. senere radikal lymfeknutetoalett. Dette gjøres enten i kurativ hensikt, eller for å oppnå lokal kontroll.

Lokal kontroll er spesielt ønskelig i de tilfeller hvor det er truende tumorperforasjon, og kan gjøre kirurgi aktuelt selv om det foreligger fjernmetastasering.

Ved påvist lymfeknutemetastase gjøres staging, se kapittel Bildediagnostikk som ledd i utredning og staging, og pasienten tas opp i melanom MDT for vurdering av adjuvant behandling. Som regel innebefatter staging PET CT for å utelukke fjernmetastaser før lymfeknutetoalett.

Lymfeknutetoalett ble tidligere noen ganger gjort elektivt (ELND), hvor det ikke er påvist spredning i lymfeknuter, men utføres nå kun terapeutisk (TLND) hvor det er klinisk affiserte lymfeknuter. ELND anbefales ikke da den ikke har vist noen sikker overlevelsesgevinst i forhold til TLND. Innføring av vaktpostprosedyre (SNB) har også gjort ELND uaktuelt.

Ved lymfeknutetoalett fjernes alt lymfeknuteholdig vev, inkl. fettvev, i regionen. Begrenset disseksjon garanterer ikke adekvat eksisjon av melanommetastaser, og det er derfor ikke akseptabelt å gjøre isolert lymfeknutefjerning.

Formell disseksjon reduserer sjansen for residiv i dissekert lymfeknutestasjon. Ved adekvat lymfeknutedisseksjon kan 10 års overlevelse komme opp i 50 % hvis bare én knute er affisert (Balch & Ross, 1999; Hughes, A'Hern, & Thomas, 2000). Ved affeksjon av 2–3 knuter kan 10 års overlevelse opp mot 30 % oppnås.

Ved ekstranodal vekst forverres prognosen betydelig. Ved ekstranodal vekst, betydelig tumor­affeksjon eller ved tumorsøl under operasjonen, bør stråleterapi vurderes for å hindre lokalt residiv. Drenet beholdes i minimum 5 dager eller til væskemengden er redusert til 40–50 ml per døgn.

Aksilletoalett

Dette kan gjøres mer omfattende og radikalt enn hva som er vanlig ved mammacancer (Cutaneous melanoma, 2009; Haagensen, 1971; Stone & Goodacre, 1995). Hudincisjonen legges ofte på tvers, eller som en s-formet incisjon, og strekker seg fra den laterale kant av m. pectoralis major til kanten av m. latissimus dorsi.

De overfladiske knutene ligger nær de intercostobrachiale nerver.

De dype knutene ligger under fascia axillaris.

Lymfeknutegruppene i aksillen er ikke godt adskilt, men den overfladiske gruppen kan anato­misk deles i de brachiale, subscapulare, pectorale, subpectorale og de thoracoepigastriske knutene. Beliggenheten gjør en-bloc fjernelse mulig.

Aksilletoalett bør innbefatte nivå 1, 2 og 3 ved utbredt metastasering.

Nivå 3 betyr operasjon medialt for mediale kant av m. pectoralis minor.

For å få god tilgang til aksilletoppen kan det være nødvendig å dele m. pectoralis minor ved proc. coracoideus eller fjerne den. Husk den motoriske gren til m. pect. major som passerer langs og til dels gjennom m. pect. minor. Det er sjelden nødvendig å dele m. pectoralis major.

V. axillaris kan i nødsfall reseseres, da inntakt kretsløp rundt scapula hindrer varig stase av armen. Disseksjonen fortsetter ned til 6. costa og man forsøker å skåne nn thoracodorsalis og thoracicus longus.

Lysketoalett

De overflatiske knutene ligger vesentlig nedenfor lig. inguinale på begge sider av v. saphena magna. Bortsett fra hos ekstremt tynne pasienter ligger lymfeknutene under Scarpa’s fascie. Hudincisjonen bør primært legges på langs, da det gjør det lettere ved ev. reoperasjon. Alternativt et par cm under og parallelt med lig. Inguinale, og svinges medialt ned i trigonum femorale (def. som området mellom lyskebånd, m. sartorius og mediale kant av m.adductor longus).

V. saphena magna kan inkluderes i preparatet fra spissen av det femorale triangel og til innmunningen i v. femoralis (Cutaneous melanoma, 2009; C. P. Karakousis, Emrich, & Rao, 1986; Sterne, Murray, & Grimley, 1995; Stone & Goodacre, 1995).

Er det påvist metastatiske lymfeknuter i bekkenet, kan knutene langs iliacakarene fjernes i samme inngrep uten at det forverrer morbiditeten, eller ved et senere inngrep. Man kan vurdere bruk av robotkirurgi for operasjon i bekkenet for å minske morbiditet. Fjerning av lymfeknuter i bekkenet bør gjøres ved universitetssykehusene (Sterne et al., 1995).

Halslymfeknutetoalett

Anatomien på halsen er utfordrende og krever spesiell kunnskap. Det er per dags dato ikke enighet om omfanget av inngrepet i de forskjellige nivåer i forhold til påvist positiv SN og ved makroskopisk sykdom. Disse pasientene bør derfor diskuteres preoperativt i en tverrfaglig melanomgruppe. Inngrepet skal utføres ved avdeling med betydelig erfaring med glandel­toalett ved melanomsykdom og tilknytning til Melanom MDT-gruppe. Det er en vanskelig operasjon med stor fare for komplikasjoner (Balch & Ross, 1999). Det er angitt residiv opp til 28 %. Antall inngrep per år i Norge er begrenset, og sentralisering kan overveies.

Komplikasjoner

Plagsomme postoperative seromer tappes. Nervesmerter og dysfunksjoner er ofte forbigående.

Kantnekroser, lymfødem og sårinfeksjoner er hyppigere ved lysketoaletter enn ved andre lymfeknutetoaletter, og varierer i ulike serier fra 3–15 %.

DVT i leggen er angitt å forekomme i 5–14 %. Lymfødem er en alvorlig og varig komplikasjon. Den sees sjelden etter aksilletoalett, men hos ca 20 % etter lysketoalett. Profylaktisk anbefales det at pasientene etter aksilletoalett tar minst de samme hensyn som etter lymfeknutetoalett ved mammacancer, spesielt fordi operasjonen kan være mer omfattende.

Etter lysketoalett anbefales det at pasienten ligger med hevet fotende av sengen de første 6 mnd etter operasjonen, og i samme tidsrom bruker elastisk strømpe om dagen.

Anbefaling

Makroskopiske lymfeknutemetastaser behandles med lymfeknutetoalett etter utredning for fjernmetastaser. Målsettingen er å få lokal kontroll, deriblant unngå hudgjennombrudd av tumorvev.

• Operativ behandling av lymfeknutemetastaser på hals eller i bekken bør utføres på universitetssykehusene.
• Ved lysketoaletter er tilheling ofte mer langtrukken, og trombose og ødemprofylakse er viktig.
• Pasientene bør tas opp på melanom MDT til diskusjon for adjuvant behandling.

Strålebehandling av primære melanom er sjelden aktuelt. Unntak er lokalavanserte melanom og store lentigo maligna melanom i ansiktet. Dette er spesielt aktuelt hos eldre, og der rekons­truktiv kirurgi vil være vanskelig, eller postoperativt der det ikke foreligger frie reseksjonsflater og det ikke er aktuelt med ytterligere kirurgi. Det gis 50 kVrtg, ofte 4 Gy x 12 ved lesjoner som er mindre enn 4 cm, og 3 Gy x 17 ved større lesjoner. Ved mindre melanom i øyet kan spesiali­sert strålebehandling gi kurativ effekt og spart, om enn noe nedsatt, øyefunksjon –  se eget kapittel. Ved primærtumor i slimhinner i hode-, halsregionen kan det være aktuelt å gi stråle­behandling og /eller immunterapi ved inoperable tumores eller postoperativt for å bedre den lokale kontroll (Benlyazid et al., 2010) – se eget kapittel, Sjeldne svulster.

Postoperativ strålebehandling bør vurderes der det foreligger usikker radikalitet og hvor reoperasjon ikke er aktuelt, for eksempel etter ekstirpert lokalt residiv.

Det foreligger ikke sikre resultater som viser dokumen­tert effekt på overlevelse etter post­operativ strålebehandling ved lymfeknutetoalett (Burmeister et al., 2012; Mendenhall et al., 2008). En har derfor gått bort fra slik behandling, som dessuten kan medføre økt lymfødem og eventuell fibrose, og vanskeliggjøre reoperasjon ved residiv. Pasienter som er operert for stadium III sykdom kan som oftest få adjuvant behandling med PD-1 hemmer eller BRAF-/MEK hemmer.

Anbefalinger

• Strålebehandling kan være aktuelt ved lokalavansert melanom, større lentigo maligna melanom i ansiktet, og ved melanom i øyet.
• Postoperativ strålebehandling bør vurderes der det foreligger usikker radikalitet og reoperasjon, eller der systemisk behandling  ikke er aktuelt (B).

Adjuvant behandling

I dette kapitlet omtales bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

Pasienter med melanom i stadium IIC, IIIA, IIIB, IIIC og IIID har relativt stor risiko for residiv med 5-års relativ overlevelse i Norge på henholdsvis 63 %, 80 %, 70 %, 60 % og 52 % hos menn og 72 %, 86 %, 75 %, 69 % og 41 % for kvinner (Nasjonalt kvalitetsregister for melanom, 2019a). For å hindre tilbakefall etter kirurgi er det forsøkt mange ulike former for tilleggsbehandling, såkalt adjuvant behandling.

Interferon-alpha2b

Fase III-undersøkelser med høydose (20 MU/m²), intermediærdose (5–10 MU), intermediær­dose med pegylert interferon, lavdose (1–3 MU) regimer er sammenliknet med kun observa­sjon. Studiene har vist at kun høydose interferon forlenger tid til residiv med ca 10 % ved 5 år (Kirkwood et al., 2004). En ny meta-analyse av tilsammen 14 randomiserte undersøkelser, med ulike interferon regimer, viste en redusert risiko for å dø på 11 % (Mocellin, Pasquali, Rossi, & Nitti, 2010).

Høydose interferon-alpha2b er registrert i Norge til bruk som adjuvant behandling ved malignt melanom. Bivirkningene er ikke ubetydelige, krever erfaring og nøye overvåking. De vanligste bivirkningene er uttalt tretthet, levertoksisitet, feber, myalgier og depresjoner, som kan føre til betydelig redusert livskvalitet i behandlingsperioden (Bottomley et al., 2009; Hansson et al., 2011). Adjuvant interferon kan altså forlenge tiden til tilbakefall av sykdommen, mens det i anerkjente randomiserte studier ikke er vist sikker livsforlengelse.

Liten effekt og signifikante bivirkninger gjør at adjuvant interferon ikke anbefales.
Evidensgrad A

 Ipilimumab

EORTC 18071-studien er en fase III-studie med ipilimumab (IPI) vs. placebo for stadium III pasienter etter komplett reseksjon. 951 pasienter med kutant melanom ble randomisert 1:1 for å få IPI 10mg /kg eller placebo hver 3. uke, 4 doser, og deretter vedlikeholdsbehandling hver 3 mnd. inntil 3 år, tilbakefall av sykdom eller uakseptabel toksisitet. Primært endepunkt var PFS. Sekundært endepunkt var OS, DMFS, AE profil og livskvalitet (A. M. Eggermont et al., 2016)

Ved median oppfølgingstid 5,3 år, var 5 år recurrence free survival (RFS) 40,8 % for ipilimumab mot 30,3 % for placebo. HR for tilbakefall eller død var 0.76 (0.64–0.89) i favør av ipilimumab. 5 års overall survival (OS) var 65,4 % for ipilimumab, mot 54,4 % for placebo. HR for død var 0.72 (0.58–0.88) i favør av ipilimumab. Således en signifikant overlevelsesgevinst. Også distant metastasis free survival (DFS) var signifikant bedre i ipilimumab gruppen. Grad 3–4 bivirkninger oppstod i 54,1 % av pasientene i ipilimumab gruppen, mot 26,2 % ved placebo. 5 pasienter (1,1 %) av pasientene i ipilimumab gruppen døde av immunrelaterte bivirkninger.

Moderat effekt og signifikante bivirkninger gjør at adjuvant ipilimumab ikke anbefales.
Evidensgrad A

BRAF/MEK hemmere (dabrafenib/trametinib)

Bakgrunn: COMBI-AD studien er en randomisert fase III-studie der man evaluerer 12 måneders adjuvant behandling med dabrafenib + trametinib mot placebo hos pasienter med stadium III BRAF-positiv V600E/K-mutert malignt melanom etter fullstendig kirurgisk reseksjon (Long et al., 2017). Pasientene i behandlingsarmen fikk dabrafenib (BRAF- hemmer) 150 mg x 2 po + trametinib (MEK-hemmer) 2 mg x 1 po daglig i 1 år. Studien viser en tilbakefallsfri overlevelse (RFS) etter 3 år på 58 % hos pasienter i behandlingsarmen, mot 39 % i placeboarmen (HR for død, 0.57; 95 % CI, 0.42 to 0.79; P = 0.0006). Totaloverlevelse (OS) er 86 % i behandlingsarmen mot 77 % i placeboarmen. Under ESMO 2018 fikk man oppdaterte tall på RFS etter 4 år (Hauschild et al., 2018), Cure-rate modell (etter ønske fra EMA) samt biomarkør analyse. RFS etter 3 og 4 år holdt seg på 59 % (95 % CI, 55–64 %) og 54 % (95 % CI, 49–59 %) i dabrafenib + trametinib armen, og 40 % (95 % CI, 35–45 %) og 38 % (95 % CI, 34–44 %) i placeboarmen (henholdsvis HR, 0.49 [95 % CI, 0.40–0.59]). Cure-rate kalkuleringen predikerte en forskjell på 17 % i langtids tilbakefallsfri overlevelse mellom behandlings- og placeboarmen 5 (R Dummer et al., 2018).

Bivirkninger: Vanlige bivirkninger som frysninger, utslett, kvalme, diare, artralgi, fatigue, hyperkeratose, papillomer, økt fotosensitivitet, samt økt risiko for plateepitelcarcinom og keratoakantom, ble observert i studien. Dette er kjente bivirkninger fra tidligere studier med BRAF- og MEK-hemmere. Det ble ikke rapportert om nye hittil ukjente bivirkninger. 97 % av pasientene i behandlingsarmen opplevde bivirkninger, av dem fikk 41 % grad 3/4 bivirkning og 26 % av pasientene måtte avslutte behandlingen grunnet uakseptabel toksisitet.

Adjuvant bruk av dabrafenib/trametinib kombinasjonen anbefales (se nedenfor).
Evidensgrad A

PD-1 hemmere

Nivolumab

Bakgrunn: I CA209-238 studien, en randomisert, dobbelt blindet fase III-studie, ble 906 pasienter som hadde gjennomgått fullstendig kirurgisk reseksjon for stadium IIIB, IIIC og IV melanom randomisert 1: 1 til iv behandling med nivolumab 3mg /kg Q2W, eller ipilimumab 3 mg/kg Q3W, 4 kurer, deretter hver 12. uke. Pasientene fikk behandling i opptil 1 år, til tilbakefall/uakseptabel toksisitet, eller hvis de trakk seg fra studien.

12 måneders residivfri overlevelse (RFS) ble presentert på ESMO 2017, og oppdaterte tall for 24 måneders residivfri overlevelse ble vist på ASCO 2018 (J. Weber et al., 2017).

Studien viste residivfri overlevelse 12 måneder på 70,5 % i nivolumab gruppen og 60,8 % i ipili­mumab gruppen. Samme tall for 24 måneder var hhv. 63 % og 50 %, som var signifikante for­skjeller p <0,001. På subgruppeanalyser hadde pasienter med PD-L1 <5 % residivfri over­levelse på hhv. 55 % på nivolumab og 46 % ipilimumab, mens ved PD-L1 ≥5 % var tallene hhv. 76 % og 58 %. BRAF mutasjonsstatus så ikke ut til å ha noe å si for utfall av behandling, og resultatene i gruppene var ganske like. I gruppen med stadium III sykdom var residivfri over­levelse ved 24 måneder hhv. 64 % og 52 %, men den for stadium IV sykdom var hhv. 58 % og 44 %

Alvorlige bivirkninger grad 3–4 var hhv. 14,4 % og 45,9 % for nivolumab og ipilimumab. Behandlingen ble avbrutt pga. bivirkninger hos hhv. 9,7 % og 42,6 % respektivt. 2 dødsfall, dvs. 0,4 % relatert til bivirkninger, ble rapportert i ipilimumabgruppen.

Overlevelsestallene er ennå ikke moden for denne studien

Bivikninger: Bivirkningsprofil på nivolumab adjuvant er tilsvarende som for stadium IV sykdom, dvs. vanlige bivirkninger er fatigue, utslett/hudkløe og kvalme, men alvorlige autoimmune sykdommer kan forekomme som ved ipilimumab, men i noe sjeldnere grad. Som ved ipilimumab er diaré en relativt vanlig bivirkning, og kan potensielt bli livstruende. I tillegg forekommer hepatitt, pneumonitt og hypofysitt. Omtale avbivirkningshåndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe ogi sykehusenes kvalitetshåndbøker.

Adjuvant bruk av nivolumab anbefales (se nedenfor).
Evidensgrad A

Anbefalt dosering: 480 mg iv hver 4 uke i ett år.

Pembrolizumab

Bakgrunn: I studie EORTC 1325 ble 1019 opererte stadium-III pasienter med >1 mm lymfeknutemetastase randomisert til å motta 200 mg pembrolizumab hver 3. uke i 1 år (18 doser), eller placebo (A. M. M. Eggermont et al., 2018). Primært endepunkt var residivfri overlevelse (RFS) i ITT-populasjonen samt i PD-L1 positive pasienter (>1 %). Ved median 15 måneders oppfølgning av ITT-populasjonen var 1 års RFS 75,4 % i pembrolizumab armen, mot 61 % for placebo. HR for tilbakefall eller død var 0.57 (0.43–0.74). I den PD-L1 positive gruppen (n=853) var 1 års RFS 77,1 % i pembrolizumab armen, mot 62,6 % for placebo. HR for tilbakefall eller død var 0.54 (0.42–0.69). Subgruppeanalyser, inkludert BRAF mutasjonsstatus, viste ingen signifikante forskjeller i effekt mellom gruppene.

Bivirkninger: Forekomst av grad 3–5 bivirkninger var 14,7 % i pembrolizumab armen, mot 3,4 % ved placebo. 1 pasient døde av pembrolizumabutløst myositt.

En styrke ved designet av denne studien er at pasienter i placeboarmen som fikk påvist tilbakefall kunne starte opp med pembrolizumab i studien (part 2). Overlevelsen for disse pasientene vil dermed senere kunne sammenlignes med de som fikk pembrolizumab like etter operasjonen. Dette vil kunne gi oss svar på om man kan vente på tilbakefall, og så behandle med immunterapi, eller om man bør gi adjuvant behandling til alle like etter operasjon. Overlevelsestallene er ennå ikke moden for denne studien.

Det er vanskelig å sammenligne tallene fra EORTC 1325 med CA209-238 siden sistnevnte inkluderte pasienter med dårligere prognose (stadium IIIb, IIIc og IV).

Adjuvant bruk pembrolizumab anbefales (se nedenfor).
Evidensgrad A

Anbefalt dosering: 400 mg iv hver 6 uke i ett år.

Ved valg av behandling (PD-1 hemmer eller BRAF/MEK-hemmere) bør det tas hensyn til forskjeller i administrasjonsform, bivirkninger og etterlevelse.

Anbefaling

• Pembrolizumab (Keytruda) anbefales til adjuvant behandling av voksne pasienter etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III. ^1,2
  (A)
• Nivolumab (Opdivo) anbefales til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III og IV hos voksne og barn over 12 år.^1,2
  (A) 
• Dabrafenib (Tafinlar) i kombinasjon med trametinib (Mekinist) kan benyttes til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon der PD-1 hemmer er uegnet.²
  (A) 

1. Det anbefales adjuvant behandling med PD-1 hemmer til pasienter med operert stadium III eller operert stadium IV melanom. Behandlingen bør starte senest 3 måneder etter operasjon. Ved overlappende indikasjon, avgjøres valg av medikament på bakgrunn av LIS-anbud.
2. Til pasienter med solitær lymfeknutemetastase < 1 mm kan man vurdere å ikke anbefale adjuvant behandling. I slike tilfeller bør pasienten diskuteres på MDT-møtet der også prognostiske markører fra primærtumor (Breslow, Ulcerasjon etc.) inngår i vurderingsgrunnlaget. 

Beslutninger i Beslutningsforum (Nye Metoder)

Den 26. august 2019 besluttet Beslutningsforum følgende:

1. Pembrolizumab (Keytruda^®) kan innføres til adjuvant behandling av voksne pasienter etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Den adjuvante behandling er en «engangsbehandling» med varighet inntil 12 måneder. Ved adjuvant behandling er tidsperspektivet svært langt før det vil kunne foreligge data på størrelsen på en eventuell totaloverlevelse.
4. Det foreligger ikke data for dokumentasjon av effekt på totaloverlevelse for denne metoden, men dokumentert effekt på tid til tilbakefall. Historiske data og foreløpige data fra aktuelle studier tilsier at det trolig er effekt på totaloverlevelse når det er forlenget tid til tilbakefall. 
5. Innføring av denne metoden betinger at firma sender oppdatert effektdokumentasjon til Statens legemiddelverk senest tre år etter innføring. Før legemiddelet kan tas i bruk må det inngås en avtale mellom legemiddelfirmaet og de fire regionale helseforetakene som spesifiserer hvilke data som skal leveres. Når modne data foreligger, vil denne beslutning tas opp til ny vurdering.

1. Nivolumab (Opdivo^®) kan innføres til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III og IV hos voksne og barn over 12 år.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Den adjuvante behandling er en «engangsbehandling» med varighet inntil 12 måneder. Ved adjuvant behandling er tidsperspektivet svært langt før det vil kunne foreligge data på størrelsen på en eventuell totaloverlevelse.
4. Det foreligger ikke data for dokumentasjon av effekt på totaloverlevelse for denne metoden, men dokumentert effekt på tid til tilbakefall. Historiske data og foreløpige data fra aktuelle studier tilsier at det trolig er effekt på totaloverlevelse når det er forlenget tid til tilbakefall.
5. Innføring av denne metoden betinger at firma sender oppdatert effektdokumentasjon til Statens legemiddelverk senest tre år etter innføring. Før legemiddelet kan tas i bruk må det inngås en avtale mellom legemiddelfirmaet og de fire regionale helseforetakene som spesifiserer hvilke data som skal leveres. Når modne data foreligger, vil denne beslutning tas opp til ny vurdering.

1. Dabrafenib (Tafinlar^®) i kombinasjon med Trametinib (Mekinist^®) kan innføres til adjuvant behandling etter fullstendig reseksjon av melanom stadium III med BRAF V600 mutasjon
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

Norge er blant de land i verden med høyest forekomst og dødelighet av malignt melanom. Insidensen er stigende (Larsen, 2015). I løpet av de siste årene er det innført systematisk bruk av vakt­postdiagnostikk og det har kommet nye, mer effektive medikamenter i behandling av metasta­tisk sykdom. I tillegg er det en mer aktiv holdning til kirurgi og stereotaktisk strålebehandling ved metastatisk sykdom. Det har også vært utvikling innen billeddiagnostikk,med blant annet forbedring av ultralydteknikker og bruk av PET i kombinasjon med CT eller MR.

Det eksisterer i dag ulike anbefalinger interna­sjonalt om oppfølging og kontroll av malignt melanom. Det finnes ingen studier som dokumen­terer optimal rutineoppfølging av melanom­pasienter når det gjelder kontrollenes innhold, frekvens eller bruk av billeddiagnostikk (Cancer Practice Guidelines for the Management of Melanoma in Australia and New Zealand: Evidence-based Best Practice Guidelines, 2008; DMG Guidelines 2013, 2013; Dummer, Guggenheim, Arnold, Braun, & von Moos, 2011; Garbe et al., 2007; Melanoma: assessment and management, 2015; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma, 2013; Trotter, Sroa, Winkelmann, Olencki, & Bechtel, 2013). De fleste studier er retrospektive og utført på et tidspunkt med færre behandlings­moda­li­teter enn i dag, hovedsakelig bruk av kirurgi ved lokoregionalt residiv eller solitære metas­ta­ser. Noen studier peker på at hyppig bruk av billed­diagnostikk er lite kostnadseffektivt, mens andre peker på muligheten for bedret over­levelse ved å oppdage residiv tidlig mens de ennå er operable.

Effekt av immunterapi og stereotaktisk hjernebestrålig er assosiert med behandlingsstart før pasienten har utviklet omfattende metastaser. Tidlig deteksjon av metastatisk sykdom kan derfor ha betydning for pasientens prognose (Livingstone et al., 2015; Rueth, Cromwell, & Cormier, 2015; Rueth et al., 2014; Rutkowski & Lugowska, 2014).

Anbefalinger om kontroll og oppfølging av malignt melanom har vært gjenstand for revisjon i flere land de senere år, og både Danmark, Tyskland, Sveits og USA har innført nye anbefalinger om bruk av billeddiagnostikk hos undergrupper av pasienter (Trotter et al., 2013).  Adjuvant behandling blir også nå implementert etter radikaloperert stadium III og IV-sykdom.

Av alle pasienter som får residiv er vel 20 % lokale residiv; dvs. satellitt eller in-transit metas­taser, 50 % i regionale lymfeknuter og 30 % fjernmetastaser (Rueth et al., 2014). Ved lokalisert malignt mel­a­nom er tumortykkelse (Breslow) den viktigste prognostiske faktor, dernest ulcerasjon. Eldre data viser at tumortykkelse 0,76–1,5 mm er forbundet med 25 % risiko for lokoregionale meta­s­taser, og tykkelse > 1,5 mm mer enn 50 % risiko. Tilsvarende er det ved tumortykkelse 0,76–1,5 mm 8 % risiko for fjernmetastaser, mens det ved 4 mm tykkelse er mer enn 70 % risiko (Balch, Houghton, & Milton, 1992).

En europeisk multisenterstudie fra 2016 viste 5-års OS  95–100 % for stadium I, 65–92.8 % stadium II, 41–71 % stadium III, og 9–28 % stadium IV. 5-års residivfri overlevelse var 56 % for stadium II og 28–44 % for stadium III. Det bemerkes stor prognostisk variasjon innad i stadiene og differensieringen i oppfølgingen bør gjenspeile dette, for eksempel mellom IIA og IIB/C og mellom IIIA og IIIB/C (Svedman et al., 2016).

Vel 80 % av residiv etter gjennomgått malignt melanom kommer i løpet av de første 3 årene, selv om residiv etter mange år også er beskrevet. Fjernmetastaser inntreffer senere (median 24–25 måneder) enn lymfeknutemetastaser (median 16–19 måneder) og satellitt og in-transit metastaser (median 17 måneder) (Personlig meddelse, 2015). En retrospektiv studie viste at for stadium III skjer de fleste residiv i løpet av de første 2–3 årene. Antall lymfeknuter med metastaser er viktigste prog­nostiske faktor hvor IIIA har en langt gunstigere prognose enn både stadium IIC, IIIB og IIIC (Romano et al., 2010).

Der det ikke lenger indikasjon for lymfeknutetoalett hos alle som får påvist metastase i vaktpostlymfeknute. Hos pasienter med positiv vaktpostlymfeknute som ikke opereres med lymfeknutetoalett, vil et mer aktivt kontrollregime understøttet av billeddiagnostikk være aktuelt.

• Å diagnostisere lokale og regionale residiv mens de fortsatt er operable
• Diagnostisere nye melanom (2–8 %)
• Gi kunnskap om egenundersøkelse og gode solvaner. Kreftforeningen har en folder «Følg med på føflekkene dine» som kan bestilles for utdeling til pasienter
• Gi trygghet for pasienten
• Oppdage fjernmetastaser på et tidlig stadium hvor de ennå er egnet for behandling

En stor multisenterstudie med over 10 000 pasienter viser at ultralyd har høyest sensitivitet for å påvise lokoregionalt residiv, og PET-CT høyere sensitivitet enn CT på å oppdage fjernmetastaser (Xing et al., 2011). Når ultralyd benyttes i oppfølgingen av høyrisikopasienter, skal undersøkelsen gjøres av lymfeknutestasjon(er) identifisert med lymfescintigrafi.

Når det er utført SNB-diagnostikk på forhånd, undersøkes lymfeknutestasjon(er) basert på lymf­o­scintigrafifunn. Ultralydundersøkelse av arrområdet lokalt, samt området mellom lokalt arr og nærmeste lymfeknutestasjon(er), anbefales for å påvise eventuelle in-transit metastaser.

Der SNB-stasjon er ukjent gjelder følgende anbefaling:

• Ved primært melanom på truncus kan tumor metastasere til lymfeknutestasjon på motsatt side av kroppen. Ved melanom lokalisert superiort på rygg eller thorax, bør begge axiller og collum undersøkes. Er primærtumor lokalisert til bekken eller nedre del av abdomen, bør begge lysker undersøkes. Ved melanom lokalisert sentralt på truncus hvor det er usikkerhet om hvor lymfedrenasjen går, anbefales UL av både lysker og axiller bilateralt.
• Ved primærtumor i hode/halsområdet anbefales undersøkelse av begge sider collum.
• Ved lokalisasjon av tumor på ekstremitet undersøkes enten lyske eller axille samme side.

Ved ultralydvurdering av eventuelle metastatiske lymfeknuter, benyttes følgende kriterier, basert på erfaring med lymfeknutediagnostikk ved malignt melanom (Oslo Universitets­sykehus, Radiumhospitalet):

• Perifer perfusjon
• Tap av sentralt ekko (fettsinus), inkludert dislokasjon av denne mot periferien
• Ballongformet lymfeknute
• Oppsvulmet/voluminøs del av lymfeknute
• Område med lavere ekko enn i lymfeknutecortex for øvrig
• Annen uventet lymfeknutemorfologi

De tre førstnevnte kriteriene inngår i «Berlin-kriteriene» som er godt validerte (C. Voit et al., 2010). Vurdering av eventuelle in-transit metastaser er enklere siden dette er tumordeposisjoner langs lymfebaner i områder man ikke forventer å finne lesjoner/knuter, typisk i det subcutane rom. Ved ultralyd fremstår disse som svært hypoekkoiske.

Anamnese: vekttap, endringer i helbredet siden sist, andre nye symptomer.

Klinisk undersøkelse: inspeksjon og palpasjon av operasjonsarr og området fra arr til nærmeste lymfeknutestatsjon(er) for å se etter satellitt og in-transit metastaser. Palpasjon av alle lymfeknutestasjoner, inspeksjon av hudoverflaten.

Billeddiagnostikk: Se tabeller nedenfor.

Blodprøver: Ikke rutinemessig.  LD er en prognostisk faktor ved fjernmetastatisk sykdom og del av stagingen.

Andre grupper som har høyere risiko for residiv, som for eksempel immunsupprimerte, pasienter med systemsykdom og gravide, kan trenge tettere og mer langvarig oppfølging, men dette må vurderes individuelt.

Radiologisk utredning /oppfølging forutsetter at pasienten er vurdert til å tåle kirurgi eller systembehandling ved påvist spredning.

* Suspekte lymfeknuter bør undersøkes cytologisk før henvisning til PET-CT. Ved høy mistanke om spredning, tas de opp på melanom MDT.

Det er svært viktig at man stager etter AJCC 8th edition der IIIA defineres slik:  T-stadium maks 2 a (1–2 mm uten ulcerasjon) og maks N2a (2–3 lymfeknuter med mikrometastaser).

Avslutning stadium 1A (pT1a og pT1b med negativ vaktpost)

Her må man ta hensyn til om det foreligger individuell økt risiko for nye melanom eller residiv.

For alle som avslutter kontroller, forutsettes god informasjon om egenundersøkelse og solvett.

Individuell risiko i forhold til nye melanom (kjent mutasjon, unge pasienter (<20), multiple inhomogene føflekker, hudtype 1, familiær forekomst uten påvist mutasjon, andre faktorer) kan være grunn til å følge opp pasienten f.eks årlig.

Det er også viktig å lese hele histologibeskrivelsen, da det kan foreligge histologiske funn som kan indikere mer aggressiv tumor uavhengig av Breslow. Der man har f.eks nodulær histologisk type (Dessinioti et al., 2019; Lattanzi et al., 2019), ≥ 2 mitoser, vaskulær infiltrasjon, ulcerasjon, nevrotropisme, akral lokalisering (Bello et al., 2013; Bradford, Goldstein, McMaster, & Tucker, 2009; Chopra, Sharma, & Rao, 2020) eller desmoplastisk vekstmønster, bør man melde disse tilfellene opp til MDT. Dette gjelder også immunsupprimerte pasienter.

Pasientene må vurderes individuelt når det gjelder kontrollopplegg.

Den første kontrollen etter malignt melanom stadium I og II, samt ved ukjent primær tumor, bør foregå hos hudlege. Her skisseres videre kontrollopplegg ut fra gjeldende retningslinjer, og det gis en samlet vurdering. Den videre oppfølgingen kan ofte skje hos fastlege, men pasienter som vurderes å være i høyrisikogrupper for residiv (stadium IIB-IIC), eller med økt risiko for nye melanom, bør helt eller delvis følges opp av hudlege som også koordinerer billediagnostikken.

For stadium III bør hovedansvaret for oppfølgingen tilfalle spesialist tilknyttet de sykehusene som utfører SNB-diagnostikk og lymfeknutedisseksjon. Hvilken spesialist som har hovedansvar kan tilpasses lokale forhold avhengig av tradisjon og ressurser. Det kan være plastikkirurg, endokrinkirurg/generell kirurg, hudlege eller onkolog. Kontrollene kan fordeles mellom ulike spesialister der det er hensiktsmessig, men en spesialist må stå som hovedansvarlig og sørge for at billedundersøkelser blir gjennomført.

I 2017 ga Helsedirektoratet ut rapporten Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd (Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd, 2017). Målgruppen for rapporten er klinikere og annet helsepersonell som er i kontakt med kreft­pasienter, og pasienter som har vært gjennom kreftbehandling. Rapporten har kapitler om sekundær kreft, kardiovaskulære seneffekter, pulmonale seneffekter, hormonforstyrrelser etter kreftbehandling, seksualitet etter kreftbehandling, kognitive problemer, fatigue, langtids­bivirkninger etter behandling av hjernesvulst, psykososiale forhold, tann- og munnhule­proble­mer og spesielle forhold etter kreftbehandling hos barn. En oppdatert og utvidet utgave ble publisert april 2020, der også temaene muskel- og skjelettskader, perifere neuropatier, seneffekter etter kreft i bekkenregion, fertilitet og lymfødem er inkludert: Seneffekter etter kreftbehandling

Det er særlig viktig at fastleger, som skal følge opp pasienter som er skrevet ut fra spesialist­helsetjenesten, er oppmerksomme på risikoen for seneffekter etter kreftbehandling, og at disse kan debutere lenge etter avsluttet behandling.

Pasienter med metastatisk sykdom (stadium lV) har dårlig prognose. De siste 10 års forskning har medført gjennombrudd i den systemiske behandlingen. Til tross for dette vil det være en del pasienter som vil ha nytte av annen behandling. Resultater fra flere sentra viser gode resultater hvor kirurgi er førstevalg (Cutaneous melanoma, 2009). Kirurgisk metastasefjerning vil enten være komplett eller inkomplett.

Når det ikke er mulig å fjerne alt metastatisk vev, er indikasjonen palliativ, og tall viser en 5 års overlevelse på 7 %, dvs. ingen overlevelsesgevinst. Ved komplett metastasektomi kan progno­sen bedres til nærmere 40 %, fordelt på 15–41 % ved hud- og bløtvevsmetastaser, ca 20 % ved lungemetastaser, 28–41 % ved gastrointestinale metastaser og 20–29 % ved levermetastaser. De beste resultatene ser vi hos pasienter med oligometastatisk sykdom og der hvor vekstraten er lav.

Prognosen ved hjernemetastaser er fortsatt meget dårlig, men Sterotaktisk strålebe­handling, «Targeted terapi» og Immun modulerende behandling har endret dette noe (se nedenfor).

Selekterte pasienter med enkelt metastaser kan ha nytte av kirurgi som førstevalg, spesielt ved tilbakefall i hud/underhud, GIT-tractus og hjerne. Dette er ikke evaluert i prospektiv randomi­sert studie, men median overlevelse på 21 måneder er rapportert tidligere (Meyer, Merkel, Goehl, & Hohenberger, 2000; Miller, 1993; Overett & Shiu, 1985; Patchell et al., 1990). Når kirurgi vurderes, forutsettes det at pasientene er nøye utredet billeddiagnostisk med tanke på flere foci (ultralyd, CT, MR, ev. PET) (Jimenez-Requena et al., 2010; Xing et al., 2011).

Anbefaling

Ved metastatisk sykdom bør pasienten diskuteres på melanom MDT. Kirurgi kan gjøres først og fremst hos pasienter med ett fokus. Det forutsettes tilfredsstillende billedutredning på forhånd. Adjuvant behandling er aktuelt.

Strålebehandling kan gi god palliasjon og lokal kontroll av inoperable metastaser og ved progresjon av metastaser til tross for systemisk behandling, spesielt hvis metastasene ikke er for store. I flere prospektive kliniske studier er det dokumentert objektiv remisjon av minst 50 % av bestrålte metastaser (Fenig et al., 1999; J. L. Peters, Byers, & Ang, 1992).

Vanlig fraksjonering er 3 Gy x 10–12, 4 Gy x 5 og 8–10 Gy x 1. Lokalisasjon, feltstørrelse, sykdomsutbredelse, allmenntilstand og andre behandlingsmuligheter er avgjørende for hvilken fraksjonering som velges.

Se også oppdatert anbefaling for inntegning av risikoorganer i CNS.

Ved metastaser fra melanom bør stråleterapi vurderes i følgende situasjoner

Hudmetastaser som er symptomgivende og ikke kan fjernes kirurgisk, ikke har effekt av systemisk behandling eller kan behandles med elektrokjemoterapi (ECT).

Skjelettmetastaser som forårsaker smerter eller frakturfare, eller truer viktige strukturer (som for eksempel medulla spinalis eller nerverøtter).  Kirurgisk  behandling som laminectomi og stabilisering av columna bør vurderes i tillegg.  Stereotaktisk strålebehandling kan gis med godt resultat ved én eller få metastaser i columna dersom disse ikke er lokalisert helt inntil spinal­kanalen. Vanligvis gis da en fraksjon a 16 Gy. Slik behandling øker sannsynligheten for tumor­kontroll og en rask klinisk respons. Rebestråling er mulig på grunn av redusert dosebidrag blant annet til medulla spinalis (Waldeland, Brustugun, Ramberg, & Helland, 2012).

Hjernemetastaser – ca 50 % av pasientene med metastaserende melanom utvikler hjernemetastaser.

Ved få metastaser der kirurgi ikke er aktuelt, bør stereotaktisk strålebehandling vurderes (Sperduto et al., 2010). Vanligvis gis en fraksjon a 18–25 Gy avhengig av tumors diameter. Ved spesielle lokalisasjoner, eller bestråling av flere metastaser samtidig, gis behandlingen ofte fraksjonert. Det sees respons hos 85–90 % av pasientene (Noel et al., 2002). Postoperativ stereotaktisk strålebehand­ling bør vurderes ved mistanke om resttumor i operasjonskaviteten etter kirurgi. Rebestråling er ofte mulig. Å gi adjuvant strålebehandling mot hele hjernen etter lokal behandling bedrer ikke den intrakranielle kontroll (Hong et al., 2019).

Oftest har pasientene multiple hjernemetastaser. Hos pasienter med asymptomatiske metas­taser og som ikke er avhengige av steroider, bør  immunbehandling  vurderes. Studier har vist en responsrate på 59 % etter behandling med Ipilimumab kombinert med Nivolumab, og på 21 % med Nivolumab alene hos ubehandlede pasienter. 3 års progresjonsfri overlevelse var henholdsvis 48 % og 14 % (Long et al., 2018). Behandling med BRAF-/MEK-hemmere kan også ha god effekt på hjernemetastaser (Long et al., 2012).

Det vil ofte være aktuelt å strålebehandle hele hjernen. Det oppnås forbigående symptomatisk bedring hos 60–70 % av pasientene. Hvis pasientens andre metastaser er under kontroll, vil man ofte gi 10 fraksjoner à 3 Gy. Ved utbredt sykdom vil man gi 5 fraksjoner à 4 Gy. Hjerne­metastaser fra melanom er sjelden lokalisert i hippocampusregionen. Det kan derfor i fremtiden bli aktuelt å skjerme hippocampus under strålebehandling mot hele hjernen (Hong et al., 2014).

Ubehandlet er den mediane overlevelsen for pasienter med hjernemetastaser ca. 1–2 måne­der, og 4–6 måneder med strålebehandling alene mot hele hjernen. Prognosen er bedre ved kirurgi og/eller stereotaktisk strålebehandling og med nyere systemisk behandling (Brennum, Kosteljanetz, & Roed, 2002).

Cytostatikabehandling alene vil sjelden gi terapeutisk gevinst ved hjernemetastaser fra melanom. Selv ved cytostatika som penetrerer lett til hjernen (Temodal, CCNU), er responsraten lav – 7–10 %.

Stereotaktisk strålebehandling har vært mest benyttet ved metastaser i hjerne og lunger, men gis også mot metastaser i begrensede områder i andre organer som lever, milt, binyrer og columna og med meget gode resultat. Ved perifert beliggende lungemetastaser gis ofte 3 fraksjoner a 15 Gy. Ved metastaser beliggende nær hilus / mediastinum er vanlig fraksjonering 7 Gy x 8. Ved metastaser i for eksempel lever, milt og binyrer er vanlig fraksjonering 10–15 Gy x 3, avhengig av størrelse og beliggenhet.

Det pågår studier for om mulig å kunne avgjøre hvilke pasienter som vil ha effekt av stereotaktisk strålebehandling, og hvordan skille progresjon fra strålenekrose etter slik behandling.

Strålebehandling kombinert med systemisk behandling

BRAF-/MEK-hemmere: Pasienter som behandles med  BRAF-/MEK hemmer må ta pause fra behandlingen  i 1 uke før, under og 1 uke etter strålebehandling for å unngå store bivirkninger, spesielt fra hud. Strålebehandling kan gis uavhengig av tidspunkt for eventuell immunterapi eller kjemoterapi.  Strålebehandling kan gi en synergistisk effekt sammen med immunterapi, i tillegg til at den kan ha en abscopal effekt (Park et al., 2015).

Anbefalinger

• Strålebehandling bør vurderes ved symptomgivende metastaser i hud der kirurgisk behandling eller elektrokjemoterapi ikke er aktuelt, eller eventuell systemisk behandling ikke har effekt.
• Strålebehandling – eventuelt kombinert med kirurgisk behandling – er aktuelt ved skjelettmetastaser som forårsaker smerter eller frakturfare, og ved metastaser som komprimerer eller truer viktige strukturer som medulla spinalis.
• Ved få hjernemetastaser bør stereotaktisk strålebehandling vurderes dersom kirurgisk behandling ikke er aktuelt. Ved multiple metastaser gis ofte stråle­behandling mot hele hjernen. Ved asymptomatiske metastaser som ikke krever steroibehandling, bør immunterapi med Ipilimumab og Nivolumab vurderes. Behandling med BRAF-/MEK hemmer kan ha god effekt og muliggjøre eventuell stereotaktisk strålebehandling senere. Stereotaktisk strålebehandling kan også være aktuelt ved metastaser i begrensede områder i andre organer som lunger, lever, milt, binyrer og columna.
• Pasienter som skal strålebehandles må ta pause fra eventuell behandling med BRAF-/​MEK-hemmer 1 uke før, under og 1 uke etter strålebehandling.

I dette kapitlet omtales blant annet bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

Systemisk behandling¸ stadium IV og inoperable stadium III

Generelt bør pasienter i stadium IV og/eller inoperabelt stadium III vurderes for henvisning til inklusjon i utprøvende studier. Pasienter som er villig til å delta i kliniske studier skal, ved behov for senere behandling, vurderes til den behandlingslinje de ville tilhøre dersom de ikke deltok i kliniske studier, dersom det ellers er faglig begrunnet. Dette er for å sikre at studie­pasienter ikke skal miste muligheten til standard godkjent medisinsk behandling ved deltagelse i kliniske studier.

Pasienter som ikke ønsker eller ikke er inkluderbare i kliniske studier, vil få tilbud om systemisk behandling. Generelt forutsetter dette god allmenntilstand, ECOG 0–2, og ingen alvorlig komor­bidet.

Pasienter hvor det billedmessig eller klinisk er mistanke om fjernmetastaser, skal i hovedsak biopseres for å verifisere diagnosen. 40–50 % av pasienter med metastatisk malignt melanom har BRAF-mutasjon. Påvisning av BRAF-mutasjon vil ha betydning for valg av regime. Det bør i utgangspunktet gjøres BRAF-testing fra fjernmetastase, alternativt lymfeknutemetastase. BRAF-analyse kan også gjøres på primærtumor, for eksempel ved residiv i form av multiple hjernemetastaser eller små metastaser som ikke er tilgjengelige for biopsi, for eksempel i lunge eller lever. Det anbefales også å rekvirere PDL-1 test på nyeste biopsi fra metastatisk sykdom dersom nivolumab/ipilimumab-kombinasjonen er aktuell (se nedenfor).

Per i dag finnes det ikke dokumentasjon for at systemisk behandling ved metastatisk malignt melanom kan gi kurasjon, selv om studier med for eksempel Ipilimumab har vist at en mindre andel pasienter har levd i mer enn seks år etter behandling (Hodi et al., 2010; O'Day et al., 2010; Robert et al., 2011; J.D. Wolchok et al., 2010). Pasienten må informeres om at behandlingen primært har symptomlindring og livsforlengelse som mål. Overfor pasienter i dårlig allmenntilstand eller med alvorlig komorbiditet, bør man i utgangspunktet være tilbakeholden med systemisk behandling grunnet risiko for alvorlige bivirkninger. Hos enkelte pasienter, særlig eldre, kan sykdommen stabilisere seg eller utvikle seg svært langsomt med lite eller ingen plager eller symptomer. I disse tilfellene kan man vurdere å observere metastatisk melanom ubehandlet.

Påvist mutasjon i BRAF v600, BRAF-hemmere

Mellom 40–50 % av pasienter med metastatisk malignt melanom har påvist BRAF-mutasjon. Ca. 75 % har V600E-mutasjon og 15–20 % V600K. Andre mutasjoner er sjeldnere (Menzies, Haydu, et al., 2012). BRAF-positive pasienter med utbredt sykdom kan være aktuelle for behandling med BRAF-hemmere.

Bakgrunn: BREAK-III og BRIM –3 studiene har sammenliknet de nye medikamentene med kjemoterapi (Chapman et al., 2011; Hauschild et al., 2012). Dabrafenib (BREAK-III) ga økt median overlevelse fra 15,6 til 18,2 mnd. og responsrate på 6 % mot 50 %. I BRIM-3 studien ble vemurafenib sammenliknet med dacarbazine, og viste økt median overlevelse på 13,6 mot 9,7 mnd. Responsrate for vemurafenib var 57 % mot 9 % for dacarbazine. Det var cross-over til vemurafenib hos 25 % av pasientene med dacarbazine (Menzies, Long, & Murali, 2012). Behandlingen med BRAF-hemmere kan gi rask reduksjon i tumorvolum og kan dermed være nyttig som forbehandling til for eksempel kirurgi, stråleknivbehandling eller stereotaktisk strålebehandling av større hjernemetastaser, samt før immunterapi.

Bivikninger: Vanlige bivirkninger med BRAF-hemmere er artralgi, hyperkeratose, papillomer, forlenget QT-intervall, økt fotosensitivitet (særlig vemurafenib), fatigue, samt økt risiko for plateepitelcarcinom og keratoakantom. Dabrafenib kan i tillegg gi pyrexi. Pasientene som bruker vemurafenib må instrueres i å beskytte seg mot sol med egnet tildekking, samt solkrem med høy solfaktor, helst faktor 50 med beskyttelse mot både UVA og UVB. Pasientene bør hen­vises til regelmessig kontroll hos hudlege hver 8.–12. uke grunnet risiko for utvikling av plate­epitelcarcinom (Chapman et al., 2011; Flaherty et al., 2010). De fleste bivirkningene forekommer i grad 1–2. Studier har vist at BRAF-muterte har svært lav responsrate på dakarbazine, ned mot 5 %, og det anbefales tilbakeholdenhet med bruk av dakarbazine hos disse. På tross av bedret progresjonsfri og total overlevelse sammenliknet med tradisjonell kjemoterapi, er utvikling av resistens et kjent feno­men hos pasienter som bruker BRAF-hemmere. Vanligvis inntreffer progresjon 6–8 måneder etter oppstart BRAF-hemmere. Resistensmekanismene er ulike og inkluderer aktivering av alternative signalveier og reaktivering av MAPK kinase signalvei (Sullivan & Flaherty, 2013).

Behandling med BRAF-hemmere foregår hos onkolog, og det anbefales konsultasjon hver 6. uke (hyppigere ved oppstart), og evaluering av behandlingsrespons hver 12. uke. Ved funn av forlenget QT-intervall > 500ms ved EKG, eller betydelig endring i QT-intervall, anbefales seponering inntil normalisering av QT-intervall. Forlengelse i QT-intervall gjelder ikke for dabrafenib og QT-monitorering med EKG anses da ikke som nødvendig.

Dosereduksjon kan foretas ved plagsomme og alvorlige bivirkninger. Det anbefales å følge nøye med på ev. utvikling av hudlesjoner som kan gi mistanke om utvikling av keratoakantom eller plateepitelkarsinom. Disse bør fjernes for histologisk undersøkelse, gjerne i samarbeid med dermatolog.

Vanlig startdose for dabrafenib er 150 mg x 2, og for vemurafenib 960 mg x 2. Dabrafenib og vemurafenib regnes som omtrent likeverdige i effekt, men har noe forskjellig bivirkningsprofil. I utgangspunktet vil valg av medikament være det medikament som gir best prisanbud i LIS-samarbeidet. Avvik fra dette må begrunnes og dokumenteres i pasientjournal.

Pasienten behandles så lenge evalueringsundersøkelsene viser respons eller stabil sykdom, og så lenge pasienten har god toleranse.

BRAF+MEK-hemmere²

MEK er en signalveiskinase nedstrøms for BRAF, og hemming av MEK kan forsterke og forlenge effekten av BRAF-hemming. For å unngå resistensutvikling ble BRAF-hemmere kombinert med MEK-hemmere.

Bakgrunn: I Combi-D studien (Long et al., 2012) randomiserte man mellom dabrafenib+placebo og dabrafenib+trametinib. Studien viste median overlevelse på 18,7 mot 25,1 mnd, og progre­sjonsfri overlevelse på 8,8 mot 11,0 mnd. 1 års overlevelse 68 % og 71 %, 2 års overlevelse var 42 mot 51 %. Dabrafenib brukes 150 mg x 2 po, og trametinib 2 mg x1. I Combi–V-studien (Robert, Long, et al., 2015) med vemurafenib monoterapi mot dabrafenib+trametinib, var progresjonsfri overlevelse 7,3 mot 16,6 mnd., og 1 års overlevelse 64 mot 73 %, og 2 års overlevelse 38 mot 51 %. I CoBRIM (Ascierto et al., 2014) studien ble pasienter randomisert til vemurafenib + placebo eller vemurafenib + cobimetinib, og den viste økt PFS på 7,2 mot 12,15 mnd. Vemurafenib brukes 960 mg x 2 po og cobimetinib 60 mg po i 21 dager, deretter 7 dagers pause. I Colombus studien (R. Dummer et al., 2018) gav man kombinasjonen av Enkorafenib (BRAF-hemmer) og Binimetinib (MEK-hemmer). Median OS var 33,6 mnd og median PFS var 14,9 mnd. Selv om kombinasjonen ikke var direkte sammenlignet med andre BRAF/MEK kombinasjoner, viser studien at kombina­sjo­nen er relativt godt tolerert. Enkorafenib brukes 450 mg x 1 po, og binimetininb 45 mg x 2 po.

Bivirkninger ved BRAF/Mek kombinasjoner: Det er noe ulik bivirkningsprofil mellom de forskjellige BRAF/MEK kombinasjonene. Feber, frysninger, utslett, fototoxisitet, kvalme, diare, fatigue, atralgi, hånd-fot syndrom og alopeci. Alvorlige bivikninger som serøs retinopati og fall i EF%, kan forekomme. Ved symptomer fra øye anbefales henvisning til spesialist i øyesyk­dom­mer. Det anbefales kontroll av hjertefunksjon (Ekko/MUGA) ved oppstart, samt hver 3. mnd.

² Alle omtalte BRAF/MEK-kombinasjoner til voksne pasienter med ikke operabelt eller metastatisk melanom med BRAF V600 mutasjon, er innført til behandling av Beslutningsforum – se Medikamentell behandling, Beslutninger i beslutningsforum.

Immunterapi ipilimumab

Ipilimumab er et humant monoklonalt antistoff mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4). Normalt nedregulerer CTLA-4 T-celle-aktivering. Ipilimumab potenserer dermed T-celle-aktivering.

Bakgrunn: Ipilimumab og glykoprotein-peptid-vaksine (Gp 100-vaksine) ble testet i en trearmet studie (Hodi et al., 2010). Studien inkluderte pasienter som hadde inoperabelt stadium III/IV-melanom med progresjon av sykdommen etter systemisk behandling (Hodi et al., 2010). Ipilimumab ga, som det første medikamentet noensinne, signifikant forlenget overlevelse. Hos omtrent 20 % av pasientene gir ipilimumab langtidsoverlevelse.

Bivikninger: Bivirkningene ved bruk av medikamentet er autoimmune sykdommer. De vanligste er kolitt, hepatitt, hypofysitt og dermatitt (Hodi et al., 2010). Disse funnene er senere bekreftet i flere store kliniske studier, inkludert når ipilimumab er gitt i førstelinje (Hodi et al., 2010; O'Day et al., 2010; Robert et al., 2011; J.D. Wolchok et al., 2010). Omtale av bivirkningshåndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe  og i sykehusenes kvalitetshåndbøker.

Pasientene skal informeres om rask kontakt ved bivirkninger, særlig ved diaré. Bivirkninger kan komme sent, noen ganger mer enn ett år etter infusjonene. Pasienter kan tilbys Ipilimumab (Hodi et al., 2010; O'Day et al., 2010; J.D. Wolchok et al., 2010) som 2. linjebehandling, men må ha hatt effekt av PD-1 hemmere først.

Det anbefales ikke ipilimumab til pasienter med rask sykdomsprogresjon eller stort sykdoms­volum. Det må tas høyde for at en forbigående vekst (pseudoprogresjon) av tumormanifesta­sjoner kan forekomme. Dette er særlig viktig dersom kritiske organer er truet.

Pasientene må informeres grundig om mulige bivirkninger, og spesielt forholdsregler ved diaré.

Ipilimumab gis med 3 mg/kg hver 3. uke. Totalt 4 kurer. Pasienten bør ha tumor respons eller stabil sykdom i minimum 6 måneder på PD-1 hemmer i førstelinje dersom ipilimumab skal forsøkes i 2. linje. Det anbefales hyppige kontroller hos onkolog under behandling med ipilimumab, samt godt samarbeid med fastlege og lokalsykehus. Leverprøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Evaluering med CT/MR ved uke 12 og 16, deretter hver 3. mnd.

Immunterapi PD-1 hemmere

Malignt melanom er en immunogen kreftsykdom, og nyere studier har vist at sykdommen kan behandles ved å påvirke immunsystemets kontrollposter (Immune Checkpoint Blockade). PD-1 (programmed death 1) er en reseptor uttrykt på T-celler og liganden PD-L1 er utrykt på tumor­celler, og ved binding mellom disse nedsettes T-celle aktivering. PD-1 hemmere blokkerer denne bindingen og gir en økt T-celle respons.

Både pasienter som har fått påvist BRAF V600-mutasjon i tumor og de som ikke har mutasjonen bør vurderes for immunterapi i førstelinje. PD-1 hemmerne pembrolizumab og nivolumab har fått markedsføringstillatelse høsten 2015 og er godkjent til bruk på offentlige sykehus, jf. Beslutningsforum 25. november 2015.

Bakgrunn: Randomiserte studier viser klart økt effekt og overlevelse i forhold til både ipilimumab og dacarbazine som 1. linjebehandling, og gir også god effekt som 2. linjebehandling ved ipilimumab svikt (Ribas et al., 2015; Robert, Long, et al., 2015; Robert, Schachter, et al., 2015; J. S. Weber et al., 2015). En samlet analyse av Keynote-001 studien presentert på ASCO 2015 (Daud, 2015) inkluderte både pasienter som fikk pembolizumab (2 mg/kg el 10 mg/kg Q3W el Q2W) både som 1. linjebehandling og etter ipilimumab svikt. Denne studien viser responsrate på 34 % (hhv. 29 % og 38 %) med CR 6 %. 1 års overlevelse var hhv. 63 % og 71 %, og 2 års overlevelse var 46 % og 53 %. I Keynote-002 studien fikk pasientene 2. linje terapi med pembrolizumab (2mg/kg eller 10mg/kg Q3W) eller kjemoterapi (dacarbazine, karboplatin/taxol) etter ipilimumab svikt. 6mnd. progresjonsfri overlevelse var hhv. 34 %, 38 % og 16 %. Keynote-006 randomiserte pasienter mellom pembrolizumab (10mg/kg Q2W eller Q3W) og ipilimumab som 1. linjebehandling. PFS estimert for 12 mnd. var 74.1 %/ 68.4 % for pembrolizumab og 58.2 % for ipilimumab. Reponsraten var hhv. 33.7 %/ 32.9 % mot 11.9 %. Effekten i de to pembrolizumab gruppene var ganske lik. Alvorlige grad 3–5 bivirkninger var hhv. 13.3 % / 10.1 % og 19.9 %.

Checkmate-037 studien (J. S. Weber et al., 2015) inkluderte pasienter som hadde progrediert på ipilimumab og evt. BRAF-hemmere til behandling med nivolumab 3mg/kg Q2W eller kjemoterapi (dacarbazine eller karboplatin/taxol). Objektiv respons ble oppnådd hos hhv. 38 % og 5 % av pasientene. Bivikninger grad 3–4 var hhv. 5 % og 9 %. Checkmate –066 studien (Robert, Long, et al., 2015) fikk pasienter uten BRAF-mutasjon nivolumab standard dose 3mg/kg Q2W mot dacarbazine 1. linje. 1 års overlevelse var 72.9 % mot 42.1 %. Median progresjonsfri overlevelse var 5.1 mot 2.2 mnd. Objektiv respons var 40 % mot 13.9 %. Overlevelsesgevinsten på nivolumab var lik uansett subgrupper.

Bivikninger: Vanlige bivirkninger på PD-1 hemmere er fatigue, utslett/hudkløe og kvalme, men alvorlige autoimmune sykdommer kan forekomme som ved ipilimumab, men i noe sjeldnere grad. Som ved ipilimumab er diaré en relativt vanlig bivirkning, og kan potensielt bli livs­truende. I tillegg forekommer hepatitt, pneumonitt og hypofysitt. Omtale av bivirknings­håndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe  og i sykehusenes kvalitetshåndbøker.

Eksklusjonskriterier PD1-hemmer:

• Pasienter med kjent HIV eller Hepatitt (relativ).
• Pasienter med stor tumorbyrde og rask progresjon. I disse tilfeller bør man vurdere evt. BRAF-hemmer eller DTIC/ Temodal, avhengig av BRAF-mutasjonsstatus (relativ).
• Pasienter med ECOG > 2.
• Pasienter med ustabile hjernemetastaser. Først etter at lokal behandling med strålebehandling (stereotaktisk, gammakniv eller totale hjernefelt), eller forbehandling med BRAF-hemmer dersom BRAF-mutasjon foreligger, kan immunterapi vurderes.
• Pasienter med aktiv, autoimmun sykdom der de behandles aktivt med immunsuppressiva, som for eksempel methorexate (relativ).

Nivolumab gis 3mg/kg iv hver 2. uke, men pembrolizumab gis 2 mg/kg iv hver 3. uke, begge i inntil 2 år, til komplett respons eller til progresjon. Evaluering anbefales hver 12. uke. Lever­prøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Ved plagsomme eller alvorlige bivirk­ninger gjøres ikke dosereduksjon. Det anbefales å utsette kur til bivirkningene er under kontroll.

Nivolumab og pembrolizumab regnes som omtrent likeverdige i effekt og bivirkningsprofil. I utgangspunktet vil valg av medikament være det medikament som gir best prisanbud i LIS-samarbeidet. Avvik fra dette må begrunnes og dokumenteres i pasientjournal.

Immunterapi gjennomføres ved sentre som har erfaring med dette og som har et opparbeidet system for trygg bivirkningshåndtering.

Behandlingsvarighet er to år basert på studiene som er gjennomført så langt. Studier av kortere behandlingstid er pågående. Det anbefales responsevaluering hver 12. uke. Behand­lingen seponeres raskt ved klare tegn til progress eller ikke-håndterbar toksisitet. En må ta høyde for at pseudoprogress på CT kan forekomme, og en bør derfor også ta hensyn til hvordan pasienten responderer klinisk (funksjonsklasse, symptomlindring o.l.). Dersom prog­ress tilkommer etter at medikamentet ble seponert etter 2 års behandling med respons, kan rebehandling vurderes.

Immunterapi PD-1 hemmere i kombinasjon med anti CTLA-4

Dokumentasjon av sikkerhet og effekt er i hovedsak fra én randomisert, dobbeltblindet, multisenter, fase 3 studie, CheckMate 067 (J. Larkin et al., 2015). I studien sammenlignes behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab. Pasientene (N=935) hadde avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom og var tidligere ubehandlet. Primære utfallsmål var progresjonsfri overlevelse (PFS) og totaloverlevelse (OS). Oppdaterte data foreligger (James Larkin et al., 2019).

Anbefalt dose er 1 mg/kg nivolumab og 3 mg/kg ipilimumab hver 3. uke de første 4 dosene, deretter 3 mg/kg nivolumab hver 2. uke. Begge administreres som en intravenøs infusjon, i løpet av 60 minutter for nivolumab og i løpet av 90 minutter for ipilimumab. Kombinasjons­behandling viste øket PFS sammenlignet med nivolumab monoterapi, median PFS hhv. 11,7 måneder (95 % KI 8,9–21,9) og 6,9 måneder (95 % KI 4,3–9,5), HR 0.76 (CI 0.62–0.94). For OS var effekten ikke forskjellig for kombinasjonsbehandling og nivolumab monoterapi, HR 0,88 (95 % KI 0,69–1,12). Studien var ikke designet med statistisk styrke til å kunne vise forskjell mellom kombinasjonsbehandling og nivolumab monoterapi. Resultatene må derfor tolkes med varsomhet.

I OS-analysen av ipi/nivo vs. nivo var HR 0.84 (0.63–1.12) for pasienter med PD-L1 uttrykk under 5 %, og 1.05 (0.61–1.83) for PD-L1 uttrykk ≥ 5 %. Likeledes, i OS-analysen av ipi/nivo vs. nivo var HR 74 (0.52–1.06) for pasienter med PD-L1 uttrykk under 1 % ,og 1.03 (0.78–1.48) for PD-L1 uttrykk ≥ 1 %.

Bivirkninger er hyppigere og mer alvorlige med kombinasjonsbehandling enn med monoterapi. I CheckMate 067 var det 59 % som fikk bivirkninger grad 3–4 av kombinasjonsbehandling, og 21 % som fikk det av nivolumab monoterapi. De vanligste bivirkningene for kombinasjons­behandling var diaré, utmattelse, kløe, utslett, kvalme, feber, nedsatt appetitt, ALT/AST økning og hypotyreoidisme. Behandlingsstopp på grunn av bivirkninger skjedde hos 40 % som fikk kombinasjonsbehandling, og 12 % som fikk monoterapi.

Vi mangler fremdeles modne OS-data, og diagnostisk test (PD-L1 ekspresjon) er ikke tilstrek­kelig etablert og validert som rutine ved norske patologiavdelinger. Beslutningsforum besluttet å åpne for bruk av kombinasjonen i førstelinje. Beslutningsforum har ikke stilt spesifisert krav om grense for nivå av PD-L1 ekspresjon. Det anbefales bruk av anti PD-1 monoterapi som førstelinje immunterapi ved metastatisk melanom, men hos nøye selekterte pasienter med god funksjonsklasse – og som er informert om og villig til å akseptere en høyere risiko for bivirkninger – kan kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab vurderes ved metastatisk melanom, og da kun i førstelinje.

Nivo/ipi kombinasjonsbehandling bør foregå på sykehus med erfaring fra bruk av ipilimumab. Behandling bør fortsette så lenge det er observert en klinisk fordel, eller til behandlingen ikke lenger tolereres av pasienten. Ved respons eller stabil sykdom ved 2 år, anbefales det å stanse behandlingen og observere ubehandlet videre.

Det anbefales at de patologiske avdelinger benytter samme metodikk for PD-L1 analyse som allerede innført ved lungekreft. Således anbefales PD-L1 test på representativt metastatisk vev fra en ferskest mulig biopsi. Fra NMG sin side settes ikke en fast grense for lav PD-L1 ekspre­sjon (1 % eller 5 %). Dette vil bli vurdert på nytt når det er samlet erfaring fra test­metodikk og analyse ved de forskjellige patologilaboratoriene. PD-L1 testen anbefales innført, men resulta­tene for hver enkelt pasient må vurderes sammen med øvrige pasientopplysninger som anført over.

Kjemoterapi

Hos BRAF-negative pasienter som ikke egner seg for ipilimumab, kan kjemoterapi fremdeles vurderes selv om forventet responsrate er lav (10–15 %). DTIC 850mg/m² hver 3. uke eller 1000mg/m² gis hver 3.–4. uke. 850mg/m² gir erfaringsmessig mindre bivirkninger og egner seg best hos eldre pasienter. Alternativt kan det tilbys Tenozolomide (Temodal) 200mg/m² i fem dager gitt med fire ukers syklus. Tenozolomide har i flere fase-III studier vist lik effekt på progresjonsfri overlevelse som DTIC. Tenozolomide gis peroralt. Det passerer blod-hjerne-barriæren og egner seg ved metastaser til CNS, eller hos pasienter som ønsker tablettbehand­ling. Det kan gi alvorlig og langvarig trombocytopeni, og benmargsfunksjonen bør følges nøye (Agarwala, 2009; A.M. Eggermont & Kirkwood, 2004). Alternative regimer er Carboplatin/Taxol, Lomustine eller ukedose Velbe. Pasien­tene må være behandlingsmotiverte og i god allmenntilstand. De må informeres om at responsraten er svært lav. Terskelen for å avbryte behandlingen må være lav dersom plag­somme bivirkninger inntreffer, eller det er mistanke om manglende effekt.

Pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0–1) kan også henvises til utprøvende behandling (se Utprøvende behandling).

Pasienter med multiple metastaser til en underekstremitet kan få intensiv lokal cytostatika­behandling i de tilfeller der metastasene ikke kan fjernes kirurgisk. OUS Radiumhospitalet har landsfunksjon i Norge for ILP («isolated limb perfusion») hvor det anvendes hypertermi og intra-arteriell melfalan, enten alene eller i kombinasjon med tumornekrose faktor (TNF) (Kroon & Thompson, 2009). Pasienter som skal vurderes for slik behandling må henvises direkte til OUS Radiumhospitalet. Behandlingen kan gjentas med godt resultat (Grunhagen et al., 2005; Noorda et al., 2006).

Pasienter med metastatisk malignt melanom bør få muligheten til å delta i kliniske studier av nye behandlinger. Universitetssykehusene har til enhver tid flere kliniske studier av nye behandlingsprinsipper ved malignt melanom. Det dreier seg om ny målrettet behandling, vaksine behandlinger og annen immunterapi. Opplysninger om pågående studier ved malignt melanom og inklusjonskriterier finnes på nettet:

https://helsenorge.no/kliniske-studier

https://oslo-universitetssykehus.no/avdelinger/kreftklinikken/avdeling-for-kreftbehandling/​kliniske-studier-foflekkreft

Det vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen på https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/palliasjon-i-kreftomsorgen-handlingsprogram (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen, 2019).

Beslutningsforum besluttet 20. oktober 2014 følgende:

«Inntil resultat av fullstendig metodevurdering foreligger, kontinueres bruk av Ipilimumab ved lokalavansert og metastatisk malignt melanom».

Den 25. november 2015 besluttet Beslutningsforum at PD-1-hemmerne Nivolumab (Opdivo^®) og Pembrolizumab (Keytruda^®) kan:

«innføres til behandling av lokalavansert og metastaserende malignt melanom. Dette forutsetter lik eller lavere pris enn dagens prisnivå, og at det skal inngå i fremtidige LIS-anbud».

Den 24. april 2016 tok Beslutningsforum stilling til bruk av kombinasjonsbehandling av BRAF-hemmeren Dabrafenib (Tafinlar^®) og MEK-hemmeren Trametinib (Mekinist^®), samt bruken av BRAF-hemmerne Vemurafenib (Zelboraf^®) og Dabrafenib (Tafinlar^®):

1. «Kombinasjonsbehandling med MEK-hemmere og BRAF-hemmere innføres ved inoperabelt eller metastatisk malignt melanom.
2. Kombinasjonen dabrafenib (Tafinlar) og trametinib (Mekinist) har med gjeldende priser lavest legemiddelkostnad og skal brukes.
3. Ved fremtidige prisendringer skal kombinasjonen med laveste pris benyttes.
4. BRAF-hemmerne vemurafenib (Zelboraf) og dabrafenib (Tafinlar) i monoterapi videreføres som behandling av inoperabelt eller metastatiskt malignt melanom (for pasienter med mutasjon i BRAF-genet).
5. Beslutningen gjelder kun, dersom kostnadene holdes på samme nivå eller lavere enn det som nå er gjeldende pris. Ved fremtidig godkjent utvidelse av indikasjoner for aktuelle medikamenter skal samme pris gjelde for alle indikasjoner.»

Den 9. juni 2017 tok Beslutningsforum stilling til bruk av Nivolumab (Opdivo^®) i kombinasjon med Ipilimumab (Yervoy^®) ved avansert malignt melanom:  «Nivolumab (Opdivo^®) i kombinasjon med Ipilimumab (Yervoy^®) innføres til førstelinjebehandling av pasienter med avansert inoperabel føflekkreft (malignt melanom).»

Den 23. september 2019 tok Beslutningsforum en vurdering av kombinasjonen Encorafenib (Braftovi^®) og Binimetinib (Mektovi^®) til behandling av voksne pasienter med ikke-operabelt eller metastatisk melanom med BRAF V600 mutasjon. Beslutningen ble da endret:

1. «Encorafenib (Braftovi^®) i kombinasjon med binimetinib (Mektovi^®) kan innføres til behandling av voksne pasienter med ikke operabelt eller metastatisk melanom med BRAF V600 mutasjon.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Kombinasjonen forutsettes å inngå i neste anbud med virkning fra 1. april 2020.»

Anbefalinger

Pasienter med inoperabel stadium III eller stadium IV med BRAF-mutasjon:

• 1. linje:
  • PD-1 hemmer (A)
  • Hos nøye selekterte pasienter med god funksjonsklasse og som er informert om og villig til å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, kan kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab vurderes. (A)
• 2. linje:
  • BRAF hemmer i kombinasjon med MEK hemmer (A). Det forventes ikke effekt av å legge til MEK hemmer ved allerede utviklet resistens mot BRAF hemmer. MEK hemmeren gis ikke som monoterapi.
  • BRAF hemmer (A).
  • Dersom pasienten initialt responderte på PD-1 hemmer, kan ipilimumab forsøkes i 2. linje. Dette forutsettes også at pasienten er i god funksjonsklasse, har lite tumor volum og langsomt utviklende sykdom (C).
• Forventet respons ved kjemoterapi er svært liten hos BRAF muterte, men kan vurderes unntaksvis hos pasienter med god funksjonsklasse og som har kontraindikasjoner for immunterapi og BRAF hemmere (B).

Pasienter med inoperabel stadium III eller stadium IV uten BRAF-mutasjon:

• 1. linje:
  • PD-1 hemmer (A)
  • Hos nøye selekterte pasienter med god funksjonsklasse og som er informert om og villig til å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, kan kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab vurderes. (A)
• 2. linje:
  • Dersom pasienten initialt responderte på PD-1 hemmer kan ipilimumab forsøkes i 2. linje. Dette forutsetter også at pasienten er i god funksjonsklasse, har lite tumor volum og langsomt utviklende sykdom (C).
  • Forventet respons ved kjemoterapi er liten, men kan vurderes unntaksvis hos pasienter med god funksjonsklasse som har kontraindikasjoner immunterapi (1. linje) og pasienter som progredierer på immunterapi (2. linje) (A).

Pasienter med behandlingsresistente multiple metastaser til en underekstremitet:

• ILP (isolated limb perfusion) (B)

Pasienter med behandlingsresistente hudmetastaser:

• Elektrokjemoterapi (B)

​​​​​Innledning

Malignt melanom (MM) utgående fra slimhinner ble første gang beskrevet av A Lucke i 1869 (Lucke, 1869). Slimhinnemelanomer utgjør 0.2–8 % av alle melanomer. I 10-årsperioden 1996–2005 varierte den årlige insidens i Norge mellom 14 og 25 (Kreftregisteret, 2008). 44 % utgikk fra slimhinner i hode/hals-regionen. MM utgjør 1–2 % av alle maligne lidelser i denne regionen. Hyppigste lokalisasjon er nesekavitet, hvor MM utgjør ca. 15 % av alle maligne tumores. Sykdommen er dobbelt så hyppig hos menn som hos kvinner. Den opptrer gjerne i 6. og 7. dekade. Insidensen har vært uendret siste 25 år. Etiologien er ukjent. Sykdommen er ikke relatert til alkohol og tobakk, som er de vanligste karsinogene agens i hode/hals-regionen, og heller ikke UV-bestråling som visse hudmelanomer.

Klinikk

Pasienter med sinonasalt MM er gjerne eldre enn 50 år, mens de med orale er yngre. Sympto­mer ved sinonasalt MM er epistaxis, nasal stenose, diplopi og proptosis. Orale MM kan debu­tere som pigmenterte lesjoner, sår eller ved protese-mistilpasning. En del oppdages tilfeldig ved undersøkelse av munn og tenner. Lokal utbredelse kan være omfattende, med ben­destruk­­sjon og vekst inn i bihuler, hvor lokale residiver er vanlig. 10–25 % har lymfeknute­metastaser ved diagnosetidspunkt. Lymfeknutemetastaser er hyppigere ved orale MM enn ved sinonasale. Opp til 25 % vil utvikle lymfeknutemetastaser i sykdomsforløpet. 5–10 % har fjernmetastaser ved diagnosetidspunkt. Spredning til lever, lunge, hjerne og underhud er vanlig. Det er oftest fjernmetastasene som tar livet av pasienten (Patel et al., 2002).

Stadieinndeling

Det finnes intet internasjonalt etablert klassifikasjonssystem for MM utgående fra slimhinner, dog er det vanlig å klassifisere som følger:

Stadium I – Lokalisert sykdom
Stadium II – Regionale lymfeknute metastaser
Stadium III – Fjernmetastaser (Oral malignant melanoma, 2010).

Patologi

MM kan ha et variabelt makroskopisk utseende – gjerne polyppøse i nese/bihuler, flate evt. ulcererende i munnhule. Farge kan variere mellom rosa, rød, grå, brun og sort (skyldes bl.a. lysspredning i vev – Rayleigh scattering: spredning av lys av partikler med liten dimensjon sammenliknet med lysets bølgelengde). Ca. 1/3 av melanomene i nese-/munnhule er amelanotiske.

MM antas å oppstå de novo fra melanocytter i slimhinnens basallag, hvor forholdet mellom melanocytter og epitelceller er 1:10. Histologien er variabel med sjeldnere lymfocyttinfiltrasjon sammenliknet med hudmelanomer. Elektronmikroskopi kan være nyttig til å påvise melano­somer. Melanin kan påvises ved spesialfarginger. Vimentin farger mesenchymale celler. Følgende monoklonale antistoffer kan brukes: S100, tyrosinase (T311), gp-100 (HMB-45) og MART-1/Melan A(A-103) (Patel et al., 2002).

Differensialdiagnoser

Følgende tilstander i slimhinner kan forveksles med MM: Mb. Addison, «blue nevi», Kaposis sarcom, orale nevi, amalgam-tatovering, grafitt-tatovering, melanotisk makel, Peutz-Jeghers syndrom, fysiologisk pigmentering, ecchymoser og petechier (Oral malignant melanoma, 2010).

Behandling

MM i slimhinner er en relativt sjelden sykdom. Randomiserte studier finnes ikke, og derfor heller ingen «evidence based» behandling. Sykdommen har stort sett dårlig prognose og ofte blir behandlingen palliativ. Det kan derfor stilles spørsmål ved hvorvidt store kirurgiske inngrep er indisert. Suksess med strålebehandling er rapportert. Problemstillingen primær stråleterapi versus postoperativ stråleterapi er uløst. Strålefølsomheten er som for hudmelanomer variabel, dog er de ikke resistente. Stor dose per fraksjon er bedre enn «liten». 8 Gy på dag 0, 7 og 21 er brukt. Ved Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet brukes stort sett 2.5 Gy x 20 = 50 Gy.

Prognostiske faktorer

Tumortykkelse er en pålitelig prognostisk faktor. Lesjoner med tykkelse < 0.75 mm metastaserer sjeldent. Lesjoner med tykkelse > 5 mm har svært dårlig prognose. Tykkelsen kan være vanskelig å måle på sinonasale tumores. Karinfiltrasjon er også en signifikant prognostisk faktor og korrelerer med lokalt residiv, regionale og fjernmetastaser, så vel som sykdomsfri overlevelse (Patel et al., 2002).

Anbefaling

• MM utgått fra slimhinner i hode/hals-regionen er sjeldent. Diagnosen stilles ved biopsi, eventuelt med spesialfarginger. Når det foreligger en sikker histologisk diagnose, bør man gjøre en CT-undersøkelse av hode, hals og thorax. Hvis primær­tumor ikke er for omfattende, og det ikke foreligger fjernmeta­staser, skal pasienten vurderes med tanke på kirurgi. Ved svært utbredt sykdom, hvor et eventuelt operativt inngrep blir svært omfattende, kan man vurdere stråle­behandling. Strålebehandling bør også vurderes postoperativt (D).

Malignt melanom i kvinnelig genitaltractus

Innledning

Den lave forekomsten av primært genitalt malignt melanom tilsier at pasienten må utredes med tanke på annet origo for primærtumor.

Begrensede data ligger til grunn for valg av behandling. Det foreligger få randomiserte studier, og anbefalinger er konsensusbasert. Mangel på studier innebærer at behandlingen i stor grad baseres på retningslinjer for kutane melanomer.

Evidentnivå C–D.

Vulva og vaginalt lokalisert malignt melanom behandles under ett i det følgende.

Epidemiologi

Malignt melanom i kvinnelig genitaltractur utgjør < 1 % av alle melanomer, men ca 10 % av alle maligne svulster i vulva (Stang, Streller, Eisinger, & Jöckel, 2005). Insidensen synes å være stabil eller fallende. Median alder for diagnose er i slutten av 60-årene.

Det finnes ingen etablerte predisponerende faktorer.

Diagnostikk

Man kan benytte stadieinndeling brukt ved malignt melanom i hode/hals, se ovenfor.

Lymfeknutestatus i lysker må kartlegges. Dette kan gjøres ved CT eller ultralyd (UL) av lysker. Videre tas PET/CT for lokalisasjon av mulige fjernmetastaser. MR vurderes tatt der dette kan gi informasjon som er av betydning for valg av kirurgisk tilnærming.

Prognose

Pasienter med melanom i vulva har fem års overlevelse fra 24–77 %, og i vagina fra 5–25 % (Frumovitz et al., 2010; Irvin et al., 2001; Verschraegen et al., 2001). Det foreligger ikke noen sikker prognostisk for overlevelse av vulvovaginalcancer, men tumor tykkelse, ulcerasjon og spredning til lymfeknuter anses å være av betydning.

Behandling

Kirurgi

Det er estimert at ca 20 % av mucosale melanomer er multifokale (Lotem et al., 2003). Uavhengig av lokalisasjon, vil en vid lokal fjernelse av mucosale melanomer ned til fascienivå gi den beste sykdomsfrie overlevelsen når dette er teknisk mulig. Fri margin ved reseksjon kan være vanskelig å oppnå på grunn av vekstmønsteret (ofte lentiginøs), tumors multifokalitet, samt anatomiske begrensninger.

Ved vurdering av operabilitet, bør risikoen for ikke-fri margin veies opp mot sykelighet forbundet med et mere aggressivt inngrep. Hos en stor andel av pasientene må nytten av økt lokal kontroll vurderes i forhold til risikoen for fjernmetastaser. Retrospektive data viser ingen forskjell i sykdomsoverlevelse der man opererte med vid lokal eksisjon kontra mere omfattende kirurgi (DeMatos, Tyler, & Seigler, 1998; Suwandinata, Bohle, Omwandho, Tinneberg, & Gruessner, 2007).

Behandlingen må diskuteres med pasienten, og livskvalitet må hensynstas.

Nytten av sentinel node (SN) prosedyre ved vulvovaginalt malignt melanom der man preoperativt ikke mistenker lymfeknutemetastaser, er usikker (Dhar, Das, Brinkman, Beynon, & Woolas, 2007). I mindre serier har man antydet økt overlevelse ved lymfadenektomi, men flere studier har vist at radikal vulvektomi med bilateralt inguinofemoralt lyskeglandeltoalett ikke gir overlevelsesgevinst sammenliknet med vid lokal eksisjon alene (Jaramillo, Ganjei, Averette, Sevin, & Lovecchio, 1985; Trimble et al., 1992).

Man anslår at ca. en tredjedel av pasientene har regionale lymfeknutemetastaser på diagnose­tidspunkt, og dette taler for at SN prosedyre bør gjennomføres.

Detanbefales bruk av SN ved tumorinfiltrasjon >1,0 mm, og kan også vurderes ved tumorinfiltrasjon <1,0 mm ved ulcerert tumor.

Ved positiv SN er nytten av å gjøre lymfeglandeltoalett usikker. I to randomiserte studier der man sammenliknet lymfeglandeltoalett med tett observasjon etterfulgt av lymfeglandeltoalett ved påviste tilbakefall i regionale glandler hos pasienter med positiv SN, fant man ikke signifikant bedring av melanom-spesifikk overlevelse eller påvisning av fjernmetastaser (M. B. Faries et al., 2017; Leiter et al., 2016). For kutane melanom antas overlevelsen og sykdomsfritt interval å øke når det tilbys adjuvant behandling.

Ved preoperativt påviste regionale lymfeknutemetastaser anbefales lymfeglandeltoalett (C. A. Voit et al., 2009).

Systemisk behandling

Det foreligger mangelfulle data vedrørende bruk av adjuvant systemisk behandling av mucosale melanomer, og heller ikke data som støtter bruk av checkpoint inhibitors. Adjuvant immunterapi i form av nivolumab, som er etablert ved maligne melanomer lokalisert til hud og med lymfeknutemetastaser, kan vurderes, men da i  kliniske studie.

Ved annen metastatisk sykdom finnes svært begrenset litteratur, og man kan der velge å behandle i tråd med retningslinjer for kutant malignt melanom.

BRAF-mutasjon bør kartlegges. Ved omkring 10 % av mucosale melanomer påvises BRAF-mutasjon.

Strålebehandling

Adjuvant strålebehandling ved anorektalt melanom kan bedre lokoregionalt tilbakefall, men har ikke vist effekt på overlevelse (Tchelebi, Guirguis, & Ashamalla, 2016). Det foreligger ikke tilsvarende studier ved genitalt malignt melanom, men en viss overføringsverdi er mulig.

Adjuvant strålebehandling kan vurderes der det foreligger korte kirurgiske marginer, og der det ikke ligger til rette for ytterligere kirurgi. Videre kan strålebehandling vurderes der pasienten ikke vil kunne tåle kirurgi, eller der målet er symptomlindring.

Oppfølging

Det mangler støtte i litteraturen for den optimale plan for oppfølging, og konsensus mangler. The Melanoma Institute of Australia har gjennomført en prospektiv studie som vurderte nytten av oppfølging ved kutant malignt melanom før immunbehandling var tilgjengelig, og der man konkluderte med at 73 % av alle tilbakefall ble påvist av pasienten selv (Francken et al., 2007). Det ble ikke vist signifikant forskjell i overlevelse enten tilbakefallet ble påvist av pasient eller lege. Det ble konkludert med at økt opplæring av pasient kanskje ville være viktigere enn hyppigere kontroller.

Etterhvert som man har fått mere effektiv systemisk behandling kan det være at lege-initiert oppfølging vil være av større nytte. To retrospektive studier fra Scandinavia har antydet en mulig nytte for PET/CT i oppfølgingen av asymptomatiske tilbakefall (Koskivuo et al., 2016; Vensby, Schmidt, Kjær, & Fischer, 2017).

Hos pasienter med positiv SN bør lyskene kontrolleres jevnlig, enten ved CT eller UL.

For pasienter med mucosalt malignt melanom anbefales oppfølging som ved kutant melanom.

Malignt melanom i mannlig genitaltractus

Melanomer i mannlig genitaltractus er sjeldent og utgjør under 1 % av den samlede forekomst av mela­nomer. Disse innebefatter svulst lokalisert til glans penis, meatus, fossa navicularis, urethra og prostata. I den refererte retrospektive oversikten (van Geel et al., 2007), var 2 og 5 års overlevelse hhv. 63 % og 31 %. Det var ingen overlevelse etter 2 år av pasienter med metastatisk sykdom ved diagnose­tidspunktet. Melanom på penishud og skrotum oppfører seg som kutane melanom, og skal behandles deretter.

Det anbefales biopsitaking av alle pigmentforandringer på penis. Som ved melanomer med annen lokalisasjon, er behandlingen primært kirurgisk med vid margin. Penisamputasjon unngås hvis mulig. Det er for lite data til å kunne anbefale SNB.

Det anbefales at pasienten tas opp på melanom MDT.

Malignt melanom anorektalt

Melanomer anorektalt er sjeldent, og utgjør under 1 % av anorektale tumores. De fleste tumores er tykke, og tykkelsen er ikke prognostisk slik den er for kutane melanom. Ca 20 % har glandelmetastaser.

Det anbefales utredning med PET CT for fjernmetastaser og diskusjon på universitetssykehus melanom-MDT.

Tidligere ble det gjort rektumaputasjon, men man har gått mere over til sfinkterbesparende vid eksisjon i 1–2 cm avstand, uten forverring av prognosen. Pga. størrelse kan rektumaputasjon stadig være nødvendig. SNB anbefales ikke pga manglende data (Antoniuk et al., 1993; Bullard et al., 2003; Goldman, Glimelius, & Påhlman, 1990; Konstadoulakis, Ricaniadis, Walsh, & Karakousis, 1995; Malik, Hull, & Floruta, 2004; Moozar, Wong, & Couture, 2003; Pessaux et al., 2004; Ross et al., 1990; Roumen, 1996; Slingluff, Vollmer, & Seigler, 1990; Thibault, Sagar, Nivatvongs, Ilstrup, & Wolff, 1997; Weyandt et al., 2003; Yeh et al., 2006).

Anbefaling

• Alle melanompasienter med sjeldne tumores bør tas opp på universitetssykehusets melanom-MDT.
• Det bør utføres vid lokal fjernelse av mucusale melnomer ned til fascienivå.
• SN prosedyre bør gjennomføres, men uten glandeltoalett ved positiv SN.
• Ved preoperativt påviste regionale lymfeknutemetastaser uten fjernmetastaser anbefales lymfeglandeltoalett.
• Tumors status vedrørende mutasjoner bør kartlegges.
• Oppfølging som likt stadie for kutant melanom.

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestids­punktet, og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten.

Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig norme­rende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer bør en dokumentere dette, og være forberedt til å begrunne sitt valg.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, bruker­medvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens, som er det nivå Helsedirektoratet og andre liknende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeidet faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke hadde gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram.

Ved førsteutgaven av retningslinjene samarbeidet faggruppen og Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten (nå FHI) tett for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene:

• I en tidlig fase av arbeidet avklarte faggruppen hva retningslinjene skulle omfatte når det gjaldt diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer.
• Kunnskapssenteret gjennomgikk  i samarbeid med faggruppen de faglige anbefalingenemed hensyn til metode og hvilket kunnskapsgrunnlag de skullebaseres på.
• Faggruppen vurderte, i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret, om det var behov for utredning av kunnskapsgrunnlaget for enkelte problemstillinger.
• Kunnskapssenteret identifiserte og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter, ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer:

• • Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/
  • NICE, UK: http://www.nice.org.uk/
  • SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/
  • AHRQ, US: http://www.guideline.gov/
  • Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/

Søk etter systematiske oversikter:

• • CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/
  • Cochrane Library: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html
  • Clinical evidence: https://bestpractice.bmj.com/evidence

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I denne retningslinjen har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes, må man – i tillegg til å vurdere kunnskapsgrunnlaget – også legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert.

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009, 2006) (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene var en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft – Nasjonal Kreftstrategi 2013–2017 (Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013–2017, 2013), og i videreføringen og oppdateringen av denne, jf. Nasjonal kreftstrategi Leve med kreft (2018–2022) (Leve med kreft: Nasjonal kreftstrategi (2018–2022), 2018). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum hadde i en årrekke arbeidet med, og utviklet, behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer, som ledd i oppfølgingen av Nasjonal strategi for kreftområdet, å bygge på dette arbeidet. Helsedirektoratet rettet derfor i november 2005 en henvendelse til Norsk Melanom Gruppe (NMG) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert, og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner.

RHFene medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styrings- og referanse­gruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHFene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Lene Juvet, forsker, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten bisto arbeidsgruppen med gradering av kunnskapsgrunnlaget, samt redigering og ferdigstillelse av retningslinjene.

Arbeidsgruppen leverte våren 2011 forslag til nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer. Utkastet til retningslinjer ble høsten 2011 sendt på høring til Norsk melanomgruppe (NMG), RHFene, Legeforeningen, samt Kreftforeningen og dens pasientorganisasjoner.

Det nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppføl­ging av pasienter med maligne melanomer ble første gang publisert 17. november 2011. (IS-1869).

I 2013 ble retningslinjene oppdatert av en gruppe bestående av følgende personer:

• Lars A. Akslen, Avd for patologi, Haukeland universitetssykehus HF
• Ingeborg M. Bachmann, Hudavd., Haukeland universitetssykehus HF
• Nils A. Eide, Øyeavd, Oslo universitetssykehus HF, Ullevål
• Jan Folkvard Evensen, Avd. for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet
• Hans E. Fjøsne, Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital HF
• Jürgen Geisler, Kreftavd., Akershus universitetssykehus
• Hans Petter Gullestad, Kir. avd., Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet
• Per Helsing, Hudavd., Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet
• Kari Dolven Jacobsen, Avd. for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet
• Jarle Karlsen, Avd. for kreftbehandling, St. Olavs hospital HF
• Lovise Mæhle, Enhet for arvelig kreft, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet
• Marta Nyakas, Seksjon for klinisk kreftforskning, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet
• Trude Eid Robsahm, Kreftregisteret
• Tone Skeie-Jensen, Seksjon for gynekologisk kreft, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet
• Oddbjørn Straume, Avd. for kreftbehandling, Haukeland universitetssykehus HF
• Henrik Løvendahl Svendsen, Plastikkir. avd., Haukeland universitetssykehus HF
• Steinar Aamdal, Seksjon for klinisk kreftforskning, Oslo universitetssykehus HF, Radiumhospitalet

Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med arbeidsgruppen handlingsprogrammet i november 2013 (IS-2118).

Handlingsprogrammet ble vinteren 2014/2015 revidert av samme gruppe som ved 2013-revisjonen, og oppdatert utgave ble publisert 13. februar 2015 (IS-2238). I den versjonen ble det kun foretatt revisjon av kapittel 7 Behandling av lokalisert sykdom/Kurativ behandling, og i kapittel 9 Behandling av metastaserende sykdom/livsforlengende og pallitativ behandling.

En ny utgave ble publisert 3. desember 2015 (IS-2419), i forbindelse med beslutninger tatt i Beslutningsforum i Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjensten, 25. november 2015, vedrørende Nivolumab (Opdivo^®) og Pembrolizumab (Keytruda^®), samt innføring av pakkeforløp for kreft samme år. Det ble kun satt inn et nytt kapittel 4. Foreløpstider, og gjort endringer i kapittel 9 Behandling av metastaserende sykdom/livsforlengende og palliativ behandling.

* Håskjold ble erstattet av Marianne Fretheim, radiolog, OUS/Radiumhospitalet, fra mars 2016

Lene Juvet, forsker ved FHI/Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, bisto arbeidsgruppen ved behov.

I den 5. utgaven av handlingsprogrammet, (IS-2489, 8. september 2016), ble det gjort endringer i forbindelse med beslutninger tatt i Beslutningsforum for Nye metoder den 25.04.2016, tilknyttet legemidlene dabrafenib (Tafinlar), trametinib (Mekinist) og Vemurafenib (Zelboraf).

Den 6. utgaven forelå 17. oktober 2017 (IS-2664), med bakgrunn i beslutninger tatt i Beslutnings­forum for Nye Metoder den 9.6.2017 tilknyttet legemiddelet Nivolumab (Opdivo^®) i kombi­na­sjon med Ipilimumab (Yervoy^®) ved avansert malignt melanom.

I 8. utgave (IS-2853), var det kun kapittel 7.3 Medikamentell behandling (Lokalisert sykdom/kurativ behandling) og kapittel 9.3 Medikamentell behandling (Metastaserende sykdom/Livsforlengende og palliativ behandling), som ble oppdatert. Dette inkluderte blant annet nye anbefalinger og tilhørende beslutninger tatt i Beslutningsforum per september 2019.

I denne 9. utgaven av handlingsprogrammet (IS-2931), er hele handlingsprogrammet gjennomgått og oppdatert der det har vært behov.

I tillegg har følgende personer bidratt i oppdateringen:

Det oppdaterte handlingsprogrammet foreligger på https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/maligne-melanomer-handlingsprogram.

Habilitet

Alle gruppens medlemmer ble bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile når det gjelder utarbeiding av utkast til nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling, og oppfølging av maligne melanomer.

Ressursmessige konsekvenser

Nye behandlingsmetoder mot kreft kan medføre økte kostnader, men kan også føre til redu­serte kostnader i andre deler av pasientbehandlingen. Anbefalingene i dette handlings­prog­ram­met kan derfor medføre omdisponering av ressurser i de regionale helseforetakene.