Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunikasjon/dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakkeforløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrunnet mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2‑2 og forskrift om prioritering av helsetjenester. Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.

I Pakkeforløp for bukspyttkjertelkreft er det utarbeidet følgende forløpstider:

Pakkeforløp for bukspyttkjertelkreft finnes på Helsedirektoratets nettsider Se www.helsedirektoratet.no

Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløp. Diagnoseveileder finnes på www.helsedirektoratet.no

Det er også utarbeidet pasientinformasjon, som finnes på helsenorge.no.

Symptomene er ofte vage (Mizrahi et al., 2020; Schmidt-Hansen et al., 2016). Smertefri («stille») ikterus hos en pasient > 50–60 år er et alarmtegn som bør medføre videre utredning med tanke på pancreaskreft. I tillegg er en kombinasjon av vekttap og et av de mer uspesifikke symptomene nevnt nedenfor, en klinisk problemstilling som vil kreve nærmere utredning (Schmidt-Hansen et al., 2016). Mange pasienter (75–80 %) har avansert sykdom (enten lokoregionalt, eller i form av metastaser) allerede ved diagnosetidspunktet (Mizrahi et al., 2020). 

Akutt «idiopatisk» pankreatitt hos pasienter > 50 år er også en situasjon hvor undersøkelse med tanke på pancreastumor bør overveies.

Utredningen skal sannsynliggjøre diagnosen og avklare lokalisasjon, størrelse og utbredelse av primærtumor og om det foreligger metastaser. Bildediagnostikken danner grunnlaget for å vurdere om kirurgisk behandling med kurativ intensjon er mulig, men framskaffer også viktig informasjon i forhold til andre behandlingsvalg.

Ved sterk klinisk mistanke om pancreaskreft skal det utføres dedikert CT pancreas, og samtidig CT thorax og bekken for kartlegging av eventuelle fjernmetastaser (Al-Hawary et al., 2014). I mange tilfeller kan pasienten ha presentert seg med uspesifikke symptomer i øvre abdomen, og det kan primært være utført andre typer undersøkelser, som CT abdomen i én fase (portovenøs fase), ultralyd eller MRCP. Ved funn av tumor eller tumorsuspekte funn på CT abdomen, ultralyd eller MRCP skal det gjøres supplerende diagnostikk og preoperativ kartlegging med dedikert CT pancreas, med mindre pasienten av ulike årsaker ikke er aktuell for operativt inngrep med kurativ intensjon (Al-Hawary et al., 2014).

Både CT og MR har stor treffsikkerhet for diagnostikk og lokoregional stadieinndeling ved pancreaskreft. CT pancreas er referansemodalitet fordi den gir best kartlegging av relevante blodkar (Al-Hawary et al., 2014). MR pancreas kan benyttes ved kontraindikasjoner mot CT med kontrast (kontrastallergi). MR er et viktig supplement til CT når mistenkt tumor ikke er synlig på CT, ved uavklarte leverlesjoner og når CT-funnene ikke entydig kan skille pancreaskreft fra andre differensialdiagnoser (Toft et al., 2017). MR brukes også ved utredning av cystiske pancreaslesjoner (Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe - HPB, 2024).

For diagnostikk og stadieinndeling utføres «CT Pancreas protokoll» som inkluderer CT Pancreas (2 fase) + resten av abdomen/bekken og CT thorax (Al-Hawary et al., 2014).

Tumordeteksjon er best i pancreas-parenkymfase ved ca. 40-50 sekunder, mens levermetastaser detekteres best i portovenøs fase ved ca. 70–80 sekunder. Begge faser er viktige for lokal resektabilitetsvurdering. Det er viktig med nok kontrast, ca. 150–180 ml, flow ca. 4 ml/s, og at kontrastmengden kan justeres etter vekt og habitus. Undersøkelsen utføres i multidetektor skanner med helicalt volumopptak med tynne sub-mm snitt. Datasettet kan overføres til egen tolkningsenhet for postprosessering for ulike bilderekonstruksjoner av mesenterialkar og gallegang/pancreasgang. Dokumentasjon med lagring av tynne snitt eller standard 2-3 mm reformater blir så overført til PACS. Ved tilsendte bilder, er det viktig at de tynne sub-mm snittene overføres rekvirende sykehus. To-faseundersøkelse gir tilfredsstillende kartlegging av karanatomien. Dual energy CT kan bl.a. gi bedre deteksjon ved å gjøre subtile pancreaslesjoner bedre synlig og gi bedre vevskarakterisering (George et al., 2017), men er ikke etablert standard ved preoperativ utredning.

Mål for undersøkelsen er:

• Tumordiagnostikk – typisk adenokarsinom eller annet?
• Radiologisk TNM klassifisering
• Karaffeksjon

Duktalt adenokarsinom er typisk karfattig. Både tumor og eventuelle levermetastaser er vanligvis hypodense i forhold til normalt kontrastladende parenkym. Noen få (< 10 %) av adenokarsinomene i pancreas er isodense, og skiller seg ikke fra pancreasparenkymet på CT (Kim et al., 2010). Selv om det ikke identifiseres en sikker lesjon ved CT, kan sekundære forandringer gi mistanke om tumor; slik som dilatasjon av gallegang og pancreasgang, abrupt stenose i pancreasgangen,

parenkymatrofi, endret ytre kontur eller tap av lobulering. Dual energy CT kan gi økt deteksjon (George et al., 2017), og MR og/eller EUS kan være avklarende (Toft et al., 2017)når tumor ikke er identifisert på CT.

Resektabilitetsvurdering. Se under avsnittet "Vurdering av resektabilitet" i kapitlet om kirurgi.

Viktige radiologiske funn i vurderingen av lokal resektabilitet er (Al-Hawary et al., 2014):

• Lokalisasjon og størrelse av tumor.
• Tumors relasjon til omgivende fettvev, organer og blodkar.
• Relasjon til vener og arterier (truncus coeliacus, a. mesenterica superior, a. hepatica communis/propria, v. mesenterica superior, v. portae, aorta, vena cava) skal vurderes spesielt. Karaffeksjon bør beskrives med grad av affeksjon: formendring, okklusjon, tumorkontakt < eller > 180 grader av karets omkrets og lengdeutstrekning i cm, og eventuell avstand fra veneaffeksjon til de proksimale jejunal- og ilealvener (dvs. om det foreligger venestamme proksimalt og distalt på v. mesenterica superior/v. portae som muliggjør venerekonstruksjon).
• Avvik fra normal anatomi (galleveier, blodkar).

Metastaser er vanligst til lymfeknuter, lever og peritoneum, og er ofte små. Ved usikre funn i lever og tvil om levermetastaser hos pasient med ellers resektabel tumor skal det være lav terskel for å gjøre MR lever (Schima et al., 2007). Ved kontraindikasjon mot MR kan gjøres kontrastforsterket ultralyd lever. Det er generelt vanskelig å skille mellom metastatiske og reaktive lymfeknuter. Likevel er det viktig å beskrive grad av bildemessig mistanke om malignitet, om lymfeknutene er lokalisert peripancreatisk eller ikke (i eller utenfor reseksjonsområdet). Ved tvil om peritoneale metastaser vurderes laparoskopi (Allen et al., 2013).

Studier har vist fordeler ved å benytte en strukturert rapport/standardmal ved beskrivelse av pancreaskreft for en standardisert beskrivelse av tumor og for å sikre at man har vurdert og rapportert alle relevante funn som har betydning for staging og eventuell planlegging av kirurgi (Al-Hawary et al., 2014; Dimarco et al., 2020). Av tekniske årsaker kan det være vanskelig å få slike maler inn i PACS/RIS, men standardmalen kan i tilfelle gjerne brukes som huskeliste slik at alle relevante momenter vurderes og beskrives i friteksten. Se vedlegg Forslag til mal for strukturert radiologi rapport av adenokarsinom i pancreas.

Radiologivurdering etter gjennomgått neoadjuvant behandling. Se avsnittet "Radiologi etter gjennomgått kjemoterapi" i kapitlet Onkologisk forbehandling ved lokalisert sykdom.

Endoskopisk ultralyd (EUS) kan gi en god oversikt over hele pancreas, og kan være nyttig for påvisning og avklaring av mindre svulster(Li et al., 2014). Pre-operativ vevsdiagnostikk/cytologi er vanligvis ikke indisert hos pasienter som er kandidater for direkte «radikal-kirurgi» for antatt adenokarsinom i pancreas basert på adekvat bildediagnostikk (Asbun et al., 2014). I sjeldne tilfeller kan morfologisk avklaring være ønskelig (mistanke om lymfom, annen atypisk primær tumor, eller autoimmun pankreatitt (AIP) type 2). EUS med finnålaspirasjon/finnålsbiospi (FNA/FNB) kan være aktuelt for å avklare slike usikre lesjoner (Dumonceau et al., 2017). EUS-FNA/FNB er også anvendelig for å sikre morfologisk materiale før oppstart av palliativ kjemoterapi, eller der morfologisk diagnose er nødvendig før oppstart av neoadjuvant kjemoterapi (Dumonceau et al., 2017).

Finnålsaspirasjon (FNA) for cytologi eller finnålsbiopsi (FNB) kan gjøres med lineært EUS endoskop, med en høy spesifisitet (96-99%) og god sensitivitet (85-89%), og en komplikasjonsfrekvens på under 3 % (Dumonceau et al., 2017; Farnes et al., 2024). Et positivt resultat er å stole på, mens en negativ prøve ikke sikkert kan utelukke kreft eller annet neoplasme i pancreas. Tynne punksjonsnåler (22-25 G) gir vanligvis gode prøver for morfologisk vurdering (Madhoun et al., 2013). Tilstedeværelse av cytopatolog i forbindelse med EUS prosedyren, som kan bekrefte at materialet er adekvat, vil øke presisjonen ytterligere. Dersom cytolog ikke er tilgjengelig kan primær FNB med prøve på formalin være å foretrekke. FNB vil også kunne være et viktig supplement hvis det er problematisk å få sikkert diagnostisk materiale ved FNA. Ved negativ FNA/FNB og sterk mistanke om malign sykdom bør prosedyren gjentas (Dumonceau et al., 2017; Farnes et al., 2024).

PET-CT sin plass i utredning av pancreaskreft er fortsatt under utvikling og bruken er uavklart. I en retrospektiv studie på pasienter med potensielt resektabel sykdom ble behandlingen endret hos 11 % av pasientene på grunn funn av metastaser på PET-CT (Farma et al., 2008). PET-CT kan vurderes som supplerende undersøkelse med tanke på fjernmetastaser hos pasienter med potensielt resektabel sykdom, men hvor andre indikatorer tilsier høy risiko for metastatisk sykdom, som betydelig forhøyet CA 19-9, stor primærtumor og store regionale lymfeknuter (NCCN, 2024). Hos pasienter med borderline resektabel eller lokalavansert pancreaskreft som kan være aktuelle for kirurgisk behandling etter gjennomført primær kjemoterapi, kan PET-CT vurderes, før og etter oppstart av behandling, for å vurdere responsen på systemisk terapi. Evaluering av metabolsk respons ved PET-CT kan være et mer følsomt mål for behandlingsrespons enn tradisjonell CT hos pasienter som gjennomgår primær kjemoterapi for borderline resektabel eller lokalavansert pancreaskreft (Abdelrahman et al., 2022).

Endoskopisk retrograd cholangio-pancreatografi (ERCP) har liten plass i diagnostisk sammenheng, men brukes først og fremst for avlasting av galleveiene. Hos pasienter som utredes med tanke på kurativ kirurgi, er det viktig for kvaliteten av bildediagnostikken at CT undersøkelsen gjennomføres før en ERCP-prosedyre med eventuell endoskopisk stentinnleggelse. ERCP-prosedyren kan gi inflammasjon og maskere tumor, og dermed gjøre det umulig å bestemme sykdomsstadium for pasienten i ettertid. Endoskopisk galleavlastning med stent gjøres oftest i palliativ hensikt, enten på grunn av symptomer (ikterus m/uttalt kløe), ved akutt kolangitt eller for å redusere s-bilirubin (fortrinnsvis < 50 µmol/L) og bedre leverfunksjonen før man kan starte palliativ kjemoterapi. Med hensyn til galledrenasje av pasienter som er aktuelle for operativ behandling, se eget avsnitt om "Perioperative tiltak" i kapittel om kirurgi.

Percutan transhepatisk cholangiografi (PTC) med drenasje eller EUS veiledet galledrenasje er en alternativ tilnærming hvis endoskopisk tilgang med tanke på drenasje mislykkes eller er vanskelig.

Endoskopisk biopsi/cytologi av primærtumor (ved lokalavansert sykdom) eller perkutan biopsi/cytologi fra lettest tilgjengelige metastase (ved metastatisk sykdom) for morfologisk bekreftelse av malign sykdom er nødvendig hos pasienter som ikke er operable før oppstart av kjemoterapi eller strålebehandling. Resektable svulster opereres vanligvis basert på bildediagnostikk, uten perkutan vevsprøve (Asbun et al., 2014). Perkutan biopsi bør unngås hvis det skal gis kjemoterapi før ny resektabilitetsvurdering på grunn av risiko for implantasjonsmetastaser. Man bør i slike tilfeller velge EUS med FNA/FNB.

Residiv av pancreaskreft: Ved klinisk mistanke om sykdomstilbakefall utføres primært CT (Yamauchi et al., 2012). Det er ikke etablert standard teknikk ved spørsmål om residiv. CT-undersøkelse i portovenøs fase vil framstille eventuelle metastaser og vanligvis også lokoregionalt tumorresidiv, men CT pancreas kan noen ganger gi bedre framstilling om tumorvevet er bedre synlig i pancreas-parenkymfase. Andre undersøkelser som er nevnt ovenfor må vurderes på bakgrunn av symptomer og klinisk problemstilling.

Nytten av pre-operativ laparoskopisk evaluering, med eller uten laparoskopisk ultralyd, diskuteres. Hensikten er å unngå «ikke-terapeutiske laparotomier» hos pasienter som viser seg å ha inoperabel sykdom, men hvor den preoperative bildediagnostikken ikke har avdekket avansertert lokoregional tumorvekst, peritoneal karsinomatose eller levermetastaser. Laparoskopi er bare aktuelt hos selekterte pasienter ved sterk mistanke om disseminert sykdom (høye CA 19-9 verdier, usikre CT/MR funn), da klinisk nytte av rutinemessig laparoskopi hos alle pasienter med antatt resektabel pancreaskreft ikke står i forhold til risiko og omkostninger (Ruff et al., 2024).

Klinisk nytte av tumormarkører (CA 19-9, Kromogranin A [CgA], CEA) ved utredning av pancreassvulster er omdiskutert (Ballehaninna et al., 2012; Huang et al., 2014). Forhøyede CA 19-9 verdier kan forekomme ved alle typer galleveis-obstruksjon/ikterus, kronisk pankreatitt, og ved kreft i galleveier eller andre steder i GI traktus (Ballehaninna et al., 2012). CA 19-9 er derfor ikke egnet som en screeningtest eller for diagnostisering av pancreaskreft. Prøven kan gi noe prognostisk informasjon og være til nytte ved monitorering av effekten av systemisk behandling (Ballehaninna et al., 2012; Dekker et al., 2024; Hartwig et al., 2013). CgA er en tumormarkør for nevroendokrine svulster (Helsedirektoratet, 2020).

Kronisk fokal pankreatitt, «mass-forming» pankreatitt kan være svært vanskelig å skille fra adenokarsinom ved alle modaliteter (Low et al., 2011), men MR kan avklare noen (Fattahi et al., 2009). Dual energy CT kan også være nyttig (Yin et al., 2015).

Autoimmun pankreatitt (AIP) er en type kronisk pankreatitt assosiert med autoimmun inflammatorisk prosess, og klassifiseres i to undertyper (Lohr et al., 2020). Type 1 er en IgG4-relatert systemisk sykdom som ofte kan ha ekstrapancreatisk affeksjon. Type 2 involverer kun pancreas og er IgG4-negativ. Type 2 rammer oftere yngre pasienter enn type 1, og er også assosiert med IBD, særlig ulcerøs colitt. Autoimmun pankreatitt kan gi generell eller fokal affeksjon av pancreas og viser seg bildemessig oftest med en generelt forstørret pancreas, men forandringen kan være fokal, og den fokale typen er særlig vanskelig å skille fra pancreaskreft bildemessig. Typiske bildefunn er generell eller fokal forstørrelse av pancreas, tap av normal lobulær kontur, forsinket kontrastopptak, uregelmessig pancreasgang, peripankreatisk «stranding» og en lavattenuerende «kapsel» (Lohr et al., 2020). Behandlingsstrategien bygger på en samlet vurdering av klinikk, IgG4-serologi, bildediagnostikk og eventuelt EUS med FNA/FNB (Lohr et al., 2020).

Paraduodenal pankreatitt («groove pancreatitis») eller cystisk duodenal dystrofi, er en uvanlig form for segmental kronisk pankreatitt, og involverer furen mellom mediale duodenalvegg og pancreas (Ukegjini et al., 2023). Typisk er cystiske forandringer i duodenalveggen, fortykkelse av duodenalvegg og en hypodens oppfylling mellom duodenum og caput pancreatis. Supplerende MR kan være nyttig (Ukegjini et al., 2023).

Nevroendokrine svulster (NET): Hormonproduserende svulster er oftest små, mens de store svulstene er mindre endokrint aktive. Store nevroendokrine svulster er ofte mer høygradig maligne. Typisk er hypervaskulære lesjoner og metastaser (sen arteriefase viktig ved CT), eventuelt med kalk. Cystiske komponenter kan forekomme. Utredning biokjemisk/ endokrinologisk (Insulinom? Gastrinom? Glucagonom? etc.) er viktig avhengig av kliniske symptomer, og CgA er en nyttig tumormarkør (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av nevroendokrine svulster i fordøyelsessystemet, 2020). Nucleærmedisinsk undersøkelse (Octreotid scintigrafi, Ga-DOTATOC PET, og eventuelt FDG-PET) hører med til utredningen. Behandlingen er vanligvis individuelt tilpasset, og sammensatt (Helsedirektoratet, 2020).

Andre periampullære neoplasmer som kreft i ampulla Vateri, i duodenum, og i distale gallegang, kan være vanskelige å skille fra hverandre med bildediagnostikk.

Andre sjeldne pancreasneoplasmer kan være solid pseudopapillært neoplasme (SPN) (unge kvinner), pancreatoblastom (barn), anaplastisk karsinom (blødning og nekrose), acinærcelle karsinom (stor tumor, fettvevsnekrose). Primært sarkom i pancreas er ekstremt sjelden.

Metastaser til pancreas er sjeldne. Nyre, mamma, lunge, kolon, ventrikkel og melanom er vanligste utgangspunkt.

Lymfom er sjelden i pancreas, men viktig å ha i mente siden det ikke er en kirurgisk tilstand.

Basert på 8. utgave av TNM-klassifikasjonen (TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edition, 2017). Gjengitt fra Brierley et al., 2017. Med tillatelse fra John Wiley and Sons i 2025.

Karsinomer utgående fra pancreas

 Stadieinndeling:

Karsinomer utgående fra ekstrahepatisk gallegang – distal 

Karsinomer utgående fra Ampulla Vaterii 

Vurdering av resektabilitet

Faktorer som bidrar til den relativt lave reseksjonsraten ved pancreaskreft er fjernmetastaser (lever, peritoneum, lunge),  lymfeknutemetastaser utenfor reseksjonsområdet  eller affeksjon av sentrale abdominale kar på diagnosetidpunktet. Graden av affeksjon av v. portae og v.mesenterica superior  bedømmes ifm CT-staging. Pancreasreseksjon med reseksjon av v.portae og/eller v.mesenterica superior kan gjøres med samme overlevelse som hos opererte pasienter uten behov for venereseksjon (Kleive et al., 2017; Zwart et al., 2022). Postoperative komplikasjoner oppstår noe hyppigere etter venereseksjon, men postoperativ mortalitet er den samme (Kleive et al., 2017; Worni et al., 2013; Zwart et al., 2022).

Reseksjon ved affeksjon av v.portae/v. mesenterica superior forutsetter en proksimal og distal venestamme som muliggjør venerekonstruksjon. Etter reseksjon av affisert kar med tumorfrie reseksjonsrender gjøres rekonstruksjon enten som  primær kar-anastomose (Wang et al., 2012) eller ved bruk av graft (autologt graft, allograft, syntetisk graft) (Labori et al., 2021). Affeksjon av a.mesenterica superior og truncus coeliacus er uttrykk for lokalavansert sykdom. Reseksjon ved svulstaffeksjon av disse to karene er omdiskutert (Mollberg et al., 2011) og arteriereseksjoner kan  bare  unntaksvis anbefales.

Svulster i corpus med begrenset affeksjon av truncus coeliacus kan i selekterte tilfeller vurderes for modifisert Applebys operasjon, som innebærer distal pankreasreseksjon med splenektomi og reseksjon av truncus coelicaus (Klompmaker et al., 2018a; Klompmaker et al., 2018b). Ved begrenset affeksjon av a.hepatica, og da oftest ved avgangen av a. gastroduodenale, kan pankreasreseksjon med arteriereseksjon og rekonstruksjon vurderes (Kleive et al., 2018; Mollberg et al., 2011). Karkirurgisk kompetanse er nødvendig ved behov for vene og/eller arteriereseksjoner.

Internasjonalt inndeles ikke-metastatisk pancreaskreft i primært resektabel, borderline resektabel og lokalavansert tumor i henhold til National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) radiologibaserte  definisjoner  (CT) (Conroy et al., 2023; NCCN, 2024).

Primær operativ behandling

Kirurgi er basis for kurativ behandling av pancreaskreft, men kun cirka 15–20 % av pasientene har resektabel sykdom på diagnosetidspunktet (Springfeld et al., 2023). Siden de aller fleste resektable svulstene er lokalisert til caput pancreatis, vil operativ behandling vanligvis innebære  pancreatoduodenectomi (Whipple’s operasjon). Dette er en omfattende operasjon og hensyn til pasientens alder, komorbiditet, allmentilstand og eget ønske er viktig i vurderingen av behandlingsopplegget (Marangoni et al., 2012). I løpet av det siste tiåret har endringer rundt den tekniske gjennomføring av inngrepet og den perioperative overvåkning bidratt til bedre korttidsresultater. Median operasjonstid er omkring 5 timer, og det postoperative sykehusoppholdet er mediant 10 dager (Kleive et al., 2017; Nymo et al., 2020).

Typer av periampullære svulster

Å skille mellom de ulike typer periampullære kreftsvulster både pre- og peroperativt er vanskelig. Kirurgi er basis for kurativ behandling av periampullære svulster, og består i pancreatoduodenectomi uavhengig av anatomisk utgangspunkt. Prognosen for duodenalkreft og ampullecancer er betydelig bedre enn for duktalt adenokarsinom i pancreas (Uijterwijk et al., 2024). Intrapancreatisk distalt kolangiokarsinom har også en bedre prognose. Det er viktig å identifisere disse (Deshpande et al., 2016) og ha en aktiv holdning til reseksjon av periampullære kreftsvulster slik at man ikke underbehandler  svulster som har et annet utgangspunkt enn pankreas, og hvor prognosen er betydelig bedre.

Operasjonsmetoder

Før operasjon ved pankreaskreft er det viktig å kartlegge arterieanatomien, spesielt mtp truncus coelicaus stenose og variantanatomi  (akksesorisk eller avvikende avgang av a.hepatica dxt. eller a.hepatica sin.). I tillegg bør v.portae og v.mesenterica superior sitt forløp og forgreininger kartlegges. Pancreatoduodenectomi omfatter reseksjon av caput pancreatis, galleblære, distale gallegang, duodenum og første del (ca 10–15 cm) av jejunum, og ev. reseksjon av ventrikkelens distale del (antrum) (Christians et al., 2013; Whipple et al., 1935). Det er viktig å få med lymfeknuter rundt pancreasresektatet, noe som er av betydning for den postoperative stadievurderingen. Standard reseksjon av caput pankreatis omfatter disseksjon av lymfeknuter over og under pylorus (stasjon 5, 6), på høyre side av ligamentum hepatoduodenale (stasjon 12b1, 12b2 og 12c), de bakre pancreaticoduodenale lymfeknuter (13a, 13b), lymfeknuter på høyre side av a.mesenterica superior (14a, 14b), de fremre pancreaticoduodenale lymfeknuter (17a, 17b) og lymfeknuter foran a.hepatica communis (8a) (Figur 3) (Tol et al., 2014). Det er ikke vist at  utvidet lymfeknutedisseksjon utover dette gir gevinst i form av bedret langtidsoverlevelse (Michalski et al., 2007). Interaortocavale lymfeknuter regnes som M+ kategori. Nytten av pancreatoduodenectomi hos pasienter med positive interaortocavale lymfeknuter er omdiskutert (Pedrazzoli, 2022).

Ved pancreatoduodenectomi gjøres transeksjon av gallegang og pankreas  gjennom makroskopisk tumorfritt parenkym for å oppnå negative reseksjonsrender. Frysesnitt fra reseksjonsranden i pancreas kan vurderes, men anses ikke obligat fordi det er omdiskutert om rereseksjon og endring fra R1 til R0 status øker overlevelsen (Petrucciani et al., 2016). Hvis det tas frysesnitt skal rereseksjon til friskt vev vurderes ved R1, men det bør ikke gå på bekostning av makroskopisk vurdert normalt pankreasvev eller gallegang. R1 status forekommer imidlertid hyppigst i reseksjonsranden mot a.mesenterica superior, og avsløres ikke ved frysesnitt. Periadventitial disseksjon rundt arterien skal derfor tilstrebes.

Ved pancreatoduodenectomi re-etableres gastrointestinal kontinuitet ved anastomose mellom henholdsvis rest-pancreas (pancreaticojejunostomi), gallegang (hepaticojejunostomi) og ventrikkel/duodenalrest (gastro-/duodenojejunostomi) til jejunum (Figur 4). Etter at pylorusbevarende pancreatoduodenectomi (PPPD) ble introdusert i 1978, har denne modifikasjonen blitt vanlig i mange sentra (Traverso et al., 1978).

Total pancreatektomi kan være nødvendig i enkelte tilfeller. Om tumor er lokalisert til corpus eller cauda pancreatis, er distal pancreasreseksjon med disseksjon av lymfeknutestasjon 10, 11 og 18 og splenektomi aktuelt (Tol et al., 2014). Adenokarsinomer lokalisert til distale del av pancreas er sjeldnere, og på grunn av lokal tumorvekst og sykdomsutbredelse ved diagnosetidspunktet  er det enda sjeldnere at kurativ operativ behandling er mulig. Laparoskopisk distal pancreasreseksjon med splenektomi kan gjøres hos pasienter med antatt pancreaskreft, og på kort sikt vil pasientene erfare de samme gevinster som laparoskopisk tilgang generelt gir. DIPLOMA studien viste ingen forskjell i radikal resekesjonsrate (R0/R1), tid til funksjonell restitusjon eller overlevelse mellom  laparoskopisk/robot og åpen distal pankreasreseksjon (Korrel et al., 2023).

Komplikasjoner

Pancreaskirurgi kan anses som en relativt trygg behandling, med en postoperativ mortalitet på 2–5 %. Postoperative komplikasjoner er hyppig og forekommer hos 30–50 % av pasientene (Kleive et al., 2017; Latenstein et al., 2022; Norsk register for Gastrokirurgi, 2024; Nymo et al., 2020; Soreide et al., 2019).

De vanligste kirurgiske komplikasjoner etter pancreatoduodenectomi er:

1. Forsinket postoperativ ventrikkeltømning (10-15 %) (Wente et al., 2007a)
2. Pancreasfistel (5-15 %) (Bassi et al., 2017)
3. Blødning (5-7 %) (Wente et al., 2007b)
4. Sårinfeksjon (3-11 %)
5. Lymfelekkasje (5-7%) (Besselink et al., 2017)
6. Gallelekkasje (5%) (Koch et al., 2011)
7. Intraabdominal abscess (1-4 %)

De vanligste kirurgiske komplikasjoner etter distale pankreasreseksjoner er (Sahakyan et al., 2022; van Bodegraven et al., 2024):

1. Pancreasfistel (15-20 %)
2. Blødning (3-5 %)
3. Forsinket postoperativ ventrikkeltømning (2-7 %)
4. Sårinfeksjon (1-4 %)
5. Intraabdominal abscess (1-4 %)

De aller fleste komplikasjoner kan takles med konservative tiltak, eller ved hjelp av intervensjonsradiologi og endoskopi. Reoperasjonsfrekvens etter pancreatoduodenectomi varierer og er ved norske sykehus 10-14 % (Kleive et al., 2017; Norsk register for Gastrokirurgi, 2024; Nymo et al., 2020).

Målet for kirurgisk behandling er å bedre overlevelsen. Selv etter antatt radikal kirurgi for pancreaskreft er prognosen alvorlig. Nyere nasjonale og internasjonale populasjonsbaserte studier angir en 5-års overlevelse på cirka 20 % (Huang et al., 2018; Nymo et al., 2022). Flere faktorer, som for eksempel alder, ASA grad, tumor størrelse, histologisk grad, påvisning av lymfeknutemetastaser og ufrie reseksjonsrender i operasjonspreparatet, og type og alvorlighetsgrad av postoperative komplikasjoner, spiller alle en rolle for prognosen både på kort og lengre sikt (Hartwig et al., 2011; Javed et al., 2024). På bakgrunn av slik kunnskap, er det viktig å differensiere den prognostiske informasjonen til pasienten også tidlig i behandlingsforløpet.

Perioperative tiltak

Anbefalinger

Patologisk-anatomisk klassifikasjon av benigne og maligne svulster i pancreas baserer seg på WHO klassifikasjonen (Gill et al., 2019). Duktalt adenokarsinom, som utgjør mer enn 85 % av alle pancreas­svulster, er definert som en infiltrerende epitelial svulst med glandulær differensiering og viser et karakteristisk prominent desmoplastisk stroma. Morfologisk intra- og intertumor heterogenitet er uttalt ved duktalt adenokarsinom, og i tillegg til de såkalte subtyper som har en dårligere eller en bedre prognose enn «vanlig duktalt adenokarsinom», forekommer et bredt spektrum av morfologisk variasjon som ikke er omtalt i WHO klassifikasjonen (Verbeke, 2016).

Preparathåndtering og disseksjon

Makroskopisk vurdering og snittuttak av operasjonspreparatet er krevende for patologen, og inngående erfaring og nært samarbeid med kirurgen er nødvendig for adekvat håndtering av pancreatoduodenectomipreparater. Med unntak av duodenum, ventrikkel og galleblære som bør åpnes og skylles, bør preparatet ikke oppskjæres før fiksering. For å unngå autolyse av sentrale pancreasområder, bør formalinfiksering av pancreatoduodenectomipreparater ikke vare lenger enn 48 timer. Etter fiksering, og før det tas ut vevsblokker, er tusjmarkering av pancreas­overflatene med en standard fargekode viktig, både for vevsorientering under makroskopisk undersøkelse og for mikroskopisk vurdering av reseksjonsrender. De forskjellige overflatene som til sammen danner den circumferente reseksjonsranden i pancreato-duodenectomipreparater og distale pancreasresektater er illustrert i Figur 5 og 6. Av flere ulike disseksjonsmetoder som brukes ved håndtering av pancreatoduodenectomipreparater er aksial oppskjæring («axial slicing») (Figur 7) den som anbefales, fordi den er enklest å gjennomføre, og samtidig bidrar mest til korrekt diagnose av svulstens størrelse, utbredelse, affeksjon av reseksjonkanter og cancerorigo (Chandrasegaram et al., 2015; Verbeke et al., 2012). Med denne teknikken skjæres pancreashodet i 3 mm tykke skiver i det aksiale planet slik at de viktigste anatomiske landemerkene (ampulla, pancreashovedgang, intrapancreatisk gallegang) framstilles i samme disseksjonsskive (Figur 8), og svulstens forhold til utgangspunkt og overflater kan nøyaktig undersøkes. Spesielt viktig er det å skille duktale adenokarsinomer utgått fra pancreas fra kreftsvulster som har sitt utgangspunkt i ductus choledochus, ampulla eller duodenum. Dette har direkte kliniske implikasjoner bl.a. for korrekt indikasjonsstilling for adjuvant behandling. Differensialdiagnosen stilles først og fremst under makroskopisk under­søkelse, basert på svulstens sentrum i forhold til ampulla, ductus choledochus og duodenum (Campbell et al., 2013; Verbeke et al., 2012). For å muliggjøre retrospektiv gjennomgang av makroskopiske forandringer er det ønskelig at funnene dokumenteres med høykvalitets oversikts- og nærbilder av preparatskivene (Figur 8).

Pancreaskreft har som regel en diffus utbredelse, og avgrensning mot sekundær fibrose og betennelse er ofte makroskopisk vanskelig å bedømme. Omfattende snittuttak er derfor viktig for å sikre en adekvat histologisk diagnose av tumorstørrelse (og dermed T-stadium), lymfeknutestatus, og radikalitet av det operative inngrepet. Innstøpning av et utvalg av disseksjonsskiver som storsnitt anbefales. Særlig ved utvidet reseksjon er kirurgisk merking av ytterligere anatomiske strukturer (f. eks. med karresektat, binyre eller del av ventrikkel) er det nødvendig med målrettede snitt av tumorkritiske områder i preparatet.

Alle lymfeknuter bør innstøpes komplett og vurderes separat for regionale og ikke-regionale lymfeknutestasjoner (Brierley et al., 2017; Tol et al., 2014). For pancreatoduodenectomipreparater bør gjennomsnittlig minst 15 lymfeknuter undersøkes (Tol et al., 2014).

Konkret anbefales å støpe inn vevsprøver en-bloc, dvs. å ikke dissekere ut lymfeknuter og andre vevsstrukturer eller å separere f. eks. et veneresektat fra pancreasoverflaten. De aksiale eller sagittale vevsnittene fra Whipple og distale pancreatektomipreparater deles opp som illustrert i Figur 9, slik at relasjonen mellom tumor, viktige anatomiske strukturer, lymfeknuter og preparatoverflater kan undersøkes. Samtidig tillater en slik fremgangsmåte nøyaktig måling av tumorstørrelsen i to dimensjoner (kfr. nedenfor). 

Makroskopisk undersøkelse av pancreasresektater etter neoadjuvant/preoperativ behandling kan være utfordrende, ettersom disse ofte er resultat av utvidede kirurgiske prosedyrer. I tillegg er resttumorvev vanskelig å skille fra tumorfri fibrose, som betyr at alt vev som ikke er helt upåfallende bør støpes inn for en nøyaktig vurdering av tumorstørrelse og tumorregresjon.

Mikroskopisk vurdering av solide svulster

Siden det vanligvis ikke foreligger pre-operativ morfologisk (cytologi/histologi) diagnose, er histologisk klassifikasjon av tumor primært det viktigste ved undersøkelse av operasjons-preparatet. I noen tilfeller kan kroniske betennelsestilstander imitere en malign tumor både klinisk og bildediagnostisk.

En rekke histologisk ulike svulster som skiller seg i behandling, oppfølging og prognose, kan utvikles i pancreas, og det er viktig å skille disse fra duktalt adenokarsinom. T-stadium og lymfeknutestatus er de to viktigste prognostiske faktorer som bør rapporteres ved duktalt adenokarsinom, etterfølgt av tumorinnvekst i blodkar eller perineuralt. Vurdering av reseksjonsrendene er viktig, ikke kun som prognostisk faktor for den individuelle pasienten, men også for tilbakemelding til kirurger og radiologer. Identifikasjon av mikroskopisk reseksjonsrand­affeksjon (R1) er mest nøyaktig ved bruk av aksial disseksjonsteknikk og en R1-diagnose basert på < 1 mm avstand mellom tumor og overflate (Chandrasegaram et al., 2015). Fordi den anteriore pancreasoverflaten er en mesotel-dekket anatomisk overflate, er R1 i denne retningen definert som tumor gjennombrudd (0 mm avstand). Igjen, omfattende prøvetaking, inkl. fra områder uten makroskopisk tydelig tumorinfiltrasjon, er viktig for nøyaktig vurdering av reseksjonsrendene (NCCN, 2020). Variasjonen i R1-rate kan først og fremst forklares  av ulik histopatologisk undersøkelses-teknikk, heller enn av ulik kirurgisk teknikk (Verbeke, 2013; Verbeke et al., 2012). Når det gjelder duktalt adenokarsinom utgående fra pancreas finner man ved nøyaktig patologisk undersøkelse at det i majoriteten av operasjonspreparatene (> 60–80 %) er én eller flere reseksjonsrender affisert (R1), også etter reseksjon av v. mesenterica superior/v. portae (Chandrasegaram et al., 2015; Kleive et al., 2020; Verbeke, 2013).

Tumorstørrelse, og dermed T-stadium, kan være vanskelig å bedømme etter neoadjuvant terapi, dersom resttumorvevet forekommer i form av flere separate foci som ligger spredt mellom ikke-neoplastisk vev. Det er viktig at det angis hvilken metode som er brukt for å bestemme tumor-størrelsen: måling av dimensjoner inkl. imellomliggende ikke-tumorvev eller totalsummen av størrelsen på de individuelle tumorfoci (Verbeke et al., 2018). Fordi definisjonen av R0/R1 ikke er etablert for pancreaskreft etter neoadjuvant behandling, anbefales det at man  oppgir den korteste avstanden til reseksjonranden heller enn bare R0 eller R1 i patologisvaret. Til tumorregresjons-gradering anbefales CAP-skjemaet, som skiller mellom komplett regresjon (grad 0), nærmest komplett regresjon kjennetegnet av kun enkelte residuelle tumorceller eller få tumorcellegrupper (grad 1), delvis respons (grad 2) og lite/ingen tegn til terapieffekt (grad 3) (Kakar et al., 2017)

Intraoperativ frysesnittdiagnostikk

Den viktigste problemstillingen ved frysesnitt fra transeksjonsranden i pancreas eller gallegang er identifikasjonen av invasivt adenokarsinom. In-situ neoplasi, dvs PanIN eller IPMN, kan være vanskelig å skille fra hverandre, og ved tvetydig funn er «intraduktal neoplasi, uklart om PanIN eller IPMN» et pragmatisk svar. Mens dysplasigraden utgjør viktig informasjon, er tilstedeværelsen av høygradig dysplasi (dvs PanIN-3) ved operasjon for invasivt duktalt adenokarsinom av begrenset klinisk betydning på grunn av den relativt korte overlevelsestiden for pasienter med pancreaskreft (Fong et al., 2016; Matthaei et al., 2011).

Ved operasjon for ikke-invasiv IPMN er dysplasigraden og affeksjon av hovedgangen vs. sideganger i frysesnitt fra pancreastranseksjonsranden viktig informasjon for den intraoperative indikasjonsstillingen for utvidet reseksjon. I de tilfellene der pancreasgangene (særlig hovedgangen) i frysesnittet mangler epitelbekledningen, skal man ikke svare «ingen holdepunkter for neoplasi», men undersøke dypere snitt eller snitt fra den andre siden av vevsskiven. Dersom disse ytterli­gere undersøkelsene ikke viser vurderbart gangepitel, bør muligheten om å få tilsendt en ny vevsprøve diskuteres med kirurgen.

Diagnostikk på finnålsbiopsier

En vesentlig andel av pasienter med pancreaskreft har allerede lokalavansert eller metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet. For å kunne starte med kjemoterapi er histologisk bekreftelse på basis av EUS-FNB fra primærtumoren (ved lokalavansert pancreaskreft) eller leverbiopsi (ved levermetastaser) nødvendig. Diagnosen duktalt adenokarsinom er helt overveiende basert på morfologiske kriterier, men kan være utfordrende dersom materialet er sparsomt og/eller karsinomet er høyt differensiert. For å kunne skille mellom høyt differensiert duktalt adenokarsinom og ikke-neoplastisk sylinderepitel er det per i dag kun SMAD4 som tillater utvetydig identifikasjon av adenokarsinom i ca. 50 % av kasus med genmutasjon og tilsvarende negativ kjernefarging. De fleste duktale adenokarsinomer farger positivt for CA 19-9, CEA og maspin, mens CA125 og mesothelin er positive i ca. 50 % hhv 50-70 % av kasus (Dennis et al., 2005; Liu et al., 2012; Winter et al., 2012).  Det er ingen markør som er spesifikk for pancreaskreft og som tillater entydig avgrensning fra adenokarsinom med ekstrapancreatisk opphav. Mens mange duktale adenokarsinomer er CK7+/CK20- og uttrykker MUC1 og MUC5AC, er uttrykk av CK20 og varierende ekspresjon av muciner et vanlig funn ved ellers konvensjonell pancreaskreft. Særlig ventrikkelkreft og duodenalkreft lar seg oftest ikke definitivt skille fra pancreaskreft (kfr. nedenfor). Immunhistokjemisk farging for CA125, mesothelin og S100P kan være nyttig, men resultatet må alltid tolkes i sammenheng med det kliniske bildet. Innhenting av kliniske opplysninger, særlig tumors størrelse og utseende på bildediagnostikk (solid/cystisk), er essensielt for å gi klinisk relevant diagnostisk informasjon. 

For tumores i pancreashodet med utbredt vekst i duodenum kan endoskopiske duodenalbiopsier være aktuelle, ofte med klinisk spørsmål om tumors origo: pancreas eller duodenum. Svaret kan sjelden være definitivt, fordi duodenalt adenokarsinom viser et bredt morfologisk spektrum, inkl. en pancreatobiliær type (Xue et al., 2017). I tillegg fører såkalt “intestinal mimicry” til at duktalt adenokarsinom ved infiltrasjon i duodenalveggen ofte viser intestinal morfologi og immunhistokjemisk profil. Dessuten kan infiltrasjon av pancreaskreft i duodenalslimhinnen resultere i et adenom-liknende bilde pga “kolonisering” av det intestinale epitellaget (Campbell et al., 2013). 

Forstadier

Som for alle andre epiteliale svulster i kroppen antar man at utviklingen av karsinom i pancreas skjer via en trinnvis prosess i gangepitelet som kan omfatte lavgradig og høygradig intraepitelial neoplasi (dysplasi). Dette betegnes som PANcreatisk Intraepitelial Neoplasi (PanIN) og inndeles i lav- og høygradig, hvor sistnevnte er ekvivalent med «carcinoma in situ». Lav-gradig PanIN har generelt en høy prevalens i befolkningen over 40 år og er derfor av begrenset klinisk interesse (Hruban et al., 2014). Høygradig PanIN derimot er sjelden og må skilles fra intraduktal spredning av invasivt adenokarsinom («gangcancerisering») som er et histologisk nærmest identisk funn i opp til 70 % av operasjonspreparater for pancreaskreft (Basturk et al., 2015; Yamasaki et al., 2002). I praksis betyr det at høygradig PanIN ikke bør diagnostiseres dersom affiserte gangstrukturer ligger i nærhet av  invasivt karsinom og overgangen mellom normal og neoplastisk epitelbekledning er brå. 

Mucinøs cystiske neoplasi og intraductal mucinøs papillær neoplasi er ytterligere potensielle forstadier til invasivt duktalt adenokarsinom (kap. 9.2.6).

Cystiske neoplasier

Diagnostikk av cystiske pancreaslesjoner basert på kirurgiske reseksjonspreparater, biopsier eller FNAC har økende betydning. Primært er det viktig å skille mellom serøse cystiske neoplasier, som er godartete, og mucinøse cystiske neoplasier, som kan progrediere til invasivt adenokarsinom. Sistnevnte gruppe omfatter mucinøs cystisk neoplasme (MCN) og intraductal papillær mucinøs neoplasi (IPMN). Intraductal onkocyttær papillær neoplasi (IOPN) og intraductal tubulopapillær neoplasi (ITPN) er ytterliggere to, svært sjeldne cystiske neoplasier som også kan progrediere til invasivt adenokarsinom. Malignitetsrisikoen er korrelert med dysplasi­graden, som ofte varierer mellom forskjellige cyster i én og samme tumor. Derfor er det viktig at lesjonen innstøpes subtotalt, særlig fra områder med et mer solid preg, som tyder på mulig malign transformasjon (Del Chiaro et al., 2013). Prognosen ved MCN, IPMN, IOPN og ITPN er først og fremst bestemt av tilstedeværelse av invasivt karsinom og dets størrelse og utbredelse.

Prekursorlesjonen og det invasive karsinomet (histologisk type, differensieringsgrad, størrelse, T‑stadium) bør karakteriseres separat. Ved IPMN kan invasivt karsinom være assosiert - dvs i direkte forbindelse med prekursorlesjonen - eller separat («concomitant»). Forskjellen mellom disse to situasjonene er relevant og basert på nøyaktig undersøkelse av pancreasvevet mellom IPMN og invasivt karsinom og måling av avstanden (Fong et al., 2016). Nyere studier viser at ytterligere flere morfologiske funn er korrelert med malignitetsrisiko i IPMN: (i) neoplastisk epiteltype (intestinal, gastrisk, pancreatobiliær), (ii) vekst i pancreashovedgangen, sideganger eller en kombinasjon av begge to (blandings IPMN), (iii) størrelsen av lesjonen, og (iv) maksimum dia­meter av pancreashovedgangen. Disse fire faktorene bør derfor inkluderes i patologisvaret (Adsay et al., 2016).

Patologisvar

Et dokument som beskriver standardisert preparathåndtering og snittuttak fra resektater etter pancreatoduodenectomi bør foreligge ved alle patologiavdelinger hvor dette er aktuelt.  Se addendum 13.2 «Forslag til mal for strukturert patologi rapport av adenokarsinom etter pancreasreseksjon». Beskrivelse av preparatet med snittuttak må inngå i prøvesvaret sammen med standardisert diagnoseoppsett. Det anbefales bruk av malen fra ICCR (International Collaboration for Cancer Reporting) (Verbeke et al., 2020).

Anbefalinger

Alle pasienter som på diagnosetidspunkt har  ikke-metastatisk sykdom og som anses medisinsk i stand til å kunne gjennomgå pankreaskirurgi, skal henvises for resektabilitetsvurdering ved sykehus som utfører pankreaskirurgi. Når resektabilitetsvurdering gjøres, skal det angis grad av resektabilitet: Primært resektabel, borderline resektabel eller lokalavansert (dvs. primært ikke resektabel). Dersom kjemoterapi skal gis, må biopsi for å verifisere diagnosen foreligge, og pasienter med ikterus må vurderes for galledrenasje, da kjemoterapi krever normale bilirubinverdier (s-bilirubin < 50 µmol/L).

Ved primært resektable svulster hos operable pasienter (neoadjuvant kjemoterapi)

Standard behandling ved resektabel pancreaskreft er operasjon direkte fulgt av adjuvant kjemoterapi i 6 mnd. (Conroy et al., 2018; Neoptolemos et al., 2017). Internasjonalt ser man en økende bruk av neoadjuvant kjemoterapi også hos pasienter med primært resektable svulster (Cloyd et al., 2020). Det foreligger imidlertid ingen randomiserte studier som har vist bedret overlevelse ved neoadjuvant kjemoterapi sammenlignet med operasjon direkte fulgt av adjuvant kjemoterapi (Aliseda et al., 2024). NORPACT-1, en nordisk, randomisert fase-2 multisenter studie sammenliknet operasjon direkte fulgt av 12 sykluser adjuvant mFOLFIRINOX (standard-armen) med neoadjuvant kjemoterapi (den eksperimentelle armen) med 4 sykluser FOLFIRINOX, fulgt av operasjon og deretter 8 sykluser mFOLFIRINOX hos 140 pasienter med primært resektabel pancreaskreft lokalisert i bukspyttkjertelhodet (Labori et al., 2024).

Det var ingen forskjell i median overlevelse mellom gruppen som fikk direkte kirurgi og gruppen som fikk neoadjuvant behandling i intention-to-treat populasjonen (38.5 mnd. vs. 25.1 mnd., p=0.050) eller i per-protokol populasjonen (34.4 mnd. vs. 23.0 mnd., p=0.058). Reseksjonsraten var lik for de to gruppene (89% vs 82%). Gruppen som fikk neoadjuvant FOLFIRINOX, hadde signifikant høyere andel R0 (56% vs 39%) og N0 (29% vs 14%) reseksjoner. NEONAX, en tysk, randomisert fase-2 multisenter studie sammenliknet operasjon direkte fulgt av 6 sykluser adjuvant gemcitabine/nab-paclitaxel (standard-armen) med neoadjuvant kjemoterapi (den eksperimentelle armen) med 2 sykluser gemcitabine/nab-paclitaxel, fulgt av operasjon og 4 sykluser gemcitabine/nab-paclitaxel hos 127 pasienter med resektabel pancreaskreft (Seufferlein et al., 2023). Det var ingen forskjell i median overlevelse mellom de to gruppene i intention-to-treat populasjonen (16.7 mnd. vs. 25.5 mnd.). Per i dag anbefales således ikke neoadjuvant kjemoterapi i Norge til pasienter med primært resektabel pancreaskreft  utenfor kliniske studier.

Ved borderline resektable svulster (neoadjuvant kjemoterapi)

Borderline resektabel pancreaskreft er i de norske retningslinjene definert radiologisk/ anatomisk i forhold til grad av karaffeksjon på CT. Internasjonalt benyttes i tillegg en klinisk definisjon for borderline resektabel sykdom (Isaji et al., 2017): 1) Pasienter med radiologisk/ anatomisk resektabel sykdom, men som har ugunstige biologiske indikatorer som betydelig forhøyet CA 19-9, suspekte, men ikke  verifiserte fjernmetastaser, eller bioptisk verifiserte eller PET-CT suspekte regionale lymfeknutemetastaser, eller 2) pasienter med radiologisk/ anatomisk resektabel sykdom og ingen ugunstige biologiske indikatorer, men med komorbiditet og/eller ECOG >2. Dette understreker betydningen av en grundig klinisk vurdering av pasienter forut for  eventuell pancreasreseksjon hvor man i tillegg til radiologiske kriterier må ta hensyn til pasientens komorbiditet, ECOG status og funksjonsnivå («frailty»).

Standardbehandling ved borderline resektabel pancreakreft er neoadjuvant kjemoterap i tråd med internasjonale anbefalinger (Conroy et al., 2023; NCCN, 2024). Fravær av tumorprogresjon og ingen tilkomst av metastaser i løpet av 4 mnd. kjemoterapi tilsier at pasienter med borderline resektabel sykdom bør vurderes for kirurgi. Ved borderline resektable svulster, hvor det radiologisk foreligger begrenset karaffeksjon, har man ved preoperativ behandling som mål å øke andelen med frie reseksjonsrender hos de som blir operert og redusere risikoen for lokalt residiv(Stoop et al., 2024). En annen intensjon med preoperativ behandling er å unngå unødvendig operasjon hos pasienter som utvikler metastatisk sykdom noen få måneder etter kirurgisk behandling ved direkte kirurgi (test-of time prinsippet).

En norsk populasjons-basert studie (NORPACT-2) viste en reseksjonsrate på 47% (45 av 92 pasienter) ved borderline resektabel pankreaskreft etter gjennomføring av ulike preoperative kjemoterapiregimer (Farnes et al., 2023). Median alder for hele kohorten var 72 år, og 54 % fikk (m)FOLFIRINOX, 27% gemcitabin/nab-paclitaxel, og 19% gemcitabin monoterapi eller andre regimer. Etter justering for immortal-time bias var overlevelsen  24.4 mnd. for reseserte pasienter vs 10.1 mnd. for pasienter som ble behandlet med kjemoterapi alene (p<0.001). CA19-9 > 500 på diagnosetidspunktet og oppstart med gemcitabin monoterapi var assosiert med lav reseksjonsrate og dårligere prognose.

ESPAC-5, en tysk/britisk fase 2 randomisert multisenter studie sammenliknet  4 ulike behandlingsregimer hos 90 pasienter med borderline resektabel pankreaskreft (direkte kirurgi (n=33), 2 sykluser neoadjuvant gemcitabine/capecitabine (n=20), 4 sykluser neoadjuvant FOLFIRINOX (n=20), eller 6 uker neoadjuvant kjemoradioterapi (n=17) (1,8 Gy x 28 med capecitabine) (Ghaneh et al., 2023). Ett-års overlevelse var 39% for direkte kirurgi og 76% for de 3 gruppene neoadjuvant behandling samlet (p=0.0052). Ett-års overlevelse var 78% for neoadjuvant gemcitabine/capecitabine, 84% for neoadjuvant FOLFIRINOX, og 60% for neoadjuvant kjemoradioterapi (p=0·0028).

PREOPANC-1, en nederlandsk randomisert fase 3 studie sammenliknet operasjon direkte fulgt av 6 sykluser adjuvant gemcitabine (standardarmen) med preoperativ kjemoradioterapi (den eksperimentelle armen) med 3 sykluser gemcitabine (andre syklus med strålebehandling i fraksjonering 2,4 Gy x 15), fulgt av operasjon og 4 sykluser adjuvant gemcitabine hos 246 pasienter med resektabel og borderline resektabel pancreaskreft (Versteijne et al., 2020). Det var ingen forskjell i median overlevelse (14.3 mnd. vs. 16 mnd., p=0.096) mellom de to gruppene. Reseksjonsraten var lik for de to gruppene (72% vs 61%). Subgruppeanalyse av pasienter med henholdsvis resektabel (133 pasienter) og borderline resektabel (113 pasienter) pancreaskreft viste ingen forskjell i median overlevelse ved resektabel sykdom, men signifikant bedre median overlevelse (13.2 vs. 17.6 mnd.) ved preoperativ kjemoradioterapi ved borderline resektabel sykdom. Langtidsresultater av studien viste signifikant bedre 5-års overlevelse ved preoperativ kjemoradioterapi for begge subgrupper (samlet 20.5% vs 6.5%) (Versteijne et al., 2022).

Resultatene fra PREOPANC-1 og ESPAC-5 støtter praksisen med å tilby pasienter med borderline resektable svulster neoadjuvant behandling, men ettersom neoadjuvant kjemoradioterapi i PREOPANC-1 er sammenlignet med direkte kirurgi kun etterfulgt av gemcitabine monoterapi, og ikke dagens anbefalte adjuvante behandling med mFOLFIRINOX, gir den ikke endelig svar for pasienter med resektabel pankreaskreft. Per i dag vil man anbefale at neoadjuvant behandling gis i form av kombinasjons-kjemoterapi alene.  En randomisert studie fra USA sammenliknet mFOLFIRINOX (53 pasienter) og gemcitabine/nab-paclitaxel (47 pasienter) som perioperativ kjemoterapi (3 mnd. neoadjuvant/3 mnd. adjuvant) ved resektabel pancreaskreft og viste lik 2-års overlevelse (47 % vs 48 %) og median overlevelse (23.2 mnd. vs 23.6 mnd.) med akseptabel toksisitet i begge grupper (Sohal et al., 2021).

Preoperativ strålebehandling anbefales ikke rutinemessig i Norge ved borderline resektabel pankreaskreft. En randomisert fase 2 studie fra USA sammenliknet 8 sykluser neoadjuvant mFOLFIRINOX (54 pasienter) med  7 sykluser neoadjuvant mFOLFIRINOX med tillegg av sekvensiell stereotaktisk strålebehandling (33-40 Gy x 5) eller hypofraksjonert strålebehandling (25 Gy x 5) (56 pasienter) (Katz et al., 2022). Overlevelse ved 18-mnd.  var  66.7% med neoadjuvant kjemoterapi alene og 47.3% med neoadjuvant kjemoterapi + strålebehandling. Median overlevelse var  henholdsvis 29.8 mnd. og 17.1 mnd.

Ved lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster hos operable pasienter (preoperativ kjemoterapi/down-sizing)

Ved lokalavanserte svulster er kjemoterapi i utgangspunktet palliativ behandling. En mindre andel kan imidlertid oppnå signifikant reduksjon i svulstens størrelse («down-sizing») og reduksjon av karaffeksjon (Stoop et al., 2024), slik at reseksjon allikevel er teknisk mulig. I ulike studier er ofte både pasienter med borderline resektable og pasienter med lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster inkludert. Dette vanskeliggjør vurderingen av reell reseksjonsrate etter gjennomført primær kjemoterapi for disse to gruppene.  Andelen pasienter med lokalavansert pancreaskreft som vil kunne opereres anses å være meget lav (Maggino et al., 2019; Walma et al., 2021). En norsk populasjons-basert studie (NORPACT-2) viste en reseksjonsrate på 13% (12 av 96 pasienter) ved lokalavansert pankreaskreft etter gjennomføring  av primær kjemoterapi (Farnes et al., 2023). Median alder for hele kohorten var 67 år, og 55 % fikk (m)FOLFIRINOX, 24% gemcitabin/nab-paclitaxel, og 15% gemcitabin monoterpai eller andre regimer. Etter justering for immortal-time bias var overlevelsen  28.4 mnd. for reseserte pasienter vs 12.6 mnd. for pasienter som ble behandlet med kjemoterapi alene (p=0.001). CA19-9 > 500 på diagnosetidspunktet og oppstart med gemcitabin monoterapi var assosiert med lav reseksjonsrate og dårligere prognose. Det er viktig at medisinsk operable pasienter med lokalavansert pancreaskreft og  biokjemisk og radiologisk respons etter 4-6 mnd. kjemoterapi blir rehenvist til sentra som utfører pancreaskirurgi for responsevaluering med tanke på mulighetene for  kirurgi.

Ved bruk av kjemoterapi ved lokalavanserte, primært ikke-resektable svulster, er det naturlig å velge et kjemoterapiregime med høy responsrate. De regimene som i palliativ situasjon har gitt høyest responsrate er FOLFIRINOX og gemcitabine/ nab-paclitaxel (Conroy et al., 2011; Von Hoff et al., 2013) (se kapittel Palliativ behandling ved lokalavansert inoperabel tumor og metastasisk sykdom). Man kan tenke seg at det hos noen få pasienter med vedvarende lokalisert sykdom kan være aktuelt å gi konsoliderende strålebehandling (f. eks. 2 Gy x 25) i et forsøk på å få en lokalavansert svulst til å bli resektabel, men det finnes lite data på nytten av dette, og faren for toksisitet er ofte betydelig, slik at dette nok bør forbeholdes pasienter der kjemoterapi ikke lenger er effektivt eller tolerert (Conroy et al., 2023).

Radiologi etter gjennomgått kjemoterapi

Etter gjennomgått neoadjuvant/preoperativ behandling undersøkes pasienten på nytt med CT pancreas, inkludert thorax og bekken, for å vurdere om det er tegn på behandlingsrepons eller om det er tilkommet metastaser eller annen sykdomsprogresjon. Duktalt adenokarsinom er en fibrotisk tumor, og det kan være vedvarende bløtvev/fibrose uten tumorceller langs involverte karstrukturer. Det er vist at CT er dårlig til å skille desmoplastisk reaksjon eller tumorfibrose fra viabelt tumorvev og ofte overstages tumorstørrelse/T-stadium og karaffeksjon etter neoadjuvant/preoperativ behandling (Ferrone et al., 2015; Katz et al., 2012). Standard kriterier for vurdering av karaffeksjon som brukes i primærstagingen er ikke valid etter neoadjuvant/preoperativ behandling. Fravær av tumorprogresjon eller ingen tilkomst av metastaser tilsier vanligvis at pasienter med borderline resektabel sykdom skal tilbys kirurgi. Flere studier har vurdert andre metoder, som DWI (diffusjon) på MR, ulike analyser av jod-opptak ved dual energy-CT, PET-CT og PET-MR,  for å skille tumorvev fra fibrose og viser bedre resultater enn vurdering med CT, men dette er foreløpig ikke validerte eller etablerte metoder.

Anbefalinger

Langtidsoverlevelsen er dårlig for pasienter med pancreaskreft. Selv hos de som er resesert med kurativ intensjon er  5-årsoverlevelse på rundt 20-25 % (Huang et al., 2018; Kreftregisteret, 2024; Nymo et al., 2022). Adjuvant behandling etter gjennomført radikal kirurgi har både til hensikt å redusere risikoen for tilbakefall og dermed bedre langtidsoverlevelsen, og å utsette tidspunkt for eventuelt sykdomstilbakefall og dermed  bedre sykdomsfri overlevelse.

5 FU = fluorouracil, Gem = gemcitabin, GemCap = gemcitabin + capecitabin, mFOLFIRINOX = modifisert 5FU + irinotekan + oxaliplatin

mFOLFIRINOX regimet  har vist best effekt på overlevelse inkludert totaloverlevelse i adjuvant setting, men regimet er betydelig mer toksisk enn de øvrige, med grad 3 eller 4 bivirkninger hos 76% av pasientene mot 53 % hos de som fikk gemcitabin (Conroy et al., 2018). 30% av pasientene fullførte ikke alle de planlagte 12 kurene. De fleste  pasienter hadde N+ sykdom (74%), og det er for denne undergruppen nytten av adjuvant kjemoterapi viste seg størst.

Det må understrekes at felles for alle de oppsummerte studiene er at deltakerne var i god almenntilstand (ECOG 0-1) og fullt restituert etter operasjonen. Median alder i studiene var 63-65 år. Virkelighetsdata har vist at opp mot 40% av pasientene ikke mottar adjuvant kjemoterapi, sannsynligvis grunnet morbiditet etter pancreaskirurgi (Kreftregisteret, 2024; van Dijk et al., 2018).

Selv om høy alder i seg selv ikke er en kontraindikasjon mot kjemoterapi bør man ved alder over 75 år nøye vurdere om adjuvant behandling i det hele tatt bør anbefales og hvilket regime som i så fall skal velges.

Basert på overstående vil man i praksis vurdere å gi mFOLFIRINOX, bestående av 5FU, leukovorin, irinotekan og oxaliplatin hver 14. dag (med tillegg av granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) støtte) som adjuvant regime hos pasienter i god allmenntilstand og høy funksjonsklasse og fullt restituert etter operasjonen. Eventuelt vurderes GemCap gitt i form av gemcitabin dag 1, 8 og 15 i en 4 ukers syklus kombinert med capecitabin tabletter 2 ganger daglig dag 1-22. Gemcitabin monoterapi dag 1, 8 og 15 i en 4 ukers syklus eller FLV gitt i form av 5-FU og leukovorin i 2 påfølgende dager hver 14. dag er aktuelle alternativer til GemCap.

Anbefalt behandlingsvarighet er 6 måneder, men behandlingen bør avbrytes tidligere ved forverring av allmentilstand/ECOG status, tilkomst av vekttap >5%, kreatininstigning eller benmargssvikt til tross for dosereduksjon og/eller G-CSF-støtte.

Adjuvant kjemoterapi bør være påbegynt senest innen 12 uker fra operasjonstidspunktet (Valle et al., 2014). Det bør utføres en CT thorax /abdomen/bekken både ved behandlingsstart, og etter gjennomført adjuvant kjemoterapi. CA 19-9 bør være <180 U/ml ved behandlingsstart.

Adjuvant radiokjemoterapi gir ingen overlevelsesgevinst sammenlignet med adjuvant kjemoterapi alene og benyttes ikke i Norge (Neoptolemos et al., 2004).

Gemcitabin/nab-paclitaxel har ikke vist økt overlevelse sammenlignet med gemcitabin alene, og er derfor ikke aktuelt i postoperativ situasjon (Tempero et al., 2023).

De senere årene er det anbefalt å gi neoadjuvant kjemoterapi til pasienter med borderline resektabel sykdom (se kapittel 9.3 Onkologisk behandling ved lokalisert sykdom). Hvorvidt disse pasientene har nytte av adjuvant kjemoterapi i tillegg, er ikke studert i prospektive studier og bør vurderes individuelt. Kortere behandlingsvarighet (neoadjuvant behandling gitt 2 måneder eller kortere) samt tilstedeværelse av lymfeknutemetastaser i operasjonspreparatet styrker indikasjon for adjuvant behandling (Hammad et al., 2023; Stoop et al., 2025; van Roessel et al., 2020).

Anbefalinger

Opererte pasienter bør tilbys en kontroll hos kirurg 4–6 uker etter utskrivning slik at relevant informasjon, som f. eks. endelig svar på histologi, uavklarte spørsmål knyttet til det gjennomførte operative inngrepet, og eventuelle komplikasjoner, kan gjennomgås. Like viktig er vurdering av allmenn- og ernæringstilstand (obs. eventuelt behov for enzymsubstitusjon). Funksjonsstatus (ECOG-status) bør dokumenteres. Relevante blodprøver bør kontrolleres, inkludert fastende blodsukker (obs. diabetes mellitus).

Om pasienten er aktuell for og interessert i adjuvant kjemoterapi, må henvisning sendes til kreftavdeling for vurdering så snart histologisvaret foreligger. Eventuell adjuvant kjemoterapi bør være påbegynt senest innen 12 uker fra operasjonstidspunktet (Valle et al., 2014).

For pasienter som gjennomfører adjuvant kjemoterapi i regi av en kreftavdeling, skjer oppfølgning ved poliklinikken der i den perioden behandlingen pågår (om lag 6 mnd.). Det bør utføres en CT thorax /abdomen/bekken både ved behandlingsoppstart, og etter gjennomført adjuvant kjemoterapi. Hos pasienter som har gjennomført total neoadjuvant kjemoterapi uten påfølgende adjuvant kjemoterapi bør det utføres en CT thorax /abdomen/bekken 6 mnd. postoperativt. Det samme gjelder pasienter som etter operasjon ikke starter adjuvant kjemoterapi pga f. eks. postoperative komplikasjoner, men som etter 6 mnd. er fullt restituert.

Det er ikke grunnlag for å anbefale en spesifikk poliklinisk oppfølgning ved sykehuset etter dette framfor den kontakten pasienten likevel har med fastlegen sin. Eventuell blodprøvekontroll og radiologisk utredning bør være symptomrettet.

Det er  viktig å ha in mente den høye risikoen for residiv, og utrede eventuelle symptomer på dette, slik at behandlingsopplegget kan endres ved eventuelt påvist residiv eller metastaser under pågående adjuvant behandling.

Etter avsluttet adjuvant kjemoterapi avsluttes oppfølgingen i spesialisthelsetjenesten, og pasienten bes kontakte sin  fastlege for videre generell oppfølgning. Formidling av relevant informasjon mellom sykehus og fastlege er viktig for å ivareta pasienten best mulig i det videre forløpet.

Rutinemessig bruk av bildediagnostikk eller spesifikke blodprøver som ledd i oppfølgningen har ikke vist seg å gi noen prognostisk gevinst hos denne pasientgruppen (Ansari et al., 2024; Daamen et al., 2019). Det er imidlertid viktig å fokusere på pasientens ernæringstilstand (bl.a. om det er behov for fortsatt enzymsubstitusjon), allmenntilstand, generelt funksjonsnivå (ECOG-status), tegn på dårlig regulering av eventuell diabetes mellitus og eventuell smerteproblematikk.

Bildediagnostiske undersøkelser, blodprøver og tumormarkører som CA 19‑9 bør reserveres for pasienter med nye symptomer eller kliniske funn som gir mistanke om residiv eller metastaser, eller der spesifikke kliniske problemstillinger krever nærmere avklaring. Særlig for pasienter som kan være kandidater for tumorrettet palliativ behandling, eller som har plagsomme symptomer, bør man ha lav terskel for utredning med dertil egnet bildediagnostikk. CT vil som regel være førstevalg.

Konkrete kliniske problemstillinger som oppstår i forløpet bør tas opp med relevant spesialist ved sykehuset, oftest gastrokirurg eller onkolog, men de konkrete henvisningsrutiner vil variere fra sted til sted i landet.

Hos pasienter med avansert sykdom kan bl.a. smertebehandlingen være en utfordring. Kontakt med og eventuelt konsultasjon ved smertepoliklinikk eller et palliativt team kan være en viktig ressurs, også for fastlegen. På den måten kan fastlegen og kommunehelsetjenesten bistå pasienten med god og nødvendig palliasjon i en hjemmesituasjon, eller i en lokal institusjon, uten at sykehusinnleggelse blir nødvendig.

Rapport om seneffekter etter kreftbehandling

Helsedirektoratet ga ut rapporten Seneffekter etter kreftbehandling. Faglige råd i 2017. Målgruppen for rapporten er klinikere og annet helsepersonell som er i kontakt med kreftpasienter og pasienter som har vært gjennom kreftbehandling. Rapporten har kapitler om blant annet sekundær kreft, kardiovaskulære seneffekter, pulmonale seneffekter, hormon-forstyrrelser etter kreftbehandling, seksualitet etter kreftbehandling, kognitive problemer, fatigue, psykososiale forhold og tann- og munnhuleproblemer. Det planlegges også en oppdatert og utvidet rapport utgitt ved årsskiftet 2017/2018 med flere nye tema.

Det er særlig viktig at fastleger, som skal følge opp pasienter som er skrevet ut fra spesialist-helsetjenesten, er oppmerksomme på risikoen for seneffekter etter kreftbehandling, og at disse kan debutere lenge etter avsluttet behandling.

Anbefalinger

Pasienter som har metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet vil i halvparten av tilfellene ikke være aktuelle for kjemoterapi (Kreftregisteret, 2024), oftest grunnet  redusert allmenntilstand og stort vekttap (Bjerregaard et al., 2013). For disse pasientene er median overlevelse svært kort; 1.7 måneder. Median overlevelse for pasienter som er i form til å starte palliativ kjemoterapi er derimot 8.1 måneder (Kreftregisteret, 2024).

Hos de som er aktuelle for tumorrettet behandling vil biopsi av primærtumor (ved lokalavansert sykdom) eller fra metastaser (ved metastatisk sykdom) være viktig for verifikasjon av diagnosen, og på sikt også for å gi mulighet for supplerende molekylærpatologiske analyser og mer målrettet behandling (se eget avsnitt om Målrettet behandling/presisjonsmedisin).

Vurdering av behandlingsvarighet og doseintensitet på bakgrunn av målbar behandlingseffekt (radiologisk og eventuelt biokjemisk med bestemmelse av CA 19-9) og pasientens subjektive plager er svært viktig. I praksis evalueres toleranse og klinisk effekt fra kur til kur, mens radiologisk respons evalueres med CT thorax, abdomen og bekken cirka hver 2. måned i hele behandlingsperioden.

Førstelinjes behandling

Tidligere var gemcitabin monoterapi standard systemisk behandling av pasienter med avansert pankreaskreft (residiv etter primærbehandling, lokalavansert sykdom eller metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet). Dette baserte seg på studier (Burris et al., 1997a; Burris et al., 1997b) som viste at gemcitabin ga 6 ukers økt median overlevelse sammenliknet med 5FU/leukovorin, som tidligere hadde vist å gi en bedret overlevelse på 6 uker sammenlignet med «best supportive care» (Glimelius et al., 1995; Palmer et al., 1994). Det ble lagt spesielt vekt på at 25% av pasientene i gemcitabin-gruppen hadde såkalt «clinical benefit» (smertereduksjon, vektøkning og bedring i allmenntilstand) sammenliknet med 5% i 5FU/leukovorin-gruppen.

Denne behandlingen gis som gemcitabin en gang ukentlig i 7 uker med påfølgende radiologisk evaluering, evaluering av symptomer og gjerne bestemmelse av CA 19-9 i uke 8. Ved respons, i form av regress eller stabil sykdom, og god subjektiv toleranse av behandlingen, kontinueres behandlingen. I neste 2-måneders syklus gis ukentlig behandling i 3 uker, etterfulgt av 1 uke pause før 3 nye behandlingsuker og ny responsevaluering i uke 8. Denne behandlingen tolereres subjektivt godt hos de fleste. Den gir lite eller intet håravfall, og begrenset hematologisk toksisitet, men man skal være oppmerksom på trombocytopeni, plagsomme ankelødemer og sjeldnere tilfeller av pneumonitt. Varighet av behandlingen, og om og når behandlingspauser kan eller bør legges inn, avgjøres på bakgrunn av respons og toleranse, men i første linje vil man oftest ta sikte på behandling i inntil 6 måneder.

I 2011 publiserte Conroy og medarbeidere en studie hvor 342 pasienter i funksjonsklasse 0-1 med tidligere ubehandlet metastastisk pankreaskreft ble randomisert til gemcitabin eller 5FU/leukovorin + irinotekan + oksaliplatin (FOLFIRINOX) (Conroy et al., 2011). FOLFIRINOX ga en signifikant høyere reponsrate (32% vs. 9%), og både median progresjonsfri overlevelse (6,4 mnd. vs. 3,3 mnd.) og median total overlevelse (11,1 mnd. vs. 6,8 mnd.) var høyere. Imidlertid var det også betydelig mer bivirkninger i gruppen som fikk FOLFIRINOX. Denne behandlingen er et alternativ i første linje hos pasienter med god funksjonsklasse.

Gjennomføring av FOLFIRINOX behandlingen etter studieprotokoll forutsetter for de fleste pasienter bruk av vekstfaktor (G-CSF). Erfaring tilsier at en moderat dosereduksjon i FOLFIRINOX regimet gir god toleranse med fortsatt god behandlingsrespons (Jung et al., 2023). Ved de fleste institusjoner er det vanlig å gi første kur i 80 % dose for å kartlegge toleransen før man eventuelt øker til 100% fra kur nummer 2.

I en randomisert fase 3 studie fra 2013 ble gemcitabin/nab-paclitaxel kombinasjonen sammenlignet med gemcitabin monoterapi (Von Hoff et al., 2013). Kombinasjonsbehandlingen ga signifikant økt overlevelse, progresjonsfri overlevelse og responsrate sammenlignet med gemcitabin monoterapi. Median økt overlevelse var 1.8 mnd. (8.5 mnd. vs 6.7 mnd.). Kombinasjonsregimet ga også signifikant økte bivirkninger. I en posthoc-analyse fra studien fant man at dosereduksjon og/eller utsettelser grunnet toksisitet ikke gikk utover overlevelsen (Scheithauer et al., 2016). Det foreligger ingen prospektiv studie som sammenligner FOLFIRINOX og gemcitabin/nab-paclitaxel regimene.

Basert på overstående vil man hos pasienter i god funksjonsklasse, der komorbiditet eller alder ikke er til hinder, velge FOLFIRINOX med G-CSF-støtte eller gemcitabin/nab-paclitaxel som 1. linjebehandling i palliativ setting. Ved bruk av FOLFIRINOX kan første kur gis i 80 % dosering og med G-CSF støtte. Hos eldre, eller ved andre kontraindikasjoner mot ovennevnte kombinasjons-regimer, vil gemcitabin monoterapi eller behandling etter Nordic FLOX-regimet fortsatt være aktuelle behandlingsalternativer.

Andre linjes behandling

Dokumentasjonen for andre linjebehandling er begrenset. Data fra det norske pankreaskreft-registeret har vist at under halvparten (45%) av de som starter første linje behandling noensinne mottar andre linjebehandling (Kreftregisteret, 2024). Sannsynligvis er det pasienter som har hatt god respons og langvarig stabilisering på første linjebehandling og som fremdeles er i god funksjonsklasse ved progresjon som har størst nytte av tilbud om andre linje kjemoterapi. I praksis vil man nok imidlertid forsøke andre linjebehandling hos pasienter i god funksjonsklasse også ved rask progresjon på første linjebehandling i håp om respons på endret regime, men pasienten bør da være i ECOG 0-1. En retrospektiv studie fra Sverige pekte ut ECOG 2 og albumin under referanseverdi som dårlige prognostiske faktorer ved oppstart andre linje kjemoterapi (Ekstrom et al., 2021).

Hos pasienter som har fått FOLFIRINOX som første linjebehandling kan både gemcitabin monoterapi og kombinasjonen gemcitabin/nab-paclitaxel være aktuelt å vurdere som andre linjebehandling, og hos pasienter som har fått et gemcitabinholdig regime som første linjebehandling kan oxaliplatinholdig kjemoterapi (FOLFIRINOX eller Nordic FLOX-kurer), eventuelt med dosereduksjon, være et alternativ som andre linjebehandling.

All tumorrettet behandling krever god oppfølgning, og må evalueres kontinuerlig med tanke på symptomer, tumorrespons og bivirkninger. Man må unngå å strekke behandlingen utover det tidspunkt der behandlingen ikke lenger har effekt, og hvor plagsomme bivirkninger og/eller symptomer fra kreftsykdommen dominerer. En stor amerikansk registerstudie av 78000 pasienter med langtkommet kreft viste at sentra som oftere gav kjemoterapi tett opp mot dødstidspunkt (< 2 uker) ikke hadde bedre overlevelse for pasientene sammenlignet med sentra som oftere unnlot å gi behandling (Canavan et al., 2024). På gruppenivå bør andel pasienter som får kjemoterapi < 4 uker før dødstidspunkt mest sannsynlig ikke overstige 15%.

Anbefalinger

Palliativ strålebehandling

Hos pasienter med lokalavansert ikke-resektabel pancreaskreft gir strålebehandling kombinert med gemcitabine sammenlignet med gemcitabine alene en marginal økt overlevelse 11.1 mnd. vs. 9.2 mnd., og den progresjonsfrie overlevelsen på 6.7 mnd. vs. 6.0 mnd. er lik (Mukherjee et al., 2013). Ettersom gevinsten av supplerende radioterapi var marginal og toksisititen økte betydelig, vil man ikke rutinemessig anbefale strålebehandling fremfor kjemoterapi selv ved lokalisert sykdom. Palliativ strålebehandling med ulike fraksjoneringer vil imidlertid kunne være aktuelt hos enkelte pasienter med symptomgivende primærtumor, lokalt residiv eller metastaser når kjemoterapi ikke er et alternativ grunnet manglende effekt eller toleranse (Conroy et al., 2023). Lokalisasjon, symptomer, forventet levetid og mulighet for annen avlastende behandling vurderes nøye i slike situasjoner.

Strålebehandling kan være aktuelt for å lindre smertefulle skjelettmetastaser som omtalt i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. Hypofraksjonert behandling med 8 Gy x 1 kan gis mot skjellettmetastaser der smerter er indikasjonen. Ved frakturfare eller dersom det er risiko for affeksjon av ryggmargen, bør det gis fraksjonert behandling, forslagsvis 3 Gy x 10. Mot bløtvevsmetastaser kan det gis 4-5 Gy fraksjoner til en totaldose på ca 20 Gy eller 3 Gy x 10, avhengig av lokalisasjon, størrelse på målvolumet og forventet levetid. Spesielt ved abdominalfelt er det viktig å ta hensyn til størrelse og lokalisasjon på målvolumet når man doserer og fraksjonerer, på grunn av risiko for plagsomme bivirkninger som kvalme og diaré og eventuelt tarmperforasjon.

Anbefalinger

Målrettet behandling/presisjonsmedisin

Molekylærpatologiske analyser, inkludert genanalyser, av primærtumor eller metastaser kan identifisere spesifikke molekylære forandringer som kan åpne for mer målrettet behandling av pasienter med avansert kreftsykdom. Anbefalinger fra ESMO, ASCO og NCCN understreker viktigheten av å utføre rimelige og tilgjengelige kimbane- og somatiske genetiske analyser tidlig i forløpet hos pasienter med avansert pancreaskreft som kan vurderes for videre systemisk tumorrettet behandling etter progresjon på 1. linjebehandling (Conroy et al., 2023; Mosele et al., 2020; NCCN, 2021; Sohal et al., 2020).

De vanligste patogene somatiske variantene ved pancreaskreft er KRAS (G12D, 40 %) og KRAS (G12V, 30 %), mens kun 6-8 % av svulstene er KRAS wild type (wt). Pasienter med KRAS wt svulster har bedre prognose og de har også en hyppigere forekomst av andre molekylærpatologiske varianter som potensielt kan være tilgjengelig for målrettet behandling. Men om en påvist variant er egnet for målrettet behandling vil imidlertid både være avhengig av at det faktisk foreligger aktuelle medikamenter med potensiell effekt ved den gitte varianten, og om det i så fall finnes godkjente medikamenter for aktuelle indikasjon, tilgjengelige studier eller muligheter for behandling utenfor protokoll («off label»).

Påvist mikrosatelitt instabilitet (MSI) har vist seg å være prediktivt for respons på immunterapi, og mulighet for bedret overlevelse, på tvers av mange ulike kreftformer. Cirka 0.8-1.5 % av pasienter med pancreaskreft vil ha en defekt i reparasjonsproteinene (dMMR/MSI), og kan således ha nytte av behandling med sjekkpunkthemmere (Hu et al., 2018). Sjekkpunkthemmere er internasjonalt godkjent for behandling av pasienter med dMMR/MSI-kreftsykdom uavhengig av utgangspunkt. Samtidig foreligger det få studier der pasienter med pancreaskreft med dMMR/MSI er behandlet med immunterapi. To retrospektive studier, av henholdsvis 31 og 32 pasienter med pancreaskreft med dMMR/MSI, viste responsrater på 50-75 %, hvorav 10-20% hadde komplett respons (Coston et al., 2023; Taieb et al., 2023). De fleste av pasientene med pancreaskreft som får påvist dMMR/MSI vil ha Lynch syndrom, men sporadiske tilfeller kan også forekomme.

Mutasjoner i BRCA1/2, PALB2 og andre HRD-assosierte gener påvises hos 5-10 % av pasientene med pancreaskreft, og kan testes i tumorvev eller i blodprøve (kimbane). Disse genene koder for proteiner, som er kritiske for reparasjon av DNA og har vist seg å være prediktive for økt følsomhet for behandling med platinumholdig kjemoterapi (Pokataev et al., 2020; Rebelatto et al., 2019). Platinumholdig kjemoterapi (som oxaliplatin og cisplatin) foretrekkes som 1.-linjes behandling hos pasienter med BRCA-mutasjon eller andre HRD- assosierte gendefekter- dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Behandling med poly adenosindifosfat ribose polymerase (PARP) hemmere til metastatisk pancreaskreft som vedlikeholdsbehandling etter respons på FOLFIRINOX har ligget til metodevurdering i Nye metoder siden 2019, men er per april 2024 ikke godkjent  for refusjon i Norge (Kindler et al., 2022).

Varianter som eventuelt kan være tilgjengelig for målrettet behandling hos pasienter med pancreaskreft fordeler seg på 5-9 % HRD (inkludert både kimbane og somatiske mutasjoner i BRCA1/2 og PALB2), 3 % Axl mutasjoner, 3 % BRAF mutasjoner, 2 % HER2/ERBB2- amplifikasjon, 1.5 % dMMR/MSI-H, 1 % KRAS (G12C) mutasjoner, 0.5 % NRG1 fusjoner, <0.4 % NTRK fusjoner og <0.2 % ALK translokasjoner (Zheng-Lin et al., 2021). Data for effekt av molekylær målrettet behandling ved pancreaskreft er imidlertid svært begrenset, også for behandling rettet mot HRD og dMMR/MSI, og pasienter som får påvist disse sjeldne molekylære variantene i tumorvevet bør om mulig inngå i kliniske studier dersom de skal behandles med målrettet terapi.

I studien IMPRESS Norway brukes molekylærdiagnostikk (genpanelsekvensering) for å finne nye behandlingsmuligheter for pasienter med langtkommen kreftsykdom uavhengig av kreftdiagnose (Helland et al., 2022). Pasienter med avansert pancreaskreft og god almenntilstand bør vurderes henvist til IMPRESS studien ved progress på 1. linjebehandling. Nytten av inklusjon i denne studien for pasienter med avansert pancreaskreft anses å være størst hvis det foreligger MSI eller KRAS wt tumor da øvrige varianter som er tilgjengelige for målrettet terapi er svært sjelden i svulster med påvist KRAS mutasjon. Dette styrker rasjonalet for reflekstesting av MSI-status og KRAS mutasjoner tidlig i forløpet for pasienter som kan være kandidater for systemisk tumorrettet behandling selv om disse genvariantene per i dag ikke umiddelbart medfører andre behandlingsmuligheter. Inklusjon i IMPRESS Norway vil for utvalgte pasienter både kunne åpne for behandling i en av behandlingskohortene i studien og for mulighet til å delta i andre legemiddelstudier hvor spesifikke molekylære forandringer er del av inklusjons - eller eksklusjonsgrunnlaget.

Anbefalinger

Symptomrettet palliativ behandling

I tillegg til symptomer som er relatert til malign obstruksjon i mage-tarm kanalen, forekommer ofte symptomer som smerter, depresjon, kvalme, munntørrhet, ascites og dyspnoe hos pasienter med pancreaskreft. For generelle medikamentelle behandlingsprinsipper av disse symptomene viser vi til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen..

Støttebehandling

Ernæring

Redusert allmenntilstand og vekttap/kakeksi er ofte framtredende hos pasienter med pancreaskreft (Gärtner et al., 2016). Man må skille mellom primær og sekundær kakeksi (Nordøy et al., 2006), selv om det ofte vil være komponenter av begge ved pancreaskreft. Primær kakeksi er en følge av metabolske forstyrrelser utløst av kreftsykdommen, hvor bl.a. appetittreguleringen blir påvirket. Vekttapet forklares ikke ved for lite matinntak, men ved endret metabolisme (Fearon et al., 2011). Den endrete metabolismen fører bl.a. til større tap av muskelmasse enn ved vanlig underernøæring, og innebærer at ernæringsbehandling ikke gir forventet vektøkning og bedring av ernæringsstatus (Stewart et al., 2006). Det finnes i dag ingen behandling som kan reversere primær kakeksi.

Ved sekundær kakeksi er metabolismen normal, men matinntaket er redusert eller tapet av næringsstoffer forhøyet.

Årsaker til sekundær kakeksi kan være:

1. for lite matinntak på grunn av symptomer som smerter, kvalme, oppkast, smaks-forandringer, munntørrhet, svelgvansker, obstipasjon, psykososiale faktorer osv.,
2. økt tap eller økte behov sekundært til diaré, malabsorbsjon, ascites, infeksjoner etc eller
3. tap av muskelmasse som følge av immobilisering.

Pasientenes ernæringsstatus bør kartlegges tidlig og følges opp, gjerne av ernæringsfysiolog (Vashi et al., 2015). Mange pasienter kan ha nytte av perorale næringstilskudd, spesielt i en tidlig fase av sykdommen. De viktigste målene for ernæringstiltak i forbindelse med pancreaskreft er å opprettholde tilfredsstillende vekt og aktivitetsnivå.

Medikamentelle tiltak mot sekundær kakeksi som kan bidra til å motvirke vekttap og forebygge underernæring (Muscaritoli et al., 2021).

• Kortikosteroider kan øke appetitten, redusere kvalme og smerter, og bidra til at pasienten føler seg bedre, men effekten opphører vanligvis etter noen uker. Dose: 20–40 mg prednisolon, eller tilsvarende, per dag i 2–4 uker. Seponeres ved manglende effekt.
• Metoklopramid øker ventrikkeltømmingen og lindrer tidlig metthetsfølelse og kvalme. Dose: 10 mg en halv time før hvert hovedmåltid inntil 3 ganger daglig.

Aktiv ernærings- og væskebehandling vil i all hovedsak gjelde pasienter som har forventet levetid over 2–3 mnd. og der andre tiltak er prøvd uten effekt (Muscaritoli et al., 2021). Ved forventet levetid under 2-3 mnd. er sondeernæring eller intravenøs ernæring vanligvis ikke indisert (Helsedirektoratet, 2018). Det finnes imidlertid unntak, som å hjelpe pasienten gjennom et operativt inngrep, en infeksjon eller annen komplikasjon eller ved obstruksjon av gastrointestinal tractus tidlig i sykdomsforløpet. Det er vanlig å stoppe eller redusere mengden ernæring hvis pasienten begynner å akkumulere væske, får bivirkninger av behandlingen eller ikke lenger gjør seg nytte av ernæring (primær kakeksi). Det foreligger ingen randomiserte studier som belyser effekten av parenteral ernæring i palliativ fase, og kun få studier som har undersøkt parenteral væskebehandling (Good et al., 2008).

I den aller siste fasen vil de fleste pasienter ikke føle sult (Dy, 2006). Væskebehandling i terminalfasen er også omdiskutert. Hvis det er indikasjon for hydrering, er det tilstrekkelig med 500–1000 ml væske per døgn. Væske kan eventuelt gis subcutant. Tørr munn skal behandles ved munnstell, da dette ikke nødvendigvis lindres ved parenteral væsketilførsel (Helsedirektoratet, 2018).

Anbefalinger

Mal for strukturert radiologi rapport av adenokarsinom i pancreas

Mal for strukturert patologi rapport av adenokarsinom etter pancreasreseksjon