Etiologien til den inflammatoriske sykdommen sarkoidose er fremdeles ukjent. Pionerer på forskningsområdet som Caesar Boeck og Sven Löfgren mente at den kunne forårsakes av et infeksiøst agens. I dag mener man at sarkoidose rammer individer med en predisponerende genetisk bakgrunn, som eksponeres for et ukjent stoff eller kombinasjon av stoffer. I senere år har man i økende grad betraktet sarkoidose som en overgripende diagnose som sannsynligvis inkluderer flere distinkte undergrupper av pasienter. Et godt eksempel er Löfgrens syndrom (LS), som oppviser de klassiske kliniske manifestasjonene knuterosen og tendovaginitt/ankelleddsartritt i forbindelse med akutt sykdomsdebut, ofte med feber og med tydelig forstørrede hiluslymfekjertler på røntgen thorax. En stor majoritet av LS-pasientene har HLA-DRB1*03-allelen som er sterkt assosiert med god prognose. I en bredt anlagt studie med analyse av en betydelig mengde genvarianter, med hensikt å identifisere risikovarianter ved LS, så man en stor andel helt separate genvarianter. Dette gir støtte til hypotesen at LS utgjør en egen sykdom.

Kronisk berylliose er en tilstand som oppstår etter at individer med bestemte HLA-varianter (HLA-DPB1*02) har blitt eksponert for beryllium, ofte i forbindelse med arbeid i industrier med framstilling av for eksempel datamaskin-komponenter. På grunn av de mange likhetene mellom sarkoidose og berylliose, så vel kliniske som radiologiske og labmessige (kan ha økt ACE-aktivitet), har berylliose tidligere ofte vært feildiagnostisert som sarkoidose. Nå kan tilstanden påvises relativt enkelt med en ganske ukomplisert in vitro-test (jf. Quantiferontest ved mistanke om tb).

Sykdommen betraktes ikke som smittsom, selv om det har vært rapportert høy frekvens av sarkoidose blant helsepersonell, og kasuistikker har vist at sarkoidose kan overføres med transplanterte organer. Epidemiologiske studier har påvist assosiasjoner mellom sarkoidose og eksponering for visse stoffer i arbeidsmiljøer som landbruk og ved eksponering for visse stoffer (insekticider). I forbindelse med World Trade Center-katastrofen ble det rapportert om et kraftig økt antall sarkoidosetilfeller.

Boeck beskrev allerede i 1905 sarkoidose som en bakteriell sykdom med store likheter med tuberkulose. Litteraturen omkring mykobakteriers rolle ved sarkoidose er imidlertid langt fra entydig. En metaanalyse med hensikt om å vurdere rapporter som har studert en mulig rolle for mykobakterier ved sarkoidose, fant omkring 10 ganger større sjanse for å identifisere DNA fra mykobakterier ved sarkoidose, sammenlignet med kontroller. Antibiotika hjelper imidlertid ikke ved sarkoidose. Det spesielle funnet av ansamlede CD4+ T-hjelperceller i lunge passer godt inn i bildet av sarkoidose som en sykdom forårsaket av en mikroorganisme. Ansamlingen av disse T-cellene blir nå brukt som støtte for å stille korrekt diagnose. Dersom den forhøyede CD4/CD8- kvotienten i BAL overstiger 3,5, er sannsynligheten for at pasienten har sarkoidose, >90 %. Til tross for mange studier som har forsøkt å identifisere en form for mikroorganisme ved sarkoidose, har man ikke lykkes i å identifisere eller dyrke fram noe mikrobiologisk agens. Ikke heller ved å analysere det såkalte mikrobiomet har man lykkes med å påvise noe sarkoidosespesifikt agens. Store mengder av T-celler som er spesifikke mot ett eller et fåtall spesielle stoffer, har vært påvist i BAL-væske fra sarkoidosepasienter, men ikke hos kontroller. Disse T-celler studeres nå i detalj for å identifisere deres spesifisitet, for på den måten å finne et «sarkoidose-agens». Spesielt ett stoff, enzymet mKatG, har kunnet identifiseres i vevsprøver fra sarkoidosepasienter, blant annet med massespektrometri. Dessuten er det rapportert immunaktivitet mot mKatG hos omtrent halvparten av pasient-kohorter i så vel USA som i Sverige. Hypotesen er at mKatG er et vanskelig nedbrytbart stoff som blir igjen i kroppen etter eksponering for mykobakterier, og at disse – muligens i forbindelse med en annen, mer immunaktiverende eksponering, slik som øvre luftveisinfeksjon eller støveksponering – initierer en immunrespons som leder til den typiske granulomdannelsen via aktivering av makrofager og T-hjelperceller. Proteiner fra Cutibacterium acnes (tidligere Proprione) har i gjentatte studier vært påvist i vevsmateriale (for eksempel i lymfeknuter) fra sarkoidosepasienter, og har også vært foreslått som et mulig etiologisk mikrobiologisk agens. I Sverige har det vært presentert funn som taler for at flåttbårne bakterier som Rickettsia helvetica skulle kunne forårsake sarkoidose, men disse funn er ikke verifisert.

Bortsett fra mikrobiologiske årsaker til sarkoidose har betydningen av autoimmunitet i økende grad vært diskutert, det vil si når immunforsvaret sikter feil og begynner å angripe kroppseget vev. Ved analyse av de stoffene som presenteres via HLA-molekyler på antigen-presenterende celler, har man påvist at blant annet et cytoskjelettalt protein, vimentin, passer perfekt inn i T-cellens reseptor for antigen på den ene siden og HLA-reseptoren (DR3) på den andre. I andre studier er det vist at vimentin, som er et kjent antigen ved SLA og RA, kan stimulere T- og B-celler til immunaktivitet hos sarkoidosepasienter, men ikke hos kontroller. Disse funnene støtter tanken om at sarkoidose er en autoimmun sykdom der eksponering for et eksogent sarkoidoseutløsende stoff via kryssreaktivitet skulle kunne lede til angrep mot et kroppseget stoff som oppviser likheter med det opprinnelige utløsende stoffet. Sannsynligvis spiller flere faktorer inn for å utløse en patologisk reaksjon.

Ved stimulering av immunforsvaret aktiveres og prolifererer særlig T-lymfocytter og makrofager i alveolene, som leder til den typiske alveolitten med den for sarkoidose karakteristiske forhøyde CD4/CD8-kvotienten i BAL-væske. Ennå ukjente stoffer presenteres for T-lymfocyttene av HLA-molekyler på antigenpresenterende celler, slik som dendrittiske celler, B-celler og makrofager, hvorved en spesifikk immunrespons initieres. Detaljerte analyser av T-cellereseptoren (TCR), som hjelper T-lymfocytten til å gjenkjenne antigen, viser at disse, i noen tilfeller, har et meget begrenset repertoar på T-lymfocytter i BAL-væske, men ikke i blod. Dette stemmer bra med hypotesen om stimulering av ett eller et fåtall stoffer (antigen) lokalt i lungene.
 
Den selektive rekrutteringen av aktiverte og antigenspesifikke lymfocytter til lungen skulle muligens kunne forklare den nedsatte cellulære immunresponsen som gjenspeiles i den for sarkoidose typisk utslukkede PPD-reaksjonen. Samtidig anses en overdreven immunreaksjon, som normalt ville blitt undertrykket av regulatoriske T-celler og dempende cytokiner, å lede til en eskalerende inflammatorisk reaksjon med utvikling av granulomer og vevsskade. Blant aktiverende cytokiner bemerkes spesielt INFγ og TNFα, som begge har stor betydning for granulomdannelsen. Sistnevnte er av betydelig interesse, ikke minst med tanke på de nylig utviklede TNFα-hemmere som i dag brukes terapeutisk ved behandlingsrefraktær sarkoidose. Studier pågår for i detalj å kartlegge hvordan behandling med TNFα-antistoffer påvirker cellene som er ansamlet i lungene. Ved å studere begrepet «T-celle-plastisitet» har man funnet at såkalte Th1-celler kan differensiere til Th17-celler, som særlig produserer IL-17 med betydning for forsvar mot luftveisinfeksjoner. Disse Th17-cellene spiller sannsynligvis også en rolle ved sarkoidose. I noen tilfeller differensierer T-cellene videre til Th17.1-celler, som man mener er ansvarlig for en anselig del av den store mengden INFγ som er sentral ved granulomdannelse. Forekomsten av disse Th17.1-cellene har vekket stor interesse, ikke minst på grunn av rapporter om at de kan kobles til pasientens prognose. T-regulatoriske celler har på den annen side til oppgave å dempe immunrespons. De synes å ha en nedsatt funksjon ved sarkoidose, noe man anser å kunne bidra til en forstyrret balanse i immunforsvaret, med en hyperaktiv immunrespons lokalt i lungene som resultat.

Granulomene er som regel ikke nekrotiserende og består av en ansamling av strukturelle celler av ulik differensieringsgrad, såkalte epiteloidceller. Flerkjernede kjempeceller utgjør et karakteristisk funn. Granulomenes T-celler, mest av CD4+- type, synes ofte som en randsone omkring selve granulomene. Celler i granulomene overproduserer ACE, noe som leder til økt ACE-aktivitet i blod. Det siste skrittet i den immunpatogenetiske prosessen er fibrosedannelse. Den mener man utgår fra granulomene. Faktorer som begunstiger fibroseutvikling, inkluderer for eksempel høy konsentrasjon av TNFα, som kan påvises i BAL-væske. Også kjemokinet CCL18, som produseres av makrofager, antas å stimulere fibroblaster til aktivering, matriksdannelse og fibrosedannelse. TGFβ har derimot en immundempende funksjon, og man har satt høy konsentrasjon av dette i sammenheng med tilfriskning.

 
Referanser

1. Zissel, G., Homolka, J., Schlaak, J., Schlaak, M., Muller-Quernheim, J. Anti-inflammatory cytokine release by alveolar macrophages in pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(3 Pt 1): 713–9.
2. Ishige, I., Usui, Y., Takemura, T., Eishi, Y. Quantitative PCR of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis. Lancet 1999; 354(9173): 120–3.
3. Hunninghake, G.W., Costabel, U., Ando, M. et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16(2): 149–73.
4. Gupta, D., Agarwal, R., Aggarwal, A.N., Jindal, S.K. Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: a meta-analysis. Eur Respir J 2007; 30(3): 508–16.
5. Grunewald, J. and Eklund, A. Role of CD4+ T cells in sarcoidosis. Aspen Lung Conference, Aspen, USA: “Immunologic diseases of the Lung” Proceedings of the American Thoracic Society (PATS) 2007; 4(5):461–4.
6. Chen, E.S., Wahlstrom, J., Song, Z., Willett, M.H. et al. T cell responses to mycobacterial catalase-peroxidase profile a pathogenic antigen in systemic sarcoidosis. J Immunol 2008; 181(12): 8784–96.
7. Karakaya, B., Kaiser, Y., van Moorsel, C.H.M. and Grunewald, J. Review: Löfgren’s syndrome: Diagnosis, Management, and Disease Pathogenesis. Semin Respir Crit Care Med 2017 Aug;38(4):463–76.
8. Miedema, J., Kaiser, Y., Broos, C., Grunewald, J., Kool, M. Review: Th17- lineage cells in Pulmonary Sarcoidosis and interstitial lung diseases: Friend or Foe? J Autoimmunity 2018 Feb;87:82–96.
9. Kaiser, Y., Eklund, A. and Grunewald, J. Review. Moving target: shifting the focus to pulmonary sarcoidosis as an autoimmune spectrum disorder. Eur Respir J 2019 Jul 11;54(1).
10. Grunewald, J., Grutters, J., Arkema, E., Saketkoo, L.A., Moller, D. and Müller-Quernheim, J. Sarcoidosis. Nature Reviews Disease Primers 2019 Jul 4;5(1):45. doi: 10.1038/s41572-019-0096-x.